TRANDOLAPRIL MYLAN 0,5 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANDOLAPRIL MYLAN 0,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 0,5 mg de trandolapril.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 24 mg de lactose monohydraté.

Chaque gélule contient 1,26 mg de Jaune Orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Chaque gélule contient une poudre blanche.

Gélule bicolore rouge clair/jaune foncé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère ou modérée.

Dysfonction ventriculaire gauche post-infarctus du myocarde.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle :

Chez les adultes non traités par diurétiques, en l'absence d'insuffisance­cardiaque congestive, d'insuffisance hépatique ou rénale, la posologieinitiale recommandée est de 0,5 mg une fois par jour. Seul un petit nombre depatients répond à une dose de 0,5 mg. La posologie doit être doubléeprogres­sivement toutes les 2 à 4 semaines, en se basant sur la réponse dupatient, jusqu'à la posologie maximale de 4 mg en prise unique.

La dose d'entretien recommandée est de 1 à 2 mg en une prise par jour. Sila réponse du patient est toujours insuffisante avec 4 mg de trandolapril, ilconvient d'envisager un traitement associé avec des diurétiques ou desinhibiteurs calciques.

Insuffisance ventriculaire gauche post infarctus du myocarde :

Le traitement peut être institué dès le troisième jour après l'infarctusdu myocarde si les conditions de mise sous traitement sont réunies (stabilitéhémo­dynamique, prise en charge d'une éventuelle ischémie résiduelle).

La dose initiale doit être faible (voir rubrique 4.4), surtout si lapression artérielle du patient est normale ou basse au début du traitement. Letraitement sera initié à la posologie de 0,5 mg par jour (24 heures). Cettedose pourra être augmentée progressivement ensuite jusqu'à un maximum de4 mg par jour en prise unique.

Cette augmentation posologique forcée peut être temporairement suspendue,par exemple en cas de survenue d'une hypotension artérielle symptomatique.

La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier, soussurveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique 4.4).

En cas d'hypotension, les traitements hypotenseurs administrés conjointement(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1) (par exemple les vasodilatateurs ycompris les dérivés nitrés ou les diurétiques) doivent être réévaluésavec soin et, si possible, leur posologie doit être réduite. La posologie detrandolapril ne doit être diminuée que si ces précautions sont insuffisantesou irréalisables.

Traitement diurétique antérieur

En cas de traitement préalable par diurétiques, il convient de prendrequelques précautions particulières :

Il est recommandé d'arrêter le diurétique 72 heures au moins avant ledébut du traitement par le trandolapril, et/ou d'administrer des dosesinitiales de 0,5 mg de trandolapril et de les ajuster en fonction de laréponse tensionnelle obtenue. Si le traitement diurétique doit êtreimpérativement poursuivi, une surveillance médicale est nécessaire.

Hypertension artérielle réno-vasculaire

La posologie initiale est de 0,5 mg par jour. Elle doit être ajustée enfonction de la réponse tensionnelle obtenue.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ousans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a étéobservée après traitement par les IEC. Chez ces patients, le traitement doitêtre initié à la dose de 0,5 mg de trandolapril en une prise, sous étroitesurveillance médicale en milieu hospitalier.

Insuffisance rénale

La dose normale pour les adultes et les personnes âgées est recommandéechez les patients ayant une clairance de la créatinine entre 30–70 ml/min. Iln’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients dont laclairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 0,2 et 0,5 ml/s(10 – 30 ml/min), le traitement doit être instauré à la dose initiale0,5 mg par jour. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée jusqu'à laposologie maximale de 1 mg/jour en une seule prise.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 0,2 ml/s (10 ml/min)et chez les patients sous hémodialyse, la posologie est de 0,5 mg/jour enprise unique. Chez ces patients, un contrôle régulier de la kaliémie et de lacréatininémie est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la diminutionde la clairance métabolique du trandolapril et de son métabolite actif, letrandolaprilate, entraîne une importante augmentation de la concentration­plasmatique du trandolapril et, dans une moindre mesure, de celle dutrandolaprilate. Le traitement par le trandolapril doit donc être initié à laposologie de 0,5 mg une fois par jour, sous étroite surveillance médicale etajusté en fonction de la réaction thérapeutique (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être administré chez l'enfant car les donnéeschez l'enfant sont insuffisantes.

