TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Travoprost...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.40 microgram­mes

Timolol (sous forme de maléate detimolol)...­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 150 microgrammes de chlorure de benzalkoniumet 5 mg d’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40, voir rubrique 4.4.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

pH : 5,5 – 7,0

Osmolalité : 252 – 308 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN est indiqué chez l’adulte pour la réductionde la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome àangle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponseinsuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues des prostaglandine­sadministrés localement (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La posologie est d'une goutte de TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN dans le cul desac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matinou le soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jourdans l'œil ou les yeux atteint(s).

Populations particulières

Insuffisants hépatiques et rénaux

Aucune étude n'a été effectuée avec le travoprost/timolol ou avec timolol5 mg/mL collyre chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Travoprost a été étudié chez les insuffisants hépatiques modérés àsévères et chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance dela créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez ces patients.

Les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ne nécessitent pasd’adaptation de la posologie avec TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN chez lesenfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucunedonnée n’est disponible.

Voie ophtalmique.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacitélocale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les instillations doivent êtreespacées d’au moins 5 minutes (voir rubrique 4.5).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN, interrompre l’autre médicament et commencerTRAVOP­ROST/TIMOLOL BIOGARAN le jour suivant.

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant instillation deTRAVOPROST/TI­MOLOL BIOGARAN et attendre 15 minutes après l’instillationavant de les remettre (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· hypersensibilité aux autres bêta-bloquants ;

· pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère ;

· bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire dusecond ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisancecar­diaque confirmée, choc cardiogénique ;

· rhinite allergique sévère et dystrophies cornéennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et letimolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’uncomposant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovascula­ires,pulmonai­res, et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrésavec les médicaments bêta-bloquants administrés par voie systémique peuventse produire. La fréquence des effets indésirables systémiques aprèsadministration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’aprèsadminis­tration par voie générale. Pour plus d’informations sur la façon deréduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit êtreconsidéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin derechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effetsindésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est à dire des formes sévères de la maladie, ou du syndrome, de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patientsprésentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sontsusceptibles de masquer les signes et symptômes d’unehypoglycé­mie aiguë.

Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraverla faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (parexemple : diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide).

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol aux patients recevant déjà un médicament bêta-bloquant par voieorale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésistedoit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéesafin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement lazone concernée.

Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènespeuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur desyeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore,c’est‑à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ;cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeuxmarrons. Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation bruneentourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie,mais l’iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Aprèsl’arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentationbrune de l’iris n’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost aété rapporté.

Des changements périorbitaires et ciliaires se traduisant par unapprofondissement du sillon palpébral ont été observés avec les analogues deprostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Au cours des essais cliniques, ces changements représentés par uneaugmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou dunombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Lemécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légèreaugmentation de la fente palpébrale.

Cependant, cet effet n’a pas été observé au cours des essais cliniqueset est considéré comme étant spécifique à l’espèce.

Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation de TRAVOPROST/TI­MOLOLBIOGARAN sur un œil inflammatoire, dans les glaucomes néovasculaires, à angleétroit ou à angle fermé ou congénitaux. L’expérience est encore limitéeen ce qui concerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, leglaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomespigmen­taires ou pseudo‑exfoliatifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec lesanalogues de la prostaglandine F2a. Il est recommandé d’utiliserTRA­VOPROST/TIMOLOL BIOGARAN avec précaution chez des patients aphaques,pseu­dophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteursd’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteursde risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connus auxiritis/uvéites, et chez les patients présentant une inflammation intraoculaire­active, TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN devra être utilisé avec précaution.

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN contient 150 µg de chlorure de benzalkonium parmL de collyre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer uneirritation des yeux, des symptômes de syndrome de l’œil sec et peut affecterle film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avecprudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risqued’endom­magement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en casd’utilisation prolongée.

Il convient de demander aux patients d’enlever leurs lentilles de contactavant l’instillation de TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN et d’attendre au moins15 minutes après l’instillation avant de remettre des lentilles de contact(voir rubrique 4.2).

