TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW 40 microgrammes/5 mg par mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW 40 microgrammes/5 mg par mL, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Travoprost...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.40 microgram­mes

Timolol (sous forme de maléate detimolol)...­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Excipients à effet notoire : chaque mL de solution contient 0,15 mg dechlorure de benzalkonium et 5 mg d’hydroxystéarate demacrogolgly­cérol 40.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

pH : 5,5 – 7,0

Osmolalité : 252 – 308 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW est indiqué chez l’adulte pour la réduction dela pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angleouvert ou d’hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponseinsuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues des prostaglandine­sadministrés localement (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La posologie est d'une goutte de TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW dans le cul de sacconjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matin oule soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jourdans l'œil ou les yeux atteint(s).

Populations particulières

Insuffisants hépatiques et rénaux

Aucune étude n'a été effectuée avec travoprost/timolol ou avec timolol5 mg/mL collyre chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Le travoprost a été étudié chez les insuffisants hépatiques modérés àsévères et chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance dela créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez ces patients.

Les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ne nécessitent pasd’adaptation de la posologie avec TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de travoprost/timolol chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Voie ophtalmique.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacitélocale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les instillations doivent êtreespacées d’au moins 5 minutes (voir rubrique 4.5).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar TRAVOPROST/TIMOLOL, ARROW interrompre l’autre médicament et commencerTRAVOP­ROST/TIMOLOL ARROW le jour suivant.

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant instillation deTRAVOPROST/TI­MOLOL ARROW et attendre 15 minutes après l’instillation avantde les remettre (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire dusecond ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisancecar­diaque confirmée, choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère et dystrophies cornéennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et letimolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’uncomposant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovascula­ires,pulmonai­res, et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrésavec les médicaments bêta-bloquants administrés par voie systémique peuventse produire.

La fréquence des effets indésirables systémiques après administration parvoie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voiegénérale.

Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit êtreconsidéré.

Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercherdes signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Les patients atteints troubles circulatoires périphériques sévères(c’est-à-dire des formes sévères de la maladie, ou du syndrome, de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d’unehypoglycé­mie aiguë.

Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraverla faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (parexemple diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide).

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol aux patients recevant déjà un médicament bêta-bloquant parvoie orale.

La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques, tels que l'adrénaline.

L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit dutimolol.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéesafin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement lazone concernée.

Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènespeuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’oeil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus.

La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur desyeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore,c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ;cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeuxmarrons.

Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourant lapupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l’irispeut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt dutraitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’irisn’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost aété rapporté.

Des changements périorbitaires et ciliaires, se traduisant par unapprofondissement du sillon palpébral, ont été observés avec les analoguesde prostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Au cours des essais cliniques, ces changements représentés par uneaugmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou dunombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Lemécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légèreaugmentation de la fente palpébrale.

Cependant, cet effet n’a pas été observé au cours des essais cliniqueset est considéré comme étant spécifique à l’espèce.

Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation de travoprost/ti­mololsur un œil inflammatoire, dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroitou à angle fermé ou congénitaux. L’expérience est encore limitée en cequi concerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome àangle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires oupseudoexfoli­atifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec lesanalogues de la prostaglandine F2a.

Il est recommandé d’utiliser TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW avec précautionchez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsulepostérieure ou porteurs d’implant de chambre antérieure ou chez des patientsprésentant des facteurs de risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connus auxiritis/uvéites, et chez les patients présentant une inflammation intraoculaire­active, TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW devra être utilisé avec précaution.

Ce médicament contient 0,15 mg de chlorure de benzalkonium par ml decollyre en solution. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par leslentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles decontact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de lesremettre. Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritationdes yeux, surtout si vous souffrez du syndrome de l’oeil sec ou de troubles dela cornée (couche transparente à l’avant de l’oeil). En cas de sensationanormale, de picotements ou de douleur dans les yeux après avoir utilisé cemédicament, contactez votre médecin.

Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol40. Cela peut provoquer des réactions cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec travoprost ou timolol.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques ou de guanéthidinead­ministrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemplediminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont étéutilisés de façon concomitante.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicamentsan­tidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé chez la femme en âge deprocréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place (voirrubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques délétères sur la grossesseet/ou chez le fœtus/le nouveau né.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de travoprost/timolol ou de ses composants individuels chez lafemme enceinte.

Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêtabloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement.

Si TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW ne doit pas être utilisé au cours de la grossesseà moins d'une nécessité absolue.

Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorptionsys­témique, voir la rubrique 4.2.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du travoprostcollyre dans le lait maternel humain.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprostet de ses métabolites dans le lait maternel.

Le timolol est excrété dans le lait maternel et peut entrainer des effetsindésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux dosesthérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable quela quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômescliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations surla façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L’utilisation du TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW n’est pas recommandée pendantl’alla­itement.

Il n’existe pas de donnée sur les effets de travoprost/timolol sur lafertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet dutravoprost sur la fertilité à des doses allant jusqu’à 75 fois les dosesoculaires maximales recommandées chez l’homme, alors qu’aucun effetsignificatif du timolol n’a été constaté à ce niveau de dose.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW a une influence mineure sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

Comme avec tout collyre, une vision floue provisoire ou d’autres troublesvisuels peuvent survenir. En cas de vision floue survenant lors del’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normaleavant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW peut également provoquer des hallucinations, unétourdissement, une nervosité et/ou une fatigue (voir rubrique 4.8), ce quipeut affecter la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patientsdoivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser demachines si ces symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques incluant 2170 patients traités partravoprost/ti­molol, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté commelié au traitement était l’hyperémie oculaire (12,0%).

Les effets indésirables recensés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sontprésentés par classe de systèmes d’organes et sont classés selon laconvention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à<1/10), peu fréquents (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10000 à<1/1000), très rares (<1/10000) ou fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

*effets indésirables observés avec le timolol.

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’un desprincipes actifs et peuvent éventuellement survenir avectravopros­t/timolol :

Travoprost

Timolol

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, timolol peut passer dans la circulation générale. Cela peut entrainerdes effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voiesystémique. Les effets indésirables liés à la classe des bêta-bloquantsophtal­miques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirablessys­témiques après une administration topique ophtalmique est inférieure àcelle d’une administration systémique.

Pour plus d’informations sur la façon de réduire l'absorptionsys­témique, voir rubrique 4.2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage local avec TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW est peu probable et n’estvraisembla­blement pas associé à une toxicité.

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, bronchospasme etinsuffisance cardiaque.

En cas de surdosage avec TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW, le traitement devra êtresymptomatique et de soutien. Le timolol ne dialyse pas rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques ; Préparationsan­tiglaucomateu­ses et myotiques, code ATC: S01ED51.

TRAVOPROST/TIMOLOL ARROW associe deux composants: le travoprost et lemaléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire pardes mécanismes d'action complémentaires. L'effet combiné entraîne unediminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celleobtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2a, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales.

Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ2 heures après l’administration et l’effet maximal est atteint au bout de12 heures. Avec une administration unique, une baisse significative de lapression intraoculaire peut être maintenue pour des périodes excédant24 heures.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet de stabilisant de membrane. Des étudestonograp­hiques et fluorophotomé­triques chez l'homme suggèrent que son actionprédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse etune légère augmentation de l'écoulement.

Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerfoptique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire(1,4 mi­crogrammes une fois par jour).

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIOmoyenne sous travoprost/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à10 mmHg. La non infériorité du travoprost/timolol par rapport au latanoprost50 microgrammes/mL+ timolol 5 mg/mL pour la réduction de la PIO moyenne aété démontrée à tous les temps et à toutes les visites.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentantune PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO soustravopros­t/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg.Cette baisse pouvait aller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost40 microgrammes/ml (1 goutte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHgde plus qu’avec le timolol 5 mg/mL (2 fois par jour). La réduction de laPIO matinale (8h le matin, 24 heures après la dernière instillation detravoprost/ti­molol) était statistiquement supérieure à celle obtenue avec letravoprost à toutes les visites de l’étude.

Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois réalisées chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 7 à9 mmHg. Les réductions moyennes de la PIO étaient non inférieures, bien quenumériquement plus faibles, à celles observées avec le traitement concomitantde travoprost 40 microgrammes/mL (1 fois par jour, le soir) et de timolol5 mg/mL (1 fois par jour, le matin).

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte parjour, le matin) était de 8 mmHg et équivalente à celle obtenue soustravopros­t/timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium).

Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques,à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitementprécédent pour la PIO. Le développement clinique du travoprost/timolol ainclus des patients naïfs ou traités précédemment. Une réponse insuffisanteà une monothérapie n’était pas un critère d’inclusion.

Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelquesavantages sur la baisse moyenne de PIO. Le choix du moment de l’instillation(le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférence du patient ainsique sa capacité d’observance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Letravoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérasesde la cornée en acide libre. Après une administration quotidienne detravoprost/ti­molol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontairessains (N=22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pasquantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets(94,4 %) et n'était généralement pas détectable une heure aprèsl'instilla­tion. Les concentrations mesurables (≥0,01 ng/mL, limite dequantification), étaient comprises entre 0,01 et 0,03 ng/mL. A l’étatd’équ­ilibre, après l’administration du travoprost/timolol, 1 fois parjour, la Cmax de timolol atteignait 1,34 ng/mL, et le Tmax approximative­ment0,69 heures.

L'acide libre travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animaldans les premières heures qui suivent l’administration du travoprost/ti­mololet dans le plasma humain pendant seulement la première heure suivantl’admi­nistration du travoprost/timolol. Chez l’homme, le timolol peut êtredosé dans l'humeur aqueuse après instillation de timolol et dans le plasmajusqu'à 12 heures après l’instillation de travoprost/timolol.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre).

Les mécanismes métaboliques systémiques sont équivalents à ceux de laprostaglandine F2a endogène, qui sont caractérisés par la réduction de ladouble liaison 13–14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que lascission par b-oxydation de la partie supérieure de la chaîne.

2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cyclethiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azotemorpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent àl'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après instillationde travoprost/timolol.

L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par les reins. Moins de 2% d'une dose oculaire de travoprost ontété retrouvés dans les urines sous forme d'acides libres. Le timolol et sesmétabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'unedose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le resteest excrété dans l'urine sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, l’administration de travoprost/timolol deux fois par jour, ainduit une augmentation de la fente palpébrale et une augmentation de lapigmentation de l'iris similaire à ce qu'on observe avec une instillation deprostanoïdes.

Le travoprost/timolol conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé unetoxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservésavec du chlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellulescornéennes humaines ou après administration locale oculaire chezle lapin.

Chez le singe l’instillation de travoprost à des concentrations allantjusqu'à 0,012% dans l'œil droit, deux fois par jour pendant un an, n'a conduità aucune toxicité systémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalitéembry­onnaire précoce, perte post implantation et foetotoxicité. Chez la rategravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides,une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dansles tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ontdémontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et lasouris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec uneexposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique(jus­qu’à 25 pg/mL).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les études de toxicité de reproduction avec letimolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur ledéveloppement post natal chez le rat (7.000 fois la dose thérapeutique) etdes augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (14.000 fois la dosethérapeutique).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxystéarate de macrogolglycérol 40,trométamol, édétate disodique, acide borique (E284), mannitol (E421),hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation concernant la température. Conserver le flacondans le sachet à l’abri de la lumière.

Après première ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène de 5 mL avec embout de dispensation (PEBD), unbouchon (PEHD/PEBD ou PEHD) blanc opaque avec bague d’inviolabilité. Chaqueflacon est présenté dans un sachet. Chaque flacon contient 2,5 mL desolution.

Boîte de 1, 3 et 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 058 5 3 : 1 flacon polypropylène avec embout polyéthylènebasse densité (PEBD) avec fermeture de sécurité de 2,5 mL suremballé.

· 34009 302 058 6 0 : 3 flacons polypropylène avec embout polyéthylènebasse densité (PEBD) avec fermeture de sécurité de 2,5 mL suremballé.

· 34009 550 727 1 3 : 6 flacons polypropylène avec embout polyéthylènebasse densité (PEBD) avec fermeture de sécurité de 2,5 mL suremballé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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