TRAVOPROST EG 40 microgrammes/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST EG 40 microgrammes/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 40 microgrammes de travoprost.

Teneur moyenne en substance active/goutte : 0,97 – 1,4 μg

Excipients à effet notoire : 150 microgrammes/mL de chlorure debenzalkonium, 5 mg/mL d’hydroxystéarate de macrogolglycé­rol 40.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide et incolore.

pH : 5,5 – 7,0

Osmolalité : 266 – 294 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultesatteints d’hypertonie intraoculaire ou de glaucome à angle ouvert (voirrubrique 5.1).

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patientspédia­triques âgés de 2 mois à < 18 ans atteints d’hypertoniein­traoculaire ou de glaucome pédiatrique (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés.

La posologie est d’une goutte de TRAVOPROST EG dans le cul-de-sacconjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) une fois par jour. L’effet estoptimal si le traitement est administré le soir.

Une occlusion nasolacrymale ou une fermeture douce des paupières aprèsadministration est recommandée. Ceci peut réduire l’absorption systémiquedes médicaments administrés par voie oculaire et conduire à une diminutiondes effets indésirables systémiques.

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les médicaments doivent êtreadministrés avec au moins 5 minutes d’écart (voir rubrique 4.5).

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser unegoutte par jour dans l’œil ou les yeux atteint(s).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar TRAVOPROST EG, l’autre médicament doit être interrompu et TRAVOPROST EGdoit être commencé le jour suivant.

Population pédiatrique

Le travoprost peut être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de2 mois à < 18 ans à la même posologie que chez l’adulte. Cependant,les données pour le groupe d’âge 2 mois à < 3 ans (9 patients) sontlimitées (voir rubrique 5.1).

La sécurité et l’efficacité de travoprost chez les enfants de moins de2 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Le travoprost a été étudié chez les insuffisants hépatiques légers àsévères et chez les insuffisants rénaux légers à sévères (clairance de lacréatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Voie ophtalmique.

Pour les patients qui portent des lentilles, voir la rubrique 4.4.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus. La modification de la couleur de l’iris évolue lentement et peutpasser inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de lacouleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’irisbicolore, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron; cependant, il a également été observé chez des patients ayant des yeuxmarron. Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourantla pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, et l’irispeut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt dutraitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’irisn’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost aété rapporté chez 0,4 % des patients. Des changements périorbitaires etpalpébrales, un approfondissement du pli palpébral inclus, ont aussi étéobservés avec les analogues des prostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Au cours des essais cliniques, ces changements, représentés parune augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou dunombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Lemécanisme de modifications des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légèreaugmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas étéobservé au cours des essais cliniques et est considéré comme étantspécifique à l’espèce.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation du travoprost sur unœil inflammatoire, dans les glaucomes néovasculaires, congénitaux, à angleétroit ou à angle fermé. L’expérience est encore limitée en ce quiconcerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angleouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires oupseudo-exfoliatifs. Il est donc recommandé d’utiliser le travoprost avecprécaution chez les patients avec une inflammation intraoculaire active.

De l’œdème maculaire a été rapporté pendant le traitement avec desanalogues des prostaglandines F2α. Il est recommandé d’utiliser letravoprost avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques­présentant une rupture capsulaire du cristallin ou porteurs d’implant dechambre antérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risquesconnus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risque connus auxiritis/uvéites, le travoprost devra être utilisé avec précaution.

Le contact cutané avec le travoprost doit être évité étant donné quel’absorption transdermique a été démontrée chez le lapin.

Il a été constaté que le chlorure de benzalkonium, qui est fréquemmentutilisé en tant qu’agent conservateur dans les produits ophtalmiques, est àl'origine de kératopathie ponctuée et/ou de kératopathie ulcérative toxique.Étant donné que TRAVOPROST EG contient du chlorure de benzalkonium, unesurveillance étroite s’impose lors d’une utilisation fréquente ouprolongée.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéespour éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement lazone concernée.

TRAVOPROST EG contient du chlorure de benzalkonium qui peut entraîner uneirritation de l’œil et est connu pour décolorer les lentilles de contactsouples. Le contact avec les lentilles de contact souples doitêtre évité.

Les patients doivent être informés d’enlever leurs lentilles de contactavant instillation de TRAVOPROST EG et d’attendre 15 minutes aprèsinstillation de la dose avant de poser des lentilles de contact.

TRAVOPROST EG contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 quipeut entraîner des réactions cutanées.

L’efficacité et la tolérance dans le groupe d’âge de 2 mois à <3 ans (9 patients) sont limitées (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’estdisponible pour les enfants de moins de 2 mois. Pour les enfants de moins de3 ans qui souffrent principalement de GCP (glaucome congénital primaire), lachirurgie, (p. ex. la trabéculotomi­e/goniotomie) reste le traitement depremière intention. Aucune donnée sur la sécurité à long terme n'estdisponible dans la population pédiatrique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le travoprost ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréerà moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place (voirrubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques délétères sur la grossesseet/ou le fœtus/nouveau-né. Le travoprost ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost dans lelait maternel humain. Des études effectuées chez l'animal ont démontré quele travoprost et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.L’uti­lisation du travoprost n’est pas recommandée pendantl'alla­itement.

