TRAVOPROST SANDOZ 40 microgrammes/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST SANDOZ 40 microgrammes/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 40 microgrammes de travoprost.

Excipient à effet notoire : chaque mL de solution contient une solution dechlorure de benzalkonium (équivalent à 0,15 mg de chlorure de benzalkonium)(voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution incolore à jaune clair et limpide.

pH : 5,5 – 6,5.

Osmolalité : 265 – 320 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultesatteints d’hypertonie intraoculaire ou de glaucome à angle ouvert (voirrubrique 5.1).

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patientspédia­triques âgés de 2 mois à 18 ans atteints d’hypertonie intraoculaireou de glaucome pédiatrique (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie ophtalmique.

Utilisation chez les adultes, y compris les sujets âgés.

La posologie est d’une goutte de TRAVOPROST SANDOZ dans le cul de sacconjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s) une fois par jour. L’effet estoptimal si le traitement est administré le soir.

Une occlusion nasolacrymale ou une fermeture douce des paupières aprèsadministration est recommandée. Ceci peut réduire l’absorption systémiquedes médicaments administrés par voie oculaire et conduire à une diminutiondes effets indésirables systémiques.

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les médicaments doivent êtreadministrés avec au moins 5 minutes d’écart (voir rubrique 4.5).

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser unegoutte par jour dans l’œil ou les yeux atteint(s).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar le travoprost, l’autre médicament doit être interrompu et le travoprostdoit être commencé le jour suivant.

Insuffisance hépatique et rénale

TRAVOPROST SANDOZ a été étudié chez les patients insuffisants hépatiquesmodérés à sévères et chez les patients insuffisants rénaux modérés àsévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptationde la posologie n’est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le travoprost peut être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de2 mois à <18 ans à la même posologie que chez l’adulte. Cependant, lesdonnées pour le groupe d’âge 2 mois à <3 ans (9 patients) sontlimitées (voir rubrique 5.1).

La tolérance et l’efficacité du travoprost chez les enfants de moins de2 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie ophtalmique.

Pour les patients portant des lentilles de contact, veuillez-vous référerà la rubrique 4.4.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention à ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Modification de la couleur des yeux

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur desyeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore,c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ;cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeuxmarron. Généralement, a pigmentation brune autour de la pupille s’étend defaçon concentrique vers la périphérie des yeux touchés, mais l’iris peutdevenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt dutraitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’irisn’a été observée.

Modifications périorbitaires et palpébrales

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation de travoprost aété rapporté chez 0,4 % des patients. Des changements périorbitaires etpalpébraux se traduisant par un approfondissement du sillon palpébral ontété observés avec les analogues de prostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Ces changements ont été observés chez environ la moitié despatients lors des essais cliniques et incluaient une augmentation de lalongueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils. Lemécanisme de modifications des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné un légerélargissement de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas étéobservé au cours des essais cliniques et est considéré comme étantspécifique à l’espèce.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation de travoprost sur unœil inflammatoire ni dans le glaucome néovasculaire, congénital, à angleétroit ou à angle fermé. L’expérience est encore limitée en ce quiconcerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angleouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaire oupseudoexfoliatif. Par conséquent le travoprost doit être utilisé avecprécaution chez les patients présentant une inflammation intraoculaire­active.

Patients aphaques

Des œdèmes maculaires ont été rapportés lors du traitement avec lesanalogues de la prostaglandine F2α. Il est recommandé d’utiliser letravoprost avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques­présentant une rupture de la capsule postérieure du cristallin ou porteursd’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteursde risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Iritis/uvéites

Chez les patients présentant des facteurs de risque connus auxiritis/uvéites, le travoprost devra être utilisé avec précaution.

Contact avec la peau

Le contact cutané avec le travoprost doit être évité étant donné quel’absorption transdermique a été démontrée chez le lapin.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéespour éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement lazone concernée.

TRAVOPROST SANDOZ contient du chlorure de benzalknium

Ce médicament contient 0,15 mg de chlorure de benzalkonium par mL desolution.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avantapplication et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée.

Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.

Population pédiatrique

Les données d’efficacité et de tolérance dans le groupe d’âge 2 moisà <3 ans (9 patients) sont limitées (voir rubrique 5.1). Aucune donnéen’est disponible pour les enfants de moins de 2 mois.

Pour les enfants de moins de 3 ans qui souffrent principalement de GCP(glaucome congénital primaire), la chirurgie, (en particulier latrabéculoto­mie/goniotomi­e) reste le traitement de première intention.

Aucune donnée de tolérance à long terme n’est disponible dans lapopulation pédiatrique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le travoprost ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréersauf si une contraception adéquate est mise en place (voir rubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques néfastes sur la grossesse et/oule fœtus/nouveau-né. TRAVOPROST SANDOZ ne doit pas être utilisé au cours dela grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost dans lelait maternel humain. Des études chez l'animal ont démontré une excrétion dutravoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. L’utilisation detravoprost n’est pas recommandée pendant l'allaitement.