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN contient de l’hydroxystéarate demacrogolglycérol 40, pouvant provoquer des réactions cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec travoprost ou timolol.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques ou de guanéthidinead­ministrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemplediminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont étéutilisés de façon concomitante.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicamentsan­tidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez la femme en âgede procréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place(voir rubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques délétères sur la grossesseet/ou chez le fœtus/le nouveau‑né.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN ou de ses composants individuelschez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiTRAVOPROST/TI­MOLOL BIOGARAN est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse à moins d'une nécessité absolue. Pour plus d’informations sur lafaçon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion du travoprostcollyre dans le lait maternel humain.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprostet de ses métabolites dans le lait maternel.

Le timolol est excrété dans le lait maternel et peut entrainer des effetsindésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux dosesthérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable quela quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômescliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations surla façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L’utilisation du travoprost/timolol n’est pas recommandée pendantl’alla­itement.

Il n’existe pas de donnée sur les effets du travoprost/timolol sur lafertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet dutravoprost sur la fertilité à des doses allant jusqu’à 75 fois les dosesoculaires maximales recommandées chez l’homme, alors qu’aucun effetsignificatif du timolol n’a été constaté à ce niveau de dose.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comme avec tout collyre, une vision floue provisoire ou d’autres troublesvisuels peuvent survenir. En cas de vision floue survenant lors del’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normaleavant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. TRAVOPROST/TI­MOLOLBIOGARAN peut également provoquer des hallucinations, un étourdissement, unenervosité et/ou une fatigue (voir rubrique 4.8), ce qui peut affecter lacapacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent êtreavertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines si cessymptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques incluant 2170 patients, traités parl’association travoprost/timolol, l’effet indésirable le plus fréquemmentrapporté comme lié au traitement était l’hyperémie oculaire (12,0%).

Les effets indésirables recensés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sontprésentés par classe de systèmes d’organes et sont classés selon laconvention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à<1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à<­1/1 000), très rares (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

* effet indésirable observé avec le timolol

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’unedes substances actives et peuvent éventuellement survenir avecTRAVOPROS­T/TIMOLOL BIOGARAN :

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol peut passer dans la circulation générale. Cela peutentrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants prispar voie systémique. Les effets indésirables liés à la classe desbêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effetsindésirables systémiques après une administration topique ophtalmique estinférieure à celle d’une administration systémique. Pour plusd’informations sur la façon de réduire l'absorption systémique, voirrubrique 4.2

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage local avec du TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN est peu probable etn’est vraisemblablement pas associé à une toxicité.

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbêta-bloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, bronchospasme etinsuffisance cardiaque.

En cas de surdosage avec TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN, le traitement devraêtre symptomatique et de soutien. Le timolol ne dialyse pas rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques ; préparationsan­ti‑glaucomate­uses et myotiques, code ATC : S01E D51.

TRAVOPROST/TIMOLOL BIOGARAN associe deux composants : le travoprost et lemaléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire pardes mécanismes d'action complémentaires. L'effet combiné entraîne unediminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celleobtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2a, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales.

Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ2 heures après l’administration et l’effet maximal est atteint au bout de12 heures. Avec une administration unique, une baisse significative de lapression intraoculaire peut être maintenue pour des périodes excédant24 heures.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet de stabilisant de membrane. Des étudestonograp­hiques et fluorophotomé­triques chez l'homme suggèrent que son actionprédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse etune légère augmentation de l'écoulement.

Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerfoptique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire(1,4 mi­crogrammes, une fois par jour).

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIOmoyenne sous travoprost/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à10 mmHg. La non infériorité du travoprost/timolol par rapport au latanoprost50 microgrammes/mL + timolol 5 mg/mL pour la réduction de la PIO moyenne aété démontrée à tous les temps et à toutes les visites.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentantune PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO soustravopros­t/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg.

Cette baisse pouvait aller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost40 microgrammes/mL (1 goutte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHgde plus qu’avec le timolol 5 mg/mL (2 fois par jour).

La réduction de la PIO matinale (8h le matin, 24 heures après la dernièreinsti­llation de travoprost/timolol) était statistiquement supérieure à celleobtenue avec le travoprost à toutes les visites de l’étude.

Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois réalisées chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol (1 goutte par jour, le matin) était de 7 à9 mmHg. Les réductions moyennes de la PIO étaient non inférieures, bien quenumériquement plus faibles, à celles observées avec le traitement concomitantde travoprost 40 microgrammes/mL (1 fois par jour, le soir) et de timolol5 mg/mL (1 fois par jour, le matin).

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte parjour, le matin) était de 8 mmHg et équivalente à celle obtenue soustravopros­t/timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium).

Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques,à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitementprécédent pour la PIO. Le développement clinique de travoprost/timolol ainclus des patients naïfs ou traités précédemment. Une réponse insuffisanteà une monothérapie n’était pas un critère d’inclusion.

Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelquesavantages sur la baisse moyenne de PIO. Le choix du moment de l’instillation(le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférence du patient ainsique sa capacité d’observance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Letravoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérasesde la cornée en acide libre. Après une administration quotidienne detravoprost/ti­molol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontairessains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pasquantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets(94,4%) et n'était généralement pas détectable une heure aprèsl'instilla­tion. Les concentrations mesurables (≥0,01 ng/mL, limite dequantification), étaient comprises entre 0,01 et 0,03 ng/mL. A l’étatd’équ­ilibre, après l’administration du travoprost/timolol, 1 fois parjour, la Cmax de timolol atteignait 1,34 ng/mL, et le Tmax approximative­ment0,69 heures.

L'acide libre travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animaldans les premières heures qui suivent l’administration du travoprost/ti­mololet dans le plasma humain pendant seulement la première heure suivantl’admi­nistration du travoprost/timolol. Chez l’homme, le timolol peut êtredosé dans l'humeur aqueuse après instillation de timolol et dans le plasmajusqu'à 12 heures après l’instillation de travoprost/timolol.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre).

Les mécanismes métaboliques systémiques sont équivalents à ceux de laprostaglandine F2a endogène, qui sont caractérisés par la réduction de ladouble liaison 13–14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que lascission par b-oxydation de la partie supérieure de la chaîne.

2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cyclethiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azotemorpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent àl'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après instillationde travoprost/timolol.

L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par les reins. Moins de 2 % d'une dose oculaire de travoprost ontété retrouvés dans les urines sous forme d'acides libres. Le timolol et sesmétabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'unedose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le resteest excrété dans l'urine sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, l’administration de travoprost/timolol deux fois par jour, ainduit une augmentation de la fente palpébrale et une augmentation de lapigmentation de l'iris similaire à ce qu'on observe avec une instillation deprostanoïdes.

Le travoprost/timolol conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé unetoxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservésavec du chlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellulescornéennes humaines ou après administration locale oculaire chezle lapin.

Chez le singe l’instillation de travoprost à des concentrations allantjusqu'à 0,012 % dans l'œil droit, deux fois par jour pendant un an, n'aconduit à aucune toxicité systémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalitéembry­onnaire précoce, perte post implantation et fœtotoxicité. Chez la rategravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides,une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dansles tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ontdémontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et lasouris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec uneexposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique(jus­qu’à 25 pg/mL).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les études de toxicité de reproduction avec letimolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur ledéveloppement post natal chez le rat (7 000 fois la dose thérapeutique) etdes augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (14 000 fois la dosethérapeutique).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), hydroxystéarate de macrogolglycérol 40, acide borique(E284), trométamol, chlorure de benzalkonium, édétate disodique, hydroxyde desodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables ou eaupurifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation concernant la température. Conserver le flacondans le sachet à l’abri de la lumière.

Après première ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène de 5 mL avec embout de dispensation (PEBD)transparent bouchon (PEHD/PEBD ou PEHD) blanc opaque avec bagued’inviola­bilité. Chaque flacon est présenté dans un sachet. Chaque flaconcontient 2,5 mL de solution.

Boîte de 1, 3, 6, 11 et 23 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, boulevard Charles de Gaulle

92700 Colombes

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 052 1 4 : Boite de 1 flacon.

· 34009 550 371 7 0 : Boite de 3 flacons.

· 34009 550 371 8 7 : Boite de 6 flacons.

· 34009 550 371 9 4 : Boite de 11 flacons.

· 34009 550 372 0 0 : Boite de 23 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page