Il n'existe pas de données sur les effets du travoprost sur la fertilitéhumaine. Des études chez l’animal n’ont démontré aucun effet dutravoprost sur la fertilité à des doses de plus de 250 fois la dose maximumoculaire recommandée chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le travoprost n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, comme avec toutcollyre, une vision trouble provisoire ou d’autres troubles visuels peuventdiminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Encas de vision trouble survenant lors de l’instillation, le patient doitattendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule oud’utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques avec le travoprost, les effets indésirablesles plus fréquents étaient l’hyperémie oculaire et une hyperpigmentation del’iris, survenant respectivement chez environ 20 % et 6 % des patients.

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme liés autraitement (avec travoprost en monothérapie) et ont été classés de la façonsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles. Au sein de chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.Les effets indésirables ont été obtenus des études cliniques et des donnéespost-marketing de travoprost.

Lors d’un essai clinique de phase 3 d’une durée de 3 mois et d’uneétude pharmacocinétique d’une durée de 7 jours impliquant 102 patientspé­diatriques exposés au travoprost, les types et caractéristiques des effetsindésirables rapportés ont été similaires à ce qui a été observé chezles patients adultes. Les profils de sécurité à court terme dans lesdifférents sous-groupes pédiatriques étaient également comparables (voirrubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez lapopulation pédiatrique étaient l’hyperémie oculaire (16,9 %) et lacroissance des cils (6,5 %). Dans une étude similaire de 3 mois chez despatients adultes, ces événements sont survenus avec une incidence de 11,4 %et 0,0 % respectivement.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez les patientspédia­triques dans l’étude pédiatrique sur 3 mois (n=77) comparés à uneétude similaire chez l’adulte (n=185) ont inclus érythème des paupières,kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale et photophobie. Ces effetsont tous été rapportés comme des événements uniques avec une incidence de1,3 % versus 0,0 % observé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Un surdosage local est peuprobable et vraisemblablement pas associé à une toxicité. Un surdosageoculaire de travoprost peut être rincé avec de l’eau tiède. Le traitementd’une ingestion orale suspectée est symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicamentsop­htalmologiques-antiglaucomateux et myotiques-analogues des prostaglandines,co­de ATC : S01EE04.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines qui diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculairedébute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal estatteint au bout de 12 heures. Après une administration unique, une baissesignificative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour despériodes excédant 24 heures.

Lors d’un essai clinique, une réduction de la pression intraoculaire de8 à 9 mmHg (environ 33 %) par rapport à la pression intraoculaire de basede 24 à 26 mmHg a été obtenue chez des patients qui présentaient unglaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire et qui avaient ététraités par travoprost (conservé avec du polyquaternium) à raison d’unefois par jour, le soir. Les données relatives à l’administration conjointede travoprost avec du timolol 0,5 % et les données limitées del’administration conjointe avec la brimonidine 0,2 % qui ont étérassemblées au cours des essais cliniques montrent un effet additif dutravoprost avec ces médicaments antiglaucomateux. Aucune donnée clinique surl’utilisation conjointe avec les autres médicaments oculaires hypotensifsn’est disponible.

Chez le lapin, le travoprost augmente significativement le flux sanguin à latête du nerf optique dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire(1,4 mi­crogrammes, une fois par jour).

Le travoprost conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicitéminimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec duchlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéenneshumaines ou après administration locale oculaire chez le lapin.

L’efficacité de travoprost chez la population pédiatrique âgée de2 mois à moins de 18 ans a été démontrée lors d’une étude clinique de12 semaines en double aveugle de travoprost comparé à timolol chez152 patients présentant une hypertension oculaire ou un glaucome pédiatriqueLes patients ont reçu soit du travoprost à 0,004 % une fois par jour, soit dutimolol 0,5 % (ou 0,25 % pour les patients de moins de 3 ans) deux fois parjour. Le critère principal d’efficacité était le changement de la pressionintra­oculaire (PIO) par rapport à la valeur initiale à la Semaine 12 del’étude. Les réductions moyennes de la pression intraoculaire dans lesgroupes travoprost et timolol ont été équivalentes (voir Tableau 1).

Dans les groupes d’âge 3 ans à ˂ 12 ans (n=36) et 12 ans à ˂18 ans (n=26), la réduction moyenne de la PIO à la Semaine 12 dans le groupetravoprost était similaire à celle du groupe timolol. La réduction moyenne dela PIO à la Semaine 12 dans le groupe d’âge de 2 mois à ˂ 3 ans étaitde 1,8 mmHg dans le groupe travoprost et de 7,3 mmHg dans le groupe timolol.Les réductions de la PIO pour ce groupe étaient observées pour 6 patientsseulement dans le groupe timolol et 9 patients dans le groupe travoprost où4 patients du groupe travoprost par rapport à 0 patients dans le groupetimolol avaient une réduction moyenne de la PIO non significative à la Semaine12. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de2 mois.