Il n’existe pas de données sur les effets du travoprost sur la fertilitéhumaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du travoprostsur la fertilité à des doses 250 fois supérieures aux doses oculairesmaximales recommandées chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le travoprost n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur lacapacité à conduire et à utiliser des machines, cependant, comme avec toutcollyre, une vision floue temporaire ou d’autres troubles visuels peuventdiminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Encas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendreque sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliserune machine.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études cliniques avec le travoprost, les effets indésirablesles plus fréquents étaient l’hyperémie oculaire et une hyperpigmentation del’iris, survenant respectivement chez environ 20 % et 6 % des patients.

Les effets indésirables suivants sont classés de la façon suivante : trèsfréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents(≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares(<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effetsindésirables ont été obtenus à partir des études cliniques et des donnéesdepuis la commercialisation du travoprost.

Lors d’un essai clinique de phase 3 d’une durée de 3 mois et d’uneétude pharmacocinétique d’une durée de 7 jours, chez les 102 patientspé­diatriques exposés au travoprost, le type et les caractéristiques deseffets indésirables déclarés ont été similaires à ce qui a été observépour les patients adultes. Les profils de tolérance à court terme pour lesdifférents sous-groupes pédiatriques ont également été similaires (voirrubrique 5.1). Les effets indésirables les plus souvent déclarés chez lessujets pédiatriques ont été l’hyperémie oculaire (16,9 %) et lacroissance des cils (6,5 %). Dans une étude similaire de 3 mois chez despatients adultes, ces événements sont survenus avec une incidence de 11,4 %et 0,0 % respectivement.

Les effets indésirables supplémentaires déclarés pour les enfants dansl’étude pédiatrique sur 3 mois (n = 77) comparés à une étude similairechez l’adulte (n = 185) ont inclus érythème des paupières, kératite,augmen­tation de la sécrétion lacrymale, et photophobie. Ces effets ont tousété déclarés avec une incidence de 1,3 % alors qu’aucun n’avait étéobservé chez l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Il est peu probable qu’unsurdosage local survienne ou soit associé à une toxicité. Un surdosageoculaire de travoprost peut être évacué de l’œil (des yeux) avec del’eau tiède. Le traitement d’une ingestion orale suspectée estsymptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques – préparationsan­tiglaucomateu­ses et myotiques – analogues des prostaglandines

Code ATC : S01EE04

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculairedébute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal estatteint au bout de 12 heures. Après une administration unique, une baissesignificative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour despériodes excédant 24 heures.

Lors d’un essai clinique, une réduction de la pression intraoculaire de8 à 9 mmHg (environ 33 %) par rapport à la pression intraoculaire de basede 24 à 26 mmHg a été obtenue chez des patients qui présentaient unglaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire et qui avaient ététraités par du travoprost (conservé avec du polyquaternium) à raison d’unefois par jour, le soir.

Des données relatives à l’administration conjointe de travoprost avec dutimolol 0,5 % et des données limitées sur l’administration conjointe avecde la brimonidine 0,2 % ont été rassemblées au cours des essais cliniquesmontrant un effet additif du travoprost avec ces médicaments antiglaucomate­ux.Aucune donnée clinique sur l’utilisation conjointe avec les autresmédicaments oculaires hypotensifs n’est disponible.

Chez le lapin, le travoprost augmente significativement le flux sanguin à latête du nerf optique dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire(1,4 mi­crogrammes, une fois par jour).

Le travoprost conservé avec du polyquaternium-1 a entrainé une toxicitéminimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec duchlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéenneshumaines et après instillation oculaire chez le lapin.

L’efficacité du travoprost chez l’enfant âgé de 2 mois à moins de18 ans a été démontrée lors d’une étude clinique de 12 semaines, endouble aveugle de travoprost comparé à timolol chez 152 patients présentantune hypertension oculaire ou un glaucome pédiatrique. Les patients ont reçusoit du travoprost à 0,004 % une fois par jour, soit du timolol 0,5 % (ou0,25 % pour les patients de moins de 3 ans) deux fois par jour. Le critèreprincipal d’efficacité était le changement de la pression intraoculaire(PIO) par rapport à la valeur initiale à la Semaine 12 de l’étude. Lesréductions moyennes de la pression intraoculaire dans les groupes travoprost ettimolol ont été équivalentes (voir Tableau 1).

Dans les groupes d’âge 3 ans à ˂12 ans (n=36) et 12 ans à ˂18 ans(n=26), la réduction moyenne de la PIO à la Semaine 12 dans le groupetravoprost était similaire à celle du groupe timolol. La réduction moyenne dela PIO à la Semaine 12 dans le groupe d’âge 2 mois à ˂3 ans était de1,8 mmHg dans le groupe travoprost et de 7,3 mmHg dans le groupe timolol. Lesréductions de la PIO pour ce groupe d’âge étaient observées pour6 patients seulement dans le groupe timolol et 9 patients dans le groupetravoprost où 4 patients du groupe travoprost par rapport à 0 patients dansle groupe timolol avaient une réduction moyenne de la PIO non significative àla Semaine 12. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés demoins de 2 mois.

