TRASYLOL 500 000 UIK/50 mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRASYLOL 500 000 UIK/50 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aprotinine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........500 000 U­IK* (277,8 U.Ph.Eur)

Pour un flacon de 50 ml.

* (définition des unités UIK).

Excipient(s) à effet notoire : 176,92 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’aprotinine est indiquée à titre préventif pour la réduction dessaignements et des besoins transfusionnels chez les patients adultes à hautrisque de saignement majeur bénéficiant d'un pontage aorto-coronarien isolésous circulation extracorporelle (c.-à-d. un pontage aorto-coronarien nonassocié à une autre intervention de chirurgie cardiovasculaire).

L’aprotinine doit être utilisée exclusivement après évaluationattentive des bénéfices et des risques, et après prise en compte des autrestraitements disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Un test approprié de recherche des anticorps IgG anti-aprotinine peut êtreenvisagé avant l'administration d’aprotinine (voir rubrique 4.3).

Chez l’adulte

Afin de prévenir le risque de réaction allergique/anap­hylactique, unedose test de 1 ml (10 000 UIK) doit être administrée chez tous les patientsau moins 10 minutes avant le restant de la dose thérapeutique. En l’absencede toute réaction suite à l’administration de cette dose test, la dosethérapeutique pourra être administrée. Un antagoniste H1 et un antagoniste H2peuvent être administrés 15 minutes avant la dose test d’aprotinine. Danstous les cas, un traitement standard d'urgence des réactions anaphylactiques etallergiques doit pouvoir être immédiatement disponible (voirrubrique 4.4).

Une dose de charge de 1–2 millions d'UIK est administrée sous forme d'uneinjection ou perfusion intraveineuse lente sur 20–30 minutes aprèsl'induction de l'anesthésie et avant la sternotomie. Une dose supplémentairede 1–2 millions d'UIK doit être ajoutée dans la solution d'amorçage de lapompe de la machine cœur-poumon. Pour éviter une incompatibili­téphysico-chimique entre l'aprotinine et l'héparine lors de l'ajout à lasolution d’amorçage de la pompe, chacun des produits doit être ajoutésuccessi­vement au cours de la recirculation de cette solution afin d’assurerune dilution adéquate avant l’incorporation de l’autre composant.

La perfusion du bolus initial est suivie de l'administration d'une perfusioncontinue de 250 000–500 000 UIK par heure jusqu'à la fin del'opération.

En général, la quantité totale d’aprotinine administrée au cours d’untraitement ne doit pas dépasser 7 000 000 UIK.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Trasylol chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale

L'expérience clinique disponible suggère que les patients avec unealtération de la fonction rénale ne nécessitent pas d'adaptationpo­sologique.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée relative à un ajustement posologique n’est disponible chezles patients atteints d’un dysfonctionnement hépatique.

Sujets âgés

L'expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences deréponse chez les patients âgés.

L’aprotinine doit être administrée en perfusion à l’aide d’une voieveineuse centrale. La même lumière ne doit pas être utilisée pourl’adminis­tration d’un autre médicament. En cas d’utilisation d’uncathéter central multi-lumières, il n’est pas nécessaire d’utiliser uncathéter distinct.

L’aprotinine doit uniquement être administrée chez des patients enposition couchée et doit être administrée lentement (au maximum 5 à10 ml/min) sous forme d’une injection intraveineuse ou d’une perfusioncourte.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les patients avec un test de recherche des anticorps IgG anti-aprotininepositif présentent un risque accru de réaction anaphylactique en cas detraitement par l’aprotinine. L'administration d’aprotinine est donccontre-indiquée chez ces patients.

S'il n'est pas possible d'effectuer un test de recherche des anticorps IgGanti-aprotinine avant le traitement, l'administration d’aprotinine estcontre-indiquée chez les patients susceptibles d’avoir été déjà exposésà l’aprotinine, y compris à des colles de fibrine au cours des12 derniers mois.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’aprotinine ne doit pas être utilisée lorsque l’intervention depontage aorto-coronarien (PAC) est associée à une autre intervention dechirurgie cardiovasculaire car le rapport bénéfice / risque de l’utilisationde l’aprotinine dans le cadre des autres interventions cardiovasculaires n’apas été établi.