Sujet âgé

Une adaptation de la dose n'est habituellement pas nécessaire. Les étudespharmaco­cinétiques chez des patients hypertendus de plus de 65 ans, ayant unefonction rénale normale pour leur âge, montrent qu'un ajustement de la dosen'est pas nécessaire. Cependant, certains patients âgés pouvant êtreparticulière­ment sensibles aux IEC, il est recommandé de prescrire au départdes doses faibles et de surveiller la pression artérielle et la fonctionrénale.

Il convient d'être prudent chez les patients âgés prenant concomitammentun traitement diurétique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1) ou atteints d'uneinsuffisance cardiaque, rénale ou hépatique. La dose doit être ajustée enfonction de la réponse tensionnelle.

Voie orale.

Trandolapril peut être pris avant, pendant ou après un repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à d'autres IEC ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent d'hypersensibilité incluant angio-œdème (par exempleœdème de Quincke) associée à la prise antérieure d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de TRANDOLAPRIL MYLAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle non compliquée, derares cas d'hypotension symptomatique ont été observés après la premièredose ou suite à augmentation de la posologie.

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée dans certaines conditions, en particulier au cours des déplétionshydro­sodées sévères (régime hyposodé, traitement diurétique prolongé,dialyse, diarrhée ou vomissements), en cas de sténose de l'artère rénale,d'insuf­fisance cardiaque et de cirrhose du foie avec œdèmes et/ou ascites. Leblocage de ce système par l'IEC peut entraîner une hypotension artériellesévère et/ou une insuffisance rénale fonctionnelle, surtout lors de lapremière prise, lorsque la posologie est augmentée et au cours des deuxpremières semaines de traitement. Une hypotension artérielle sévère peutprovoquer des pertes de connaissance et/ou provoquer des lésions ischémiquesdans les organes ayant une pathologie artérielle (par exemple, infarctus aigudu myocarde ou accident vasculaire cérébral).

Chez ces patients à risque, dont ceux ayant une maladie cardiaqueischémique ou une pathologie vasculaire cérébrale, le traitement par letrandolapril doit être instauré à faible posologie, sous étroitesurveillance médicale, avec un ajustement progressif de la posologie. En cas detraitement antérieur par diurétique, et particulièrement quand le traitementa été récemment instauré, la chute de la pression sanguine peut êtreexcessive lors de l’initiation du traitement par trandolapril. Il estrecommandé d'arrêter ce dernier 72 heures au moins avant de commencer letrandolapril à la posologie de 0,5 mg par jour (voir rubrique 4.5).

Toute déplétion hydrosodée doit être corrigée avant le début dutraitement par trandolapril.

En cas d'apparition d'une hypotension artérielle ou d'une insuffisancerénale pendant le traitement, une diminution de la posologie ou uneinterruption du traitement par le trandolapril et/ou le diurétique peut êtrenécessaire.

La survenue d'une hypotension artérielle après la première dose n'exclutpas la poursuite du traitement par le trandolapril, à condition que la dosesoit ajustée avec prudence.

Si une hypotension artérielle survient, le patient doit être placé endécubitus et, si besoin, recevoir une perfusion intraveineuse de sérumphysiologique. Une injection intraveineuse d'atropine peut être nécessaire encas de bradycardie associée.

Le traitement de l'hypertension réno-vasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins les IEC peuvent être utiles aux malades présentant unehypotension réno-vasculaire dans l'attente d'une de l'intervention correctriceou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Les patients aux antécédents de sténose unilatérale ou bilatérale desartères rénales présentent un risque majoré d'hypotension artériellesévère et d'insuffisance rénale en cas de traitement par IEC.

Les diurétiques peuvent encore davantage aggraver ce risque.

Une insuffisance fonctionnelle rénale peut s'installer avec des variationsminimes de la créatininémie, même chez les patients présentant une sténosed'une seule artère rénale. Chez ces patients, le traitement doit être initiéen milieu hospitalier, sous étroite surveillance médicale, avec une posologieinitiale réduite et un ajustement prudent de la posologie.

Le traitement diurétique doit être interrompu et la fonction rénale et lakaliémie doivent être contrôlées pendant les premières semaines detraitement.