L’effet sur la PIO a été observé après la seconde semaine de traitementet a été constamment maintenu tout au long de la période d’étude de12 semaines pour tous les groupes d’âge.

Table 1 – Comparaison du changement de la PIO moyenne par rapport à lavaleur initiale

(mmHg) à la Semaine 12

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost est une prodrogue de type ester. Il est absorbé à travers lacornée où l’ester d’isopropyl devient actif après hydrolyse en acide. Desétudes chez le lapin ont montré que des pics de concentration, dans l’humeuraqueuse, de 20 ng/mL d’acide libre ont été atteints une à deux heuresaprès instillation oculaire du travoprost. Les concentrations dans l’humeuraqueuse déclinent avec une demi-vie de 1,5 heure environ.

A la suite de l’administration locale oculaire du travoprost chez desvolontaires sains, une faible exposition systémique à la forme active (acidelibre) a été démontrée. Des pics de concentrations plasmatiques de formeactive (acide libre) de 25 pg/mL ou moins ont été observés entre 10 et30 minutes après administration. Ainsi, les taux plasmatiques diminuentrapidement au-dessous de la valeur quantifiable de 10 pg/mL une heure aprèsadministra­tion. En raison de la faible concentration plasmatique et del’élimination rapide après administration locale, la demi-vied’élimination de la forme active (acide libre) n’a pas pu êtredéterminée chez l’homme.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sontéquivalents à ceux de la prostaglandine F2α endogène, qui sontcaractérisés par la réduction de la double liaison 13–14, l’oxydation dela fonction 15-hydroxyle ainsi que le clivage par oxydation β de la partiesupérieure de la chaîne latérale.

Le travoprost sous forme d’acide libre et ses métabolites sontprincipalement excrétés par les reins. Le travoprost a été étudié chez lesinsuffisants hépatiques légers à sévères et chez les insuffisants rénauxlégers à sévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucuneadaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.

Une étude pharmacocinétique chez des patients pédiatriques âgés de2 mois à < 18 ans a démontré une exposition plasmatique très faible autravoprost sous forme d’acide libre, avec des concentrations allant d’unevaleur inférieure à la limite de dosage de 10 pg/mL à 54,5 pg/mL. Dans4 études pharmacocinétiques chez des populations adultes, les concentration­splasmatiques de travoprost sous forme d'acide libre était de BLQ à52,0 pg/mL.

Tandis que la majorité des valeurs plasmatiques dans toutes les étudesétait non-quantifiable, rendant les comparaisons statistiques de l’expositionsys­témique à travers les groupes d’âge irréalisables, la tendancegénérale montre que l’exposition plasmatique au travoprost sous formed’acide libre après une administration topique de travoprost est extrêmementfaible à travers tous les groupes d’âge évalués.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, lors des études de toxicité oculaire, l’administration detravoprost à une dose de 0,45 microgramme, deux fois par jour, a induit uneaugmentation de la fente palpébrale. Chez le singe, l’instillation detravoprost à des concentrations allant jusqu’à 0,012 % dans l’œil droit,deux fois par jour pendant un an, n’a conduit à aucune toxicitésystémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalitéembry­onnaire précoce, perte post-implantation, fœtotoxicité. Chez la rategravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost à des rates gravides, unefaible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dans lestissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ont démontréun effet abortif important avec un taux élevé chez le rat et la souris(respec­tivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec une exposition1,2 à 6 fois supérieures à l’exposition thérapeutique (jusqu’à25 pg/mL).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxystéarate de macrogolglycérol 40,trométamol, édétate disodique, acide borique (E284), mannitol (E421),hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Aucune connue.

Des études spécifiques d’interactions in vitro avec travoprost et desmédicaments contenant du thiomersal ont été effectuées. Aucuneprécipitation n’a été observée.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, conserver le flacon dans son sachet d'emballage à l’abride l'humidité.

Après la première ouverture, ce médicament ne nécessite pas deprécautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon translucide en polypropylène (PP) de 5 mL muni d’un compte-gouttestransparent en polyéthylène basse densité (PEBD) et d’un bouchon à visblanc inviolable en polyéthylène haute densité (PEHD), présenté dans unsachet en polyéthylène téréphtalate/a­luminium/poly­éthylène(PET/A­lu/PE). Chaque flacon contient 2,5 mL de collyre.

Boîtes de 1, 3, 6, 9, 10 ou 12 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 870 7 9 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 1.

· 34009 586 747 1 6 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 3.

· 34009 586 748 8 4 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 6.

· 34009 586 749 4 5 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 9.

· 34009 586 750 2 7 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 10.

· 34009 586 751 9 5 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène); boîtede 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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