Surveillance biologique de l’anticoagulation pendant la circulationex­tracorporelle

L’aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine et il est importantde maintenir une anticoagulation adéquate au moyen de l'héparine pendant letraitement par l’aprotinine. Des augmentations du temps de céphaline activée(TCA) et du temps de coagulation activé avec célite (ACT-célite) sontprévisibles chez les patients traités par l’aprotinine au cours d’uneintervention chirurgicale et dans les heures qui suivent l’intervention. Letemps de céphaline activée (TCA) ne doit donc pas être utilisé pourmaintenir une anticoagulation adéquate avec l'héparine. Chez les patients souscirculation extracorporelle (CEC) traités par l’aprotinine, l'une des troisméthodes suivantes est recommandée pour maintenir une anticoagulati­onadéquate : Temps de coagulation activé (ACT), posologie fixe d'héparine outitration de l'héparine (voir ci-dessous). Si le temps de coagulation activé(ACT) est utilisé pour maintenir une anticoagulation adéquate, un ACT-céliteminimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes estrecommandé en présence d’aprotinine, indépendamment des effets del’hémodilution et de l’hypothermie.

Note complémentaire sur l'utilisation sous circulation extracorporelle

Chez les patients sous circulation extracorporelle traités parl’aprotinine, l'une des méthodes suivantes est recommandée pour maintenirune anticoagulation adéquate :

· Temps de coagulation activé (ACT)

L’ACT n’est pas un test de coagulation standardisé et les différentesfor­mulations du test sont affectées différemment en présence d’aprotinine.Le test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et de latempérature au cours de la circulation extra-corporelle. Il a été observéque l’ACT à base de kaolin n’était pas augmenté dans les mêmesproportions par l’aprotinine que l’ACT à base de terre de diatomées(célite). Indépendamment des protocoles utilisés, de l’effet del’hémodilution et de l’hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondesou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé en présenced’apro­tinine. Consulter le fabricant du test ACT pour son interprétation enprésence d’aprotinine.

· Posologie fixe d'héparine

La dose de charge standard d’héparine administrée au patient avant lacanulation du cœur et le complément d’héparine ajouté au volumed'amorçage du circuit de CEC doivent atteindre un total d'au moins 350 UI/kg.Tout complément d’héparine doit être administré à dose fixe en fonctiondu poids du patient et de la durée de la CEC.

· Dosage de l'héparinémie

Une méthode de titration par la protamine, méthode non influencée parl'aprotinine, peut être utilisée pour le dosage de l'héparinémie. Pourdéterminer la dose de charge d'héparine, un test de dose-réponse utilisantcette titration par la protamine doit être réalisée avant l'administrati­ond’aprotinine. Un complément d'héparine doit être administré en fonction del'héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de la CEC,l'héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou endessous du niveau indiqué par le test de dose-réponse d’héparine réaliséavant l'administration d’aprotinine.

Chez les patients traités par l’aprotinine, la neutralisation del'héparine par la protamine après l'arrêt de la CEC doit être soit baséesur un rapport fixe à la quantité d'héparine administrée, soit contrôléepar une méthode de titration par la protamine.

Important : l’aprotinine n'est pas un agent épargneur d'héparine.

Conservation du greffon

Le sang prélevé dans la voie centrale de perfusion de l’aprotinine nedoit pas être utilisé pour la conservation du greffon.

Réexposition à l’aprotinine

Toute administration d’aprotinine, en particulier chez les patients ayantdéjà reçu de l'aprotinine (incluant les colles de fibrine contenant del'aprotinine), nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risqueen raison de la possible survenue d’une réaction allergique (voir rubriques4.3 et 4.8). Bien que la majorité des cas de réaction anaphylactiqu­esurvienne lors d'une seconde exposition dans les 12 mois suivant la première,il existe des notifications isolées de réactions de ce type survenues lorsd'une réexposition plus de 12 mois après la première administration.

Un traitement d'urgence standard des réactions allergiques/a­naphylactiques­doit être rapidement accessible lors d'un traitement par l’aprotinine.