L'évaluation du patient doit comporter une évaluation de la fonctionrénale avant le début du traitement et pendant le traitement. Une protéinuriepeut apparaître en cas d'insuffisance rénale initiale ou en cas d'utilisationde posologies relativement élevées.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite si laclairance de la créatinine est ≤ 0,5 ml/s (≤ 30 ml/min) (voir rubrique4.2). Chez les insuffisants rénaux, il est recommandé de surveillerétro­itement la fonction rénale et la kaliémie pendant les premières semainesde traitement et après si nécessaire. Certains patients hypertendus sansinsuffisance rénale précédemment diagnostiquée peuvent présenter uneaugmentation du taux d’azote uréique et de la créatininémie en casd'administration concomitante de trandolapril et de diurétiques. L'apparitiond'une protéinurie est possible.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaquecongestive de sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, en casde rein unique ainsi qu'après transplantation, il existe un risqued'altération de la fonction rénale. Diagnostiquée précocement, cetted'altération de la fonction rénale est réversible à l'arrêt dutraitement.

Par ailleurs, le risque d’hyperkaliémie doit être envisagé chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale. L’état électrolytique dupatient devra être contrôlé régulièrement.

En l'absence de données concernant l'administration du trandolapril à despatients ayant subi récemment une greffe de rein, le traitement par letrandolapril est déconseillé chez ce type de patients.

Le trandolapril étant une prodrogue transformée par le foie en sonmétabolite actif, il convient d'être particulièrement prudent et desurveiller étroitement les patients présentant une altération de la fonctionhépatique.

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un ictère cholestatique ouune hépatite évoluant vers une nécrose hépatique fulminante pouvant parfoisconduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'a pas été élucidé. Chezles patients traités par IEC qui développent un ictère ou qui présentent uneaugmentation importante des enzymes hépatiques, le traitement par IEC doitêtre interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en place.

Des cas d'œdème de la face, des lèvres, de la langue, de la glotte et/oudu larynx, ainsi que des membres, ont été décrits chez des patients traitésavec un IEC, trandolapril inclus. Un angio-œdème peut tout particulièrementse développer pendant les premières semaines de traitement. Il est rare qu'ilapparaisse après un traitement prolongé par un IEC.

Dans un tel cas, le traitement par le trandolapril doit être interrompuimmé­diatement et le patient mis en observation jusqu'à la disparition del'œdème. Quand l'œdème n'intéresse que la face, l'évolution est engénéral régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques puissentêtre utilisés pour soulager les symptômes.

L'association d'un œdème de la face et d'un œdème de la glotte peut êtrefatale. Le gonflement de la langue, de la glotte ou du larynx peut provoquer uneobstruction des voies aériennes. Une injection sous-cutanée d'adrénaline à0,1% (0,3 – 0,5 ml) doit être réalisée rapidement et les autres mesuresthérape­utiques appropriées doivent être appliquées. Les patients ayant desantécédents d’angio-œdème idiopathique devront être surveillés, letrandolapril est contre-indiqué lorsque l’angio-œdème était une réactionsuite à la prise d’un IEC (voir rubrique 4.3).

La prescription d'un IEC ne doit plus être envisagée par la suite chez cespatients. Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à laprise d'un IEC ont un risque accru d'œdème de Quincke sous IEC (voirrubrique 4.3).

Il a été démontré que le risque d’angio-œdème dû à la prise d’unIEC est plus élevé chez les patients de race noire que les patientsd’autres ra­ces.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de trandolapril. Letraitement par trandolapril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L'utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de la NEP (p. ex.racécadotril) et des IEC peut également augmenter le risque d'angio-œdème(voir rubrique 4.5). Par conséquent, il est nécessaire d’évaluerrigou­reusement le rapport risque/bénéfice avant d’instaurer un traitementpar des inhibiteurs de la NEP (p. ex. racécadotril) chez les patients soustrandolapril.

Un angio-œdème intestinal a été décrit chez des patients traités avecun IEC. Ces patients présentaient un tableau de douleurs abdominales (avec ousans nausées et vomissements) ; dans certains cas, il n'y avait pasd'antécédents d'angio-œdème de la face et le taux de la C-1 estéraseétait normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué par des examens de typetomodensi­tométrie abdominale, échographie, ou en peropératoire et lessymptômes ont disparu avec l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doitêtre inclus dans le diagnostic différentiel des douleurs abdominales chez lespatients sous IEC (voir rubrique 4.8.).

L’Utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Tout comme les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pourfaire baisser la pression artérielle chez les patients noirs que chez lespatients non noirs. Cela peut s'expliquer par une plus grande fréquence desétats de rénine basse chez les hypertendus noirs.

