TRANXENE 20 mg/2 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRANXENE 20 mg/2 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lyophilisat :

Clorazépatedi­potassique...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20 mg

Pour un flacon

Excipient à effet notoire : potassium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Urgences neuro-psychiatriques :

o crise d’angoisse paroxystique,

o crise d’agitation,

o prévention et/ou traitement du delirium tremens et des autresmanifes­tations du sevrage alcoolique :

§ prévention du delirium tremens ainsi que prévention et/ou traitement desautres manifestations du sevrage alcoolique seulement lorsque la voie orale estimpossible,

§ traitement du delirium tremens, en unité de soins intensifs ou deréanimation ou dans les structures disposant de tous les moyens deréanimation.

· Prémédication à certaines explorations fonctionnelles.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L’ADULTE

Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plusfaible.

· Crise d’agitation/crise d’angoisse paroxystique : 20 à 200 mg parjour en IM ou IV puis relais par des formes orales si nécessaire.

· Prévention du delirium tremens ainsi que prévention et/ou traitement desautres manifestations du sevrage alcoolique seulement lorsque la voie orale estimpossible : 50 à 100 mg sur 24 heures, si possible à la seringueélectrique. Une surveillance clinique attentive est nécessaire.

· Traitement du delirium tremens, en unité de soins intensifs ou deréanimation ou dans les structures disposant de tous les moyens de réanimation: 50 à 100 mg toutes les 3 ou 4 heures, sans dépasser la dose journalièrede 800 mg. Une surveillance en continu des paramètres vitaux, de la fonctionrespi­ratoire et du niveau de conscience est indispensable. En fonction de laréponse clinique, dès que possible diminuer les doses et passer à lavoie orale.

· Prémédication à certaines explorations fonctionnelles : 20 à 50 mgpar jour en IM ou en IV, un quart d'heure à une demi-heure avant l'examen.

· Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique: il est recommandé de réduire la posologie initiale, de moitié parexemple.

Le traitement doit être aussi bref que possible.

En cas de relais par la voie orale, l'indication sera réévaluéerégu­lièrement.

Voie intramusculaire ou intraveineuse lente ou perfusion.

En raison du risque d'apnée en cas d'injection intraveineuse rapide,l'injection intraveineuse doit être lente et faite dans une grosse veine (voirrubrique 4.8).

Les injections intramusculaires doivent être profondes.

Il est nécessaire de disposer d'un matériel de réanimationres­piratoire.

Eviter les mélanges dans la même seringue.

Utiliser le solvant spécifique à cette forme pharmaceutique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l’utilisation de la même dose en casd’administration durant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène desevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d’action brève,et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuventmême se manifester dans l’intervalle qui sépare deux prises ; ceci n’a pasété observé avec le clorazépate dipotassique compte-tenu de sa longuedemi-vie (voir rubrique 5.2.).

L’association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu’en soitl’indication anxiolytique ou hypnotique, d’accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbationde l’anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines etapparentés.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

TROUBLES DU COMPORTEMENT ET TROUBLES PARADOXAUX

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité, colère,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Elles sont plusfréquemment observées chez les enfants et les sujets âgés.

RISQUE D’ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

RISQUE D’UTILISATION CONCOMITANTE DES BENZODIAZEPINES AVEC LESOPIOÏDES

L’utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris le clorazépatedi­potassique, et d’opioïdes peut entrainer une sédation, une dépressionres­piratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescriptioncon­comitante d’opioïdes et de benzodiazépines doit être réservée auxpatients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.

Si la décision est prise de prescrire de façon concomitante du clorazépatedi­potassique et des opioïdes, la dose efficace la plus faible doit êtreprescrite pour une durée la plus courte possible et le patient doit êtreétroitement suivi pour tout signe et symptôme de dépression respiratoire etde sédation (voir rubrique 4.5).

SUJET AGE

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation, de sensationsébrieuses et/ou d’effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avecdes conséquences souvent graves dans cette population. Une diminution de laposologie est recommandée.

Ce médicament contient du potassium. Ce médicament contient 17 mg depotassium par flacon de 20 mg/2 ml de solution reconstituée. A prendre encompte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients suivant unrégime hypokaliémiant pour des doses supérieures à 40 mg de solutionrecon­stituée.

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5.)