Évaluation du risque de réaction allergique

Tous les patients traités par l’aprotinine doivent d'abord recevoir unedose test afin d'évaluer le risque de réaction allergique (voir rubrique 4.2).La dose test d’aprotinine ne doit être administrée que si les locaux et lematériel nécessaires à la prise en charge des réactions anaphylactiqu­esaiguës sont disponibles sur place.

Insuffisance rénale

Les résultats d’études observationnelles récentes indiquent quel’aprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulier chezdes patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Une analyse del’ensemble des résultats des études contrôlées contre placebo réaliséeschez des patients ayant bénéficié d’un pontage aorto-coronaire (PAC) amontré des augmentations de la créatininémie de plus de 0,5 mg/dl parrapport aux valeurs initiales chez les patients traités par l’aprotinine(voir rubrique 5.1). Il est donc recommandé d’évaluer attentivement lerapport bénéfice/risque avant d’administrer l’aprotinine à des patientsayant une altération préexistante de la fonction rénale ou à des patientsprésentant des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par lesaminoglyco­sides).

Une augmentation des taux d'insuffisance rénale et de mortalité par rapportà des témoins historiques appariés pour l'âge a été rapportée chez lespatients traités par l’aprotinine au cours d’hypothermies profondes avecarrêt circulatoire sous CEC accompagnant les opérations de l'aorte thoracique.Une héparinisation appropriée doit être effectuée (voir égalementci-dessus).

Mortalité

Les informations sur la mortalité au cours des essais cliniques randomiséssont précisées à la rubrique 5.1.

Une association entre l'administration d’aprotinine et une augmentation dela mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles nonrandomisées (par exemple, Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw2008), tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas rapporté unetelle association (par exemple Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). Dans ces études, l’aprotinine agénéralement été administrée à des patients ayant davantage de facteurs derisque d'augmentation de la mortalité avant l'intervention chirurgicale que lespatients des autres groupes de traitement.

La plupart des études n'ont pas pris correctement en compte ces différencesde facteurs de risque à l’inclusion et l'influence de ces facteurs de risquesur les résultats n'est pas connue. L'interprétation de ces étudesobserva­tionnelles est donc limitée et une association entre l'administrati­ond’aprotinine et l'augmentation de la mortalité ne peut être ni établie niréfutée. L’aprotinine ne doit donc être administrée que dans l'indicationau­torisée du pontage aorto-coronarien isolé, après avoir évaluéattentivement les bénéfices et risques éventuels.

Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données d’unessai contrôlé randomisé « Blood Conservation Using Antifibrinolytics in aRandomized Trial » (BART), et rapporté un taux de mortalité plus élevé chezles patients traités par l’aprotinine que chez les patients traités parl'acide tranexamique ou l'acide aminocaproïque. Cependant, en raison deplusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion robuste concernantles risques cardiovasculaires ne peut être tirée des résultats del’essai BART.

Ce médicament contient 176,92 mg de sodium par unité de prise. A prendreen compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’aprotinine présente un effet inhibiteur dose-dépendant sur l’actiondes agents thrombolytiques comme la streptokinase, l’urokinase et l'altéplase(r-tPA).

L’aprotinine pourrait déclencher une dysfonction rénale, en particulierchez des patients ayant une dysfonction rénale préexistante. Lesaminoglycosides sont un facteur de risque de dysfonction rénale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femmeenceinte. Aucun effet tératogène ou embryotoxique de l’aprotinine n'a étéobservé lors des études chez l’animal.

L’aprotinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si lebénéfice possible justifie le risque potentiel. En cas d'effets indésirablessévères (comme une réaction anaphylactique, un arrêt cardiaque, etc.), avecles mesures thérapeutiques qui s'ensuivent, les conséquences pour le fœtusdoivent être prises en compte lors de l'évaluation du rapportbénéfi­ce/risque.

On ne sait pas si l’aprotinine est excrétée dans le lait maternel.Cependant, l’aprotinine n’étant pas biodisponible après administratio­norale, le médicament éventuellement présent dans le lait ne devrait pasproduire d’effet systémique chez l’enfant allaité.