Une toux sèche et non productive a été rapportée avec l'utilisation desIEC. Elle disparaît à l'arrêt du traitement. Si l'administration d'un IECs'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

La toux induite par les IEC doit être considérée comme un élément dudiagnostic différentiel de la toux.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Les facteurs de risque de développer une hyperkaliémie sont: l'insuffisance­rénale, l'aggravation de l'état rénal, l'âge (> 70 ans), le diabète,des évènements intercurrents et en particulier la déshydratation, ladysfonction du ventricule gauche après une infarctus du myocarde, l'acidoseméta­bolique, la prise concomitante de diurétiques épargneurs potassiques(spi­ronolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts du sel contenant du potassium, les patients dontles traitements associés engendrent une augmentation de la kaliémie (parexemple : héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). L'hyperkaliémie peut être responsable detroubles du rythme cardiaque graves, parfois mortels.

En cas d'intervention chirurgicale majeure ou lorsque l'anesthésie estpratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC, incluant letrandolapril, peuvent bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à lalibération compensatrice de rénine qui peut être à l'origine d'unehypotension éventuellement sévère qu'il est possible de corriger avec dessolutions de remplissage.

Si l'interruption thérapeutique par l'IEC est impossible, les solutions deremplissage doivent être administrées avec prudence.

Les IEC ne doivent pas être utilisés chez les patients porteurs d'unrétrécissement aortique ou d'un obstacle à l'éjection du sang à partir duventricule gauche.

Des cas d’agranulocytose, de neutropénie et de dépression de la moelleosseuse ont été rapportés chez des patients prenant des IEC. Ces réactionssont plus fréquentes chez les patients insuffisants rénaux, particulièremen­tchez ceux présentant une collagénose avec manifestations vasculaires (parexemple: lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitementimmu­nosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant. La neutropénie estréversible à l'arrêt du traitement. Le strict respect des posologiespré­conisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de cesévénements. Toutefois, si un IEC doit être administré chez ce type depatients, le rapport bénéfice-risque sera soigneusement mesuré. Un contrôlerégulier des globules blancs et des protéines dans les urines doit êtreenvisagé chez les patients avec une collagénose (par exemple : lupusérythémateux et sclérodermie), en particulier en cas d’insuffisance rénaleet de traitement concomitant, surtout par des corticoïdes et desantimétabolites ou de traitement par l'allopurinol ou le procaïnamide.

L'apparition d'une protéinurie est possible, surtout en cas d'insuffisance­rénale ou chez les patients recevant de relativement fortes doses d'IEC. Letrandolapril ne doit être éventuellement administré qu'après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients présentant uneprotéinurie cliniquement importante (plus d'1 g/jour).

De rares cas de réaction anaphylactique ayant menacé le pronostic vital ontété rapportés chez des patients ayant reçu des IEC au cours d'unedésensibi­lisation au venin animal ; il est possible de prévenir ces réactionsen interrompant temporairement le traitement par les IEC avant chaquedésensi­bilisation.

Dans de rares cas, des patients prenant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité (LDL) avec le dextran sulfate ont présentéune réaction anaphylactique ayant menacé leur pronostic vital.

Il est possible de prévenir ces réactions en interrompant temporairement letraitement par les IEC avant chaque aphérèse.

Des réactions anaphylactoïdes telles que rougeurs du visage, hypotension,et dyspnée, ont été observées au cours d'hémodialyses utilisant desmembranes de haute perméabilité (par exemple AN69) chez des patients traitéspar IEC. Chez ces patients, il est conseillé d'utiliser un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe de traitement antihypertenseur afind'éviter cette association.

Chez les patients diabétiques traités avec des hypoglycémiants oraux ou del'insuline, la glycémie doit être étroitement contrôlée pendant le premiermois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Les IEC ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. A moins que letraitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par les IEC doitêtre arrêté immédiatement et, s'il y a lieu, un traitement alternatif doitêtre débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

La tolérance et l’efficacité du trandolapril chez les enfants n’ont pasété étudiées.

Ce traitement n'est généralement pas recommandé en association avec lesdiurétiques épargneurs potassiques, les sels de potassium et le lithium (voirrubrique 4.5).