L’effet sur la PIO a été observé après la seconde semaine de traitementet a été constamment maintenu tout au long de la période d’étude de12 semaines pour tous les groupes d’âge.

Table 1 – Comparaison du changement de la PIO moyenne par rapport à lavaleur initiale

ES = Erreur Standard ; IC = Intervalle de Confiance ;

a La différence moyenne est Travoprost – Timolol. Les estimations sontfondées sur les moyennes des moindres carrés dérivées d'un modèlestatistique qui rend compte des mesures corrélées de la PIO parmi les patientsdont le diagnostic primaire et la PIO de base sont dans le modèle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost est une prodrogue de type ester. Il est absorbé à travers lacornée où l’ester isopropylique est hydrolysé en acide libre actif. Desétudes chez le lapin ont montré que des pics de concentration de l’acidelibre à 20 ng/mL dans l’humeur aqueuse ont été atteints une à deux heuresaprès instillation oculaire de travoprost. Les concentrations dans l’humeuraqueuse diminuent avec une demi-vie de 1,5 heure environ.

Suite à l’instillation oculaire de travoprost chez des volontaires sains,une faible exposition systémique à la forme active (acide libre) a étédémontrée. Des pics de concentrations plasmatiques de forme active (acidelibre) à 25 pg/mL ou moins ont été observés entre 10 à 30 minutes aprèsadministra­tion. Ainsi, les niveaux plasmatiques diminuent rapidement au-dessousde la limite de quantification de la méthode de dosage de 10 pg/mL moinsd’une heure après administration. En raison de la faible concentration­plasmatique et de l’élimination rapide après administration locale, lademi-vie d’élimination de la forme active (acide libre) n’a pas pu êtredéterminée.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre).

Les voies métaboliques systémiques sont équivalentes à celles de laprostaglandine F2α endogène, qui sont caractérisées par la réduction de ladouble liaison 13–14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que lascission par oxydation β de la partie supérieure de la chaîne.

Le travoprost sous forme d’acide libre et ses métabolites sontprincipalement excrétés par les reins. Le travoprost a été étudié chez lesinsuffisants hépatiques modérés à sévères et chez les insuffisants rénauxmodérés à sévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min).Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.

Une étude pharmacocinétique chez des patients âgés de 2 mois à <18ans a démontré une exposition plasmatique au travoprost sous forme d’acidelibre très faible, avec des concentrations allant d’une valeur inférieure à10 pg/mL (limite de quantification (LOQ) de la méthode de dosage) à52,0 pg/mL. Tandis que la majorité des valeurs plasmatiques dans toutes lesétudes était non-quantifiable, rendant les comparaisons statistiques del’exposition systémique à travers les groupes d’âge irréalisables, latendance générale montre que l’exposition plasmatique au travoprost sousforme d’acide libre après une administration locale de travoprost estextrêmement faible à travers tous les groupes d’âge évalués.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, lors des études de toxicité oculaire, l’administration detravoprost à une dose de 0,45 microgramme, deux fois par jour, a induit uneaugmentation de la fente palpébrale. Chez le singe, l’instillation detravoprost à des concentrations allant jusqu’à 0,012 % dans l’œil droit,deux fois par jour pendant un an, n’a conduit à aucune toxicitésystémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP dans l’utérus aveclétalité embryonnaire précoce, perte post-implantation, fœtotoxicité. Chezla rate gravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plusde 200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides,une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dansles tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ontdémontré un effet puissant sur la perte fœtale avec un taux élevé observéchez le rat et la souris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans leplasma) avec des expositions 1,2 à 6 fois supérieures à l’expositionthé­rapeutique (jusqu’à 25 pg/mL).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution de chlorure de benzalkonium, hydroxystéarate de macrogolglycérol40, trométamol, édétate disodique, acide borique (E 284), mannitol (E 421),hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (ajustement du pH), eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

Des études spécifiques d’interactions in vitro avec ce médicament et desmédicaments contenant du thiomersal ont été effectuées. Aucuneprécipitation n’a été observée.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après 1ère ouverture : 4 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon compte-gouttes ovale de 4 mL en polypropylène avec bouchon à vis enpolypropylène, présenté dans un sachet. Chaque flacon de 4 mL contient2,5 mL de solution.

Boites de 1, 3 ou 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 082 5 6 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène) ; boîtede 1

· 34009 550 033 4 2 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène) ; boîtede 3

· 34009 550 051 9 3 : 2,5 mL en flacon (Polypropylène) ; boîtede 6

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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