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée concernant lafécondité chez l’homme ou la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l’aprotinine a été évaluée dans plus de 45 études dephase II et de phase III portant sur plus de 3 800 patients exposés àl’aprotinine. Au total, environ 11 % des patients traités par l’aprotinineont présenté des effets indésirables. L’effet indésirable le plus grave aété l’infarctus du myocarde. Les effets indésirables doivent êtreinterprétés en tenant compte du contexte chirurgical.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés dansl’ensemble des essais cliniques de l’aprotinine contrôlés contre placebo,classés selon les catégories de fréquence CIOMS III (aprotinine n =3 817 et placebo n = 2 682 ; statut : avril 2005) :

Les fréquences sont définies selon la convention suivante :

· Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles

Les effets indésirables signalés dans le cadre de la pharmacovigilan­ce(post-marketing) sont indiqués en gras et en italique.

Les réactions allergiques/a­naphylactiques sont rares chez les patientsn’ayant pas été précédemment exposés à l’aprotinine. L’incidence desréactions allergiques/a­naphylactiques peut atteindre le seuil de 5 % chezles patients ayant déjà reçu de l'aprotinine. Une revue rétrospective amontré que l'incidence des réactions allergiques/a­naphylactiques à la suited'une réexposition augmentait quand celle-ci avait lieu au cours des 6 moissuivant l’administration initiale (5 % en cas de réexposition dans les6 mois et 0,9 % après plus de 6 mois). Une revue rétrospective suggère quel'incidence des réactions anaphylactiques sévères à l’aprotinine peutêtre encore accrue si les patients sont réexposés au traitement plus de2 fois pendant la période des 6 mois. Même dans le cas où une secondeadminis­tration d’aprotinine a été bien tolérée, sans symptômes, uneadministration ultérieure peut provoquer des réactions allergiques sévèresou un choc anaphylactique d’évolution fatale dans de très rares cas.

Les symptômes associés aux réactions allergiques/a­naphylactiques peuventinclure :

· Système respiratoire : asthme (bronchospasme).

· Système cardiovasculaire : hypotension.

· Peau et phanères : prurit, éruption cutanée, urticaire.

· Système digestif : nausées.

En cas de survenue d'une réaction allergique pendant l'injection ou laperfusion, celle-ci doit être interrompue immédiatement. Un traitementd'urgence standard peut être nécessaire, à savoiradrénali­ne/épinéphrine, remplissage vasculaire et corticostéroïdes.

Dans une analyse poolée de toutes les études cliniques contrôlées contreplacebo, l’incidence des infarctus du myocarde rapportés par lesinvestigateurs a été de 5,8 % dans le groupe traité par l’aprotininecontre 4,8 % dans le groupe sous placebo, avec une différence de 0,98 % entreles 2 groupes (aprotinine n = 3 817 et placebo n = 2 682 ; statut :avril 2005).

Une tendance à l'augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde enassociation avec l’aprotinine a été observée dans certaines études, alorsque d'autres études ont montré une incidence plus faible par rapport au groupesous placebo.

Concernant le risque de mortalité associé à l'utilisation del’aprotinine, voir rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihémorragique, inhibiteurs deprotéinases, code ATC : B02AB01.

L'aprotinine est un inhibiteur de protéases à large spectre doté depropriétés anti-fibrinolytiques. En formant des complexes stœchiométriqu­esréversibles enzyme-inhibiteur, l’aprotinine agit comme inhibiteur de latrypsine humaine, de la plasmine, de la kallikréine plasmatique et de lakallikréine tissulaire inhibant ainsi la fibrinolyse.

Elle inhibe également l'activation de la phase contact de la coagulation quià la fois initie la coagulation et favorise la fibrinolyse.