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA Il) oud'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altérationde la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). Enconséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA Il oud'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialisteet avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, del'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il nedoivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathiedi­abétique.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’utilisation concomitanted’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accrud’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la NEP :

L'association de trandolapril avec le sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée, car l'inhibition concomitante de la néprilysine (NEP) et del'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème. Le sacubitril/val­sartan nedoit pas être commencé dans les 36 heures qui suivent la dernière dose dutraitement par trandolapril. Le traitement par trandolapril ne doit pas êtrecommencé dans les 36 heures qui suivent la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’association avec autresinhibiteurs de la NEP (p. ex. racécadotril) et du trandolapril peut égalementaugmenter le risque d'angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités partrandolapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de trandolapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du trandolapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

L'association au potassium ou aux diurétiques épargneurs potassiqueaugmente le risque d'hyperkaliémie, surtout en cas d'insuffisance rénale, dediabète et/ou en cas de dysfonctionnement du ventricule gauche après uninfarctus du myocarde. Dans une étude randomisée, à groupes parallèles,con­trôlée par placebo (TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE)) chez despatients atteints d’un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche à lasuite d’un infarctus du myocarde, l’hyperkaliémie a été observée chez5 % (0,2 % relatif) et 3 % des sujets (non relatif) respectivement dans lesgroupes trandolapril et placebo. 80 % (quatre-vingts) des sujets de cetteétude ont reçu des diurétiques (voir rubrique 4.4). Si une telle associationest jugée indispensable, il est nécessaire de contrôler fréquemment lakaliémie.

+ Lithium

L’association peut entraîner une augmentation du lithium dans le sang avecpotentiellement des taux sanguins toxiques (diminue de l'excrétion rénale dulithium). L’utilisation du trandolapril avec le lithium n'est pasrecommandée, mais si elle est indispensable une surveillance étroite de lalithiémie s'impose.

+ Anesthésiants

Les IEC peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de certains gazanesthésiques.

+ Thiazides et diurétiques de l'anse

Les patients traités par diurétiques, et en particulier les patients quiont récemment débuté le traitement et/ou qui ont une déplétion hydrosodéepré­existante, peuvent présenter une chute importante de la pressionartérielle et/ou une insuffisance pré-rénale lors de l'instauration dutraitement par un IEC.

Le risque de survenue d'une hypotension peut être réduit par l'arrêtpréalable des diurétiques, par l'augmentation préalable de l'apport sodé etl'administration initiale d'une posologie réduite d'inhibiteur de l'enzyme deconversion. Une éventuelle augmentation ultérieure de la posologie de l'IECdoit être faite avec prudence.

Le trandolapril peut limiter les pertes de potassium induites par lesdiurétiques de type thiazidique et les diurétiques de l'anse.

+ Antihypertenseurs

L'association de trandolapril à d'autres antihypertenseurs peutpotentialiser la réponse hypotensive aux IEC. L’utilisation de médicamentsblo­quants-adrénergiques associés au trandolapril doit se faire sous étroitesurvei­llance.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine Il ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevéed'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie etl'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) encomparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Opiacés / Antipsychotiques

En cas d’association, une hypotension orthostatique peut survenir.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques et immunosuppres­seurs,corticoïdes systémiques

Lorsqu’ils sont utilisés en association avec les IEC, ces médicamentspeuvent augmenter le risque de leucopénie.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec tous les antihypertensifs, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (p.ex. acide acétylsalicylique à dose anti-inflammatoire,in­hibiteurs sélectifs de la Cox-2 et AINS non sélectifs) peuvent réduirel'effet antihypertenseur du trandolapril. L’utilisation concomitante des IECet des AINS peut augmenter le risque d’altération de la fonction rénale,incluant une insuffisance rénale aiguë et une augmentation de lakaliémie.

Ces effets sont, en général, réversibles et surviennent toutparticulière­ment chez les patients avec une insuffisance rénalepré-existante.

Cette association doit être instaurée avec précaution, surtout chez lespersonnes âgées.

Les patients doivent être suffisamment hydratés et il faut envisager desurveiller la tension artérielle ainsi que la fonction rénale pendantl’instau­ration ou l’arrêt du traitement associé et régulièrement parla suite.

Chez les patients avec une insuffisance cardiaque, la prise d’AINS incluantl’acide acétylsalicylique, sauf si celui-ci est utilisé à doses faiblescomme inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, en association avec des IECdoit être évitée.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet hypotensif des IEC. Lespatients doivent être étroitement suivis afin de s’assurer que l’effetdésiré est atteint.

+ Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) :

Comme avec tous les IEC, l’utilisation concomitante avec des médicamentsan­tidiabétiques (insuline ou antidiabétiques oraux) peut augmenter leur effetsur la réduction de la glycémie avec risque accru d'hypoglycémie. Parconséquent, la glycémie doit être étroitement surveillée chez les patientsdiabé­tiques, surtout en début de traitement ou lors de l'augmentation desdoses de l'IEC.