IDEE SUICIDAIRE/TEN­TATIVE DE SUICIDE/SUICIDE ET DEPRESSION

Certaines études épidémiologiques montrent une augmentation del’incidence des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicideschez les patients dépressifs ou non, et traités par des benzodiazépines etautres hypnotiques, y compris le clorazépate dipotassique. Cependant, le liende causalité n’a pas été établi.

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR OU UNE ANXIETE ASSOCIEEA UNE DEPRESSION

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

MODALITES D’ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

SUJET AGE, INSUFFISANT RENAL OU HEPATIQUE

Le risque d’accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié parexemple (cf. Mises en garde).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

La prise d’alcool ou de produits en contenant est déconseillée (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Autres médicaments sédatifs : dérivés morphiniques (analgésiques,an­titussifs et traitements de substitution) ; neuroleptiques ; barbituriques ;autres benzodiazépines ; anxiolytiques autres que les benzodiazépines (parexemple méprobamate) ; hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine) ; antihistaminiques H1sédatifs ; antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques et les barbituriques : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Opioïdes

L’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’opioïdes augmente lerisque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès enraison de l’addition des effets dépresseurs du système nerveux central. Lesdoses et la durée du traitement concomitant par des benzodiazépines et desopioïdes doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1er trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2ème et/ou 3èmetrimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation declorazépate est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription de clorazépate à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par clorazépate, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l’allaitement estdéconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risquepossible de somnolence, d’amnésie, d’altération de la vigilance et dediminution de la force musculaire.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d’altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence d’apparition enutilisant la règle suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle dupatient.

· Fréquent : dépendance physique et psychique, même à dosesthérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt dutraitement.

· Peu fréquent : agitation, irritabilité, confusion, modifications de lalibido.

· Indéterminée :

o troubles du comportement et troubles paradoxaux, modifications de laconscience, agressivité, hallucinations, état confuso-onirique.

o insomnie, cauchemars, tension.

· Très fréquent : baisse de vigilance voire somnolence (particulière­mentchez le sujet âgé).

· Fréquent : sensations ébrieuses.

· Peu fréquent : hypotonie musculaire, troubles de l’attention.

· Indéterminée :

o troubles cognitifs tels que troubles de la mémoire (amnésieantéro­grade), qui peuvent survenir aux doses thérapeutiques, le risqueaugmentant proportionnellement à la dose, troubles de la parole.

o céphalées, ataxie.

· Peu fréquent : éruptions cutanées, prurigineuses ou non.

· Fréquent : asthénie.

· Indéterminée :

o chute, risque d'apnée en cas d'injection intraveineuse rapide.

· Indéterminée : diplopie.

· Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas depolyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (ycompris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestentprin­cipalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolencejusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, uneléthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, unehypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissementsera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastriqueavec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration decharbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieuspécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou letraitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peutfavoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chezle patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA05 (N :système nerveux central).

Le clorazépate appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe :

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe „récepteurs macromolécula­iresGABA-OMEGA“, également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canalchlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection IM ou IV de 50 mg de clorazépate dipotassique, celui-ci etson principal métabolite, le desméthyldiazépam, atteignent des concentration­splasmatiques maximales entre une demi-heure et une heure pour la voieintramuscu­laire, beaucoup plus précocement pour la voie intraveineuse.

Le volume de distribution du desméthyldiazépam est de l'ordre de 1 l/kg.La liaison aux protéines est importante, supérieure à 97 %.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel.

Le métabolite principal du clorazépate est le desméthyldiazé­pam,également actif, dont la demi-vie est plus importante que celle de lamolécule-mère (entre 30 et 150 heures).

L'hydroxylation de cette molécule donne naissance à un autre métaboliteactif, l'oxazépam.

L'inactivation se fait par glucuroconjugaison, aboutissant à des substanceshydro­solubles éliminées dans les urines.

Sujet âgé :

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avecaugmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et desdemi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.

Insuffisant hépatique :

On note une augmentation de la demi-vie, avec baisse de la clairanceplas­matique totale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

D-Mannitol, carbonate dipotassique.

Solvant : hydrogénophosphate de potassium, dihydrogénophos­phate depotassium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution de la solution : la solution reconstituée doit êtreutilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de la lumière et de l'humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre brun) + 2 ml de solvant en ampoule (verre). Boîtede 5 ou 20 flacons et ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 324 301 6 1 : poudre en flacon (verre brun) + 2 ml de solvant enampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 554 093 6 6 : poudre en flacon (verre brun) + 2 ml de solvant enampoule (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Durée de prescription limitée à 12 semaines.

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