Les données provenant de l’ensemble des études contrôlées contreplacebo réalisées chez des patients subissant un pontage aorto-coronarien(PAC) ont montré que l’incidence de l’augmentation de la créatininémie deplus de 0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales a été statistiquementplus élevée dans le groupe exposé à la dose maximale d’aprotinine, soit de9% (185/2047) comparativement à une incidence de 6,6% (129/1957) dans le groupesous placebo, avec un odds ratio de 1,41 (1,12–1,79). Dans la majorité descas, la dysfonction rénale postopératoire n’était pas sévère et étaitréversible. L’incidence des augmentations de la créatininémie de plus de2,0 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était comparable (1,1% contre0,8%) dans le groupe exposé à la dose maximale d’aprotinine et dans legroupe sous placebo, avec un odds ratio de 1,16 (0,73–1,85) (voirrubrique 4.4).

La mortalité hospitalière, dans les essais cliniques randomisés, estrésumée dans le tableau ci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intraveineuse, il est observé une distribution rapide del'aprotinine dans l'espace extracellulaire total, conduisant à une diminutioninitiale de la concentration plasmatique d'aprotinine avec une demi-vie de0,3 à 0,7 h. Ultérieurement (c'est-à-dire au-delà de 5 heures après ladose), il y a une phase d'élimination terminale avec une demi-vie d'environ5 à 10 heures.

Le placenta n'est probablement pas complètement imperméable àl'aprotinine, mais le transfert par perméabilité semble être très lent.

La molécule d’aprotinine est métabolisée au niveau du rein en peptidesplus courts ou en acides aminés par activité lysosomale. Chez l’êtrehumain, l’excrétion urinaire de l’aprotinine sous forme active représentemoins de 5% de la dose administrée. Après administration par injection chez levolontaire sain d’aprotinine marquée à l’iode 131, l’excrétion urinaireobservée en 48 heures est de 25 à 40% sous forme de métabolites. Cesmétabolites ne possèdent pas d’activité inhibitrice enzymatique.

Il n’y a pas d’étude pharmacocinétique disponible chez le sujetinsuffisant rénal au stade terminal. Les études réalisées chez les patientsatteints d’insuffisance rénale ne montrent pas de modifications cliniquementsig­nificatives des paramètres pharmacocinétiques ni d’effets secondairesévi­dents. Il n’y a donc pas de nécessité d’adaptation posologique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, l'injection rapide de fortesdoses (> 150 000 UIK/kg) a entraîné une réduction de la pressionartérielle d'ampleur variable, qui a rapidement cessé.

Chez le rat, les études ont montré qu’une administration intraveineuse­quotidienne d'aprotinine à des doses allant jusqu'à 80 000 UIK/kg n'aentraîné aucune toxicité chez les femelles gestantes, aucune embryotoxiciténi aucune fœtotoxicité. L'administration de doses allant jusqu'à100 000 U­IK/kg/jour n'a pas influencé la croissance ni le développement despetits et l'administration de doses de 200 000 UIK/kg/jour n'a pas ététératogène.

Chez le lapin, l'administration intraveineuse de doses quotidiennes de100 000 UIK/kg n'a présenté aucune toxicité chez les femelles gestantes, niaucun effet embryotoxique, fœtotoxique ou tératogène.

L'aprotinine a donné une réponse négative avec le test d'AMES (sur lessouches Salmonella/Mi­crosome) et avec le test d'altération primaire de l'ADN(B.subtilis).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas mélanger à des médicaments à base de plasminogène, d'urokinase,d'hé­parine, de corticostéroïdes ou de tétracyclines, ni à des solutionsnutritives contenant des acides aminés ou des émulsions huileuses.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dansl’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml de solution en flacon (verre type I), muni d’un bouchon bromobutylesiliconé ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Trasylol en solution est compatible pendant 24 heures avec les solutionsI.V. couramment utilisées et sa compatibilité a été vérifiée avec dessolutions de chlorure de sodium, solution glucosée jusqu'à 20%, solution deRinger lactate.

Injection intraveineuse lente, généralement par l'intermédiaire d'uneperfusion lorsque de fortes doses sont nécessaires.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellementafin de vérifier l'absence de particules et de changement de couleur avantl'adminis­tration. Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORDIC GROUP B.V.

SIRIUSDREEF 41

2132 WT HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 557 222 1 2 : 50 ml de solution en flacon (verre type I),muni d’un bouchon bromobutyle siliconé ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée auxspécialistes en chirurgie thoracique et cardiovasculaire.

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