+ Antiacides

Leur administration en association peut entraîner une diminution de labiodisponibilité des IEC. Il convient donc d'espacer de 2 heures au moinsl'adminis­tration du trandolapril et celle des antiacides.

+ Neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques

Comme avec tous les autres anti-hypertensifs, il existe un risque élevéd’hypotension orthostatique lors de l’association avec des neuroleptiques oudes antidépresseurs tricycliques.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Sels d’or

Il y a de rares risques de réaction « nitritoïde » (symptômes incluantrougeurs du visage, nausées, vomissements et hypotension) chez les patientsrecevant des injections de sels d’or (aurothiomalate de sodium) et untraitement par des IEC.

+ Alcool

L’absorption d’alcool augmente l’effet hypotensif du trandolapril.

+ Utilisation de membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile lorsde l'hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyse­sutilisant des membranes de haute perméabilité en polyacrylonitrile chez despatients traités par IEC. De même qu'avec les autres antihypertenseurs decette classe chimique, cette association doit être évitée lors de laprescription d'IEC à des patients hémodialysés.

Absence d'interactions avec d'autres médicaments

Dans les études menées chez des volontaires sains, aucune interactionphar­macocinétique n'a été observée en cas d'association du trandolapril avecla digoxine, le furosémide, la nifédipine, le glibenclamide, le propranolol etla cimétidine. Les propriétés anticoagulantes de la warfarine ne sont pasaffectées en cas d'association avec le trandolapril.

Aucune interaction clinique n'a été décelée chez les patients présentantun dysfonctionnement du ventricule gauche suite à un infarctus du myocarde aiguen cas d'administration associée de thrombolytiques, d'acideacétyl­salicylique, de bêta-bloquants, d'inhibiteurs calciques, de dérivésnitrés, d'anticoagulants, de diurétiques ou de digoxine.

Population particulière

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aucours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC pendant le 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant, une légère augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IECne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité humaine (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition aux IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deTRANDOLAPRIL MYLAN au cours de l'allaitement, TRANDOLAPRIL MYLAN estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné les propriétés pharmacologiques du trandolapril, aucun effetparticulier n’est attendu.

Compte-tenu des variations individuelles dans la réaction aux IEC,l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrealtérée à cause d’effets indésirables comme la somnolence et la fatigue.Cela survient en particulier en début de traitement ou lors d’un changementde traitement, après une augmentation de la dose ou en cas de priseconcomitante d'alcool. C’est pourquoi, il n’est pas recommandé de conduireou utiliser des machines plusieurs heures après la première prise ou aprèsune augmentation de dose.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous mentionne les effets indésirables rapportés lorsd’études cliniques sur l’hypertension (n=2 520) et l’infarctus dumyocarde (n=876) et à partir des données de pharmacovigilance dutrandolapril.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité, quand un degré degravité peut être évalué.

*Selon l’étude clinique TRACE (n=876), l’hypotension est un effetfréquent chez les patients atteints de dysfonctionnement du ventricule gauchesuite à un infarctus du myocarde. Cependant, cet effet est peu fréquent chezles patients des essais cliniques sur l’hypertension (n=2 520).

Effets indésirables rapportés avec les IEC en tant que classe (fréquencenon précisée) :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Anémie hémolytique, éosinophilie et/ou augmentation des anticorpsanti­nucléaires (AN­N).

Affections du système nerveux

Confusion

Affections oculaires

Vision floue

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Sinusite, rhinite, glossite

Affections gastro-intestinales :

Angio-œdème intestinal

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Erythème polymorphe, éruptions psoriasiformes.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Anémie hémolytique avec déficit congénital en G6PD (glucose-6-phosphatedéshy­drogénase)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les doses maximales utilisées dans les études cliniques ont été derespectivement 32 mg (dose unique administrée à des volontaires sains) et de16 mg (doses répétées administrées à des patients hypertendus).

Les événements rencontrés en cas de surdosage sont une hypotensionar­térielle sévère, un état de choc, une stupeur, une bradycardie, destroubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

Après l'ingestion d'une dose excessive, le patient doit être surveilléétro­itement, de préférence en unité de soins intensifs. Un dosage fréquentdes électrolytes et de la créatininémie est nécessaire. Les mesuresthérape­utiques dépendent de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion estrécente, prenez les mesures appropriées pour l’élimination du trandolapril(par exemple : vomissement, lavage gastrique, administration d’absorbants etde sulfate de sodium).

En cas de symptômes d’hypotension, le patient doit être placé enposition de choc et un traitement par administration de solution salinephysiologique ou autres formes de succédanés de plasma doit être instaurédès que possible. L'administration d'angiotensine II peut être envisagée encentre spécialisé. La bradycardie ou les réactions vasovagales sévèresdoivent être traitées avec de l’atropine. Il faut envisager un traitementpar pacemaker.

On ignore si le trandolaprilate peut être éliminé par hémodialyse à unniveau significatif en clinique.

Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage detrandolapril.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), code ATC :C09AA10.

Le trandolapril est une prodrogue dont l'hydrolyse, rapide et nonspécifique, conduit à un puissant métabolite actif, à longue duréed'action, le trandolaprilate (les autres métabolites sont inactifs), qui secomporte comme un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)actif par voie orale, sans groupement thiol.

Outre une inhibition de l'ECA plasmatique, on a pu démontrerexpé­rimentalement que le trandolapril inhibe l'ECA tissulaire (en particulier,vas­culaire, cardiaque et surrénalienne). La signification clinique del'inhibition de l'ECA tissulaire n'a pas été établie dans l'espècehumaine.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase quicatalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine IIvasoconstrictive et qui favorise le métabolisme de la bradykinine en fragmentsinactifs.

De faibles doses de trandolapril induisent une puissante inhibition de l'ECAqui diminue la production d'angiotensine II, diminue la sécrétiond'al­dostérone et augmente l'activité rénine plasmatique en inhibant lerétro-contrôle négatif.

Le trandolapril module donc le système rénine-angiotensine-aldostérone quijoue un rôle significatif dans la régulation du volume sanguin et de lapression artérielle.

L'inhibition de la dégradation de la bradykinine, la libération deprostaglandines et la diminution de l'activité du système nerveux sympathiquesont d'autres mécanismes d'action susceptibles de jouer un rôle important dansl'activité vasodilatatrice des IEC.

Les propriétés du trandolapril expliquent les résultats obtenus concernantla régression de l'hypertrophie cardiaque avec amélioration de la fonctiondiastolique et amélioration de la compliance artérielle dans l'espècehumaine. De plus, une diminution de l'hypertrophie vasculaire a étédémontrée chez l'animal.

La diminution des résistances périphériques induite par le trandolapril nes'accompagne pas de rétention hydrosodée ni de tachycardie.

Chez les patients hypertendus, le trandolapril diminue la pressionartérielle systolique et diastolique. Le trandolapril exerce une activitéantihy­pertensive indépendante du taux rénine plasmatique.

Chez l'Homme, l'effet antihypertenseur du trandolapril apparaît 1 heureenviron après l'administration et persiste pendant 24 heures au moins,permettant ainsi une seule prise quotidienne. Le trandolapril ne modifie pas lerythme circadien (sur 24 heures) de la pression artérielle.

L’effet antihypertenseur est maintenu pendant le traitement à long termesans apparition de tolérance. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'uneffet rebond de l'hypertension artérielle. Un traitement par trandolaprils'ac­compagne d'une amélioration du score de qualité de vie.

L'association à un diurétique ou un inhibiteur calcique potentialisel'effet antihypertenseur du trandolapril.

Une étude clinique multicentrique, contrôlée versus placebo, a étéréalisée chez des patients présentant une insuffisance ventriculaire gaucheaprès un infarctus aigu du myocarde. Un total de 1 749 patients ont étérandomisés et ont reçu soit un placebo, soit du trandolapril dès letroisième jour suivant un infarctus aigu du myocarde, ils ont été suivispendant au moins 24 mois.

Le traitement par le trandolapril a entraîné une diminution de 22% de lamortalité globale, une diminution de 25% de la mortalité cardio-vasculaire,une diminution de 24% du risque de mort subite, une diminution de 29% de lafréquence de l'insuffisance cardiaque sévère ou réfractaire et unediminution de 14% de la récidive de l'infarctus du myocarde.

Par rapport au placebo, les patients du groupe trandolapril ont présentésigni­ficativement moins de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque,d'œdèmes périphériques, de dyspnée, d'orthopnée, de dyspnée paroxystiquenoc­turne et de fatigue.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion(IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il (ARA Il) a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d'un diabète de type 2 avec signes d’atteinte des organescibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiquesde type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidenced'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/oucardiovas­culaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé uneaugmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/oud'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer lebénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par un IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événementsin­désirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension etl'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le trandolapril est rapidement absorbé après administration orale. Laquantité absorbée représente 40–60 % de la dose administrée et n'est pasinfluencée par la prise d'aliments. Environ 36 % de la quantité absorbée esttransformée en trandolaprilate. La biodisponibilité du trandolaprilate est de13 % environ après l'administration orale de trandolapril.

Le pic de concentration plasmatique du trandolapril est atteint en unetrentaine de minutes après l'administration. Le trandolapril est rapidementéliminé du plasma avec une demi-vie de moins d'une heure.

Le trandolapril est hydrolysé en son métabolite actif, le trandolaprila­te,inhibiteur spécifique de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine). Laquantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la consommation denourriture. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteinten 3 à 8 heures après la prise.

La liaison du trandolaprilate aux protéines plasmatiques est supérieure à80 %. Il se fixe de façon saturable et avec une forte affinité sur l'enzymede conversion de l’angiotensine. Le trandolaprilate est également fixé àl'albumine de façon non saturable.

Après administration répétée de trandolaprilate en prise uniquequotidienne, l'état d'équilibre est atteint en quatre jours en moyenne, tantchez les volontaires sains que chez les patients hypertendus, jeunes ou âgés,ainsi que chez les insuffisants cardiaques. La demi-vie effective d'accumulationdu trandolaprilate est comprise entre 15 et 23 heures.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangéereprésente 9 à 14 % de la dose administrée.

Après administration orale de produit marqué, 33 % de la radioactivitésont retrouvés dans les urines et 66 % dans les fèces. La clairance rénaledu trandolaprilate varie de 0,5 à 4 litres par heure, selon la dose.

La clairance rénale du trandolaprilate (environ 70 ml/min) estproportionnelle à la clairance de la créatinine.

Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significative­mentplus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure ou égale à 30 ml/min et chez les patients hémodialysés. Uneadaptation posologique est recommandée chez ces patients (voirrubrique 4.2).

Après administration répétée chez des patients souffrant d'insuffisance­rénale chronique, l'état d'équilibre est également atteint en quatre joursenviron, quelle que soit la sévérité de l'insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité orale aiguë du trandolapril et de son métaboliteactif, le trandolaprilate, chez les rats et les souris, ont montré que cesmédicaments n’étaient pas toxiques avec une valeur DL50 supérieure à4 000 mg/kg.

La toxicité orale à dose répétée a été évaluée chez le rat et lechien pendant des études allant respectivement jusqu’à 18 et 12 mois.

Dans ces études, les principaux effets observés ont été une anémie(dosage ≥ 20 mg/kg/jour chez le rat sur une période de 30 jours et ≥25 mg/kg/jour chez le chien sur une période de 6 mois), une irritationgastrique et une ulcération (dosage ≥ 20 mg/kg/jour chez le rat sur unepériode de 30 jours et ≥ 125 mg/kg/jour chez le chien sur une période de6 mois) et des lésions rénales (dosage ≥ 20 mg/kg/jour chez le rat sur unepériode de 30 jours et ≥ 10 mg/kg/jour chez le chien sur une période de30 jours). Des lésions rénales ont aussi été observées chez le rat et lechien sur une période de 6 mois (dosages 0,25 et 25 mg/kg/jourres­pectivement), ces lésions étaient réversibles à l’arrêt dutraitement.

Dans les études précliniques, des effets n'ont été observés qu'à desexpositions jugées nettement supérieures à l'exposition maximale chezl'Homme, reflétant ainsi leur faible pertinence en clinique dans l'espècehumaine. Ces effets incluent anémie, irritation gastrique et ulcération.

Les études de la toxicité de reproduction ont mis en évidence desanomalies du développement rénal chez le jeune rat avec augmentation del’incidence des dilatations du bassinet du rein après l'administration dedoses d’au moins 10 mg/kg/jour, mais le développement de la descendance estresté normal.

Le trandolapril n'a pas montré de potentiel carcinogène ou mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Diméticone, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon demaïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), jaune orangé S(E110), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 100 gélules sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Al).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 717 4 8: 14 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 718 0 9: 20 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 719 7 7: 28 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 720 5 9: 30 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 721 1 0: 50 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 722 8 8: 56 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 723 4 9: 84 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 384 724 0 0: 90 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 572 476 0 7: 100 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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