TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 40 microgrammes de travoprost et 5 mg detimolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 150 microgrammes de chlorure de benzalkoniumet 5 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution (collyre).

Solution aqueuse claire, incolore, pratiquement exempte de particules.

pH : 5,5 – 7,0

Osmolalité : 252 – 308 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN est indiqué chez l’adulte pour la réduction dela pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angleouvert ou d’hypertension intraoculaire et qui présentent une réponseinsuffisante aux bétabloquants ou aux analogues des prostaglandine­sadministrés localement (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés.

La posologie est d'une goutte de TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN dans le cul de sacconjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matin oule soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jourdans l'œil ou les yeux atteint(s).

Populations particulières.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Aucune étude n'a été effectuée avec travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution ou avec timolol 5 mg/mlcollyre chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Travoprost a été étudié chez les insuffisants hépatiques modérés àsévères et chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance dela créatinine jusqu’à 14 ml/min). Aucune adaptation de la posologie n’estnécessaire chez ces patients.

Les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ne devraient pas nécessiterd’a­daptation de la posologie avec TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de travoprost / timolol 40 microgrammes/ml+ 5 mg/ml collyre en solution chez les enfants et adolescents de moins de18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie oculaire.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacitélocale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local,les médicaments doivent être administrés à un intervalle d’au moins5 minutes (voir rubrique 4.5).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar TRAVOPROST/ TIMOLOL MYLAN, interrompre l’autre médicament et commencerTRAVOP­ROST/TIMOLOL MYLAN le jour suivant.

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant instillation deTRAVOPROST/TI­MOLOL MYLAN et attendre 15 minutes après l’instillation avantde les réinsérer (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsénumérés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bétabloquants.

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme bronchique ou antécédents d’asthme bronchique et bronchopneumo­pathiechronique obstructive sévère.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus y compris bloc sino-auriculaire,bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé parun pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère et dystrophies cornéennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets systémiques

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et letimolol sont absorbés par voie systémique. Du fait de la présence d’uncomposant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovascula­ires,pulmonai­res, et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrésavec les médicaments bloquants bêta-adrénergiques administrés par voiesystémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirablessys­témiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faiblequ’après administration par voie générale. Pour plus d’informations surla façon de réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bétabloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être envisagé.Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher dessignes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bétabloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Troubles vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est à dire des formes sévères de la maladie, ou du syndrome, de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bétabloquants ophtalmiques.

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN doit être administré avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risquepotentiel.

Hypoglycémie / diabète

Les bétabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patientssujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant undiabète instable dans la mesure où les bétabloquants sont susceptibles demasquer les signes et les symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

Faiblesse musculaire

Il a été rapporté que les médicaments bloquants bêta-adrénergiques­pouvaient aggraver la faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes dela myasthénie (par exemple : diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Maladies cornéennes

Les bétabloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés après une chirurgiefiltrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétiond'humeur aqueuse (ex: timolol, acétazolamide).

Autres bétabloquants

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbétabloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un médicament bétabloquant. Laréponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation­concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiques n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Anesthésie chirurgicale

Les bétabloquants utilisés dans les préparations ophtalmologiques peuventbloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels quel'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoitdu timolol.

Hyperthyroïdie

Les bétabloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Contact cutané

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéesafin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec une quantité importante du contenu du flacon, laverimmédiatement et soigneusement la zone concernée.

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par des bétabloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènespeuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites(voir rubrique 4.5).

L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.

Effets oculaires

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur desyeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore,c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ;cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeuxmarron.

Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourant lapupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l’irispeut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt dutraitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’irisn’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost aété rapporté.

Des changements périorbitaires et ciliaires, y compris un unapprofondissement du sillon palpébral ont été observés avec les analogues deprostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par uneaugmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou dunombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Lemécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légèreaugmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas étéobservé au cours des essais cliniques et est considéré comme étantspécifique à l’espèce.

Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation de travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution sur un œil inflammatoire,dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé oucongénitaux. L’expérience est encore limitée en ce qui concerne lesatteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert despatients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec lesanalogues de la prostaglandine F2α. Il est recommandé d’utiliserTRA­VOPROST/TIMOLOL MYLAN avec précaution chez des patients aphaques,pseu­dophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteursd’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteursde risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connusd’iritis/u­véites, et chez les patients présentant une inflammationin­traoculaire active, TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN devra être utilisé avecprécaution.

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN contient du chlorure de benzalkonium et del’hydrostéarate de macrogolglycé­rol 40.

Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contactsouples et changer leur couleur. Vous devez enlever les lentilles de contactavant d'utiliser ce médicament.

Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux,des symptômes du syndrome de l’oeil sec et peut affecter le film lacrymal etla surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’oeil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de lacornée.

Les patients doivent être surveillés en cas d'utilisation prolongée.

L'hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 peut provoquer des réactionscutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec travoprost ou timolol.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie marquée,peut être observé lors de l’administration simultanée de solutionophtalmique de bétabloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques,d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notammentl’a­miodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques ou deguanéthidine administrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bétabloquants.

Une potentialisation de l’effet bétabloquant systémique (par exemple :diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbétabloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisésde façon concomitante.

Les bétabloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicamentsan­tidiabétiques. Les bétabloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN ne doit pas être utilisé chez la femme en âge deprocréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place (voirrubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou lefœtus/nouveau-né.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de travoprost / timolol 40 microgrammes/ml+ 5 mg/ml collyre ensolution ou de ses composants individuels chez la femme enceinte. Le timolol nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque lesbétabloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bétabloquant (par exemple : bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bétabloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiTRAVOPROST/TI­MOLOL MYLAN est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesseà moins d'une nécessité absolue. Pour plus d’informations sur la façon deréduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost collyredans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence uneexcrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel.

Le timolol est excrété dans le lait maternel et peut entrainer des effetsindésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux dosesthérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable quela quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômescliniques des bétabloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations surla façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L’utilisation du TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN n’est pas recommandée pendantl’alla­itement.

Il n’existe pas de donnée sur les effets du travoprost / timolol40 microgrammes/ml+ 5 mg/ml collyre en solution sur la fécondité humaine.Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du travoprost sur lafécondité à des doses allant jusqu’à 75 fois les doses oculairesmaximales recommandées chez l’homme alors qu'aucun effet significatif dutimolol n'a été constaté à ce niveau de dose.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines

Comme avec tout collyre, une vision floue provisoire ou d’autres troublesvisuels peuvent survenir. En cas de vision floue survenant lors del’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normaleavant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine. TRAVOPROST/TI­MOLOLMYLAN peut également provoquer des hallucinations, un étourdissement, unenervosité et/ou une fatigue (voir rubrique 4.8), ce qui peut affecter lacapacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients doivent êtreavertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines si cessymptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques incluant 2 170 patients, traités partravoprost/ti­molol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté comme lié au traitement étaitl’hyperémie oculaire (12,0 %).

Les effets indésirables recensés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sontprésentés par classe de systèmes d’organes et listés ci-après de lafaçon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à< 1/1 000), très rares (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (nepeut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

* effets indésirables observés avec le timolol.

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’un desprincipes actifs et peuvent éventuellement survenir avec TRAVOPROST/TI­MOLOLMYLAN :

Travopost

Timolol

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol est absorbé dans la circulation systémique. Cela peutentrainer des effets indésirables semblables à ceux des bétabloquants prispar voie systémique. Les effets indésirables liés à la classe desbétabloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effetsindésirables systémiques après une administration topique ophtalmique estinférieure à celle d’une administration systémique. Pour plusd’informations sur la façon de réduire l'absorption systémique,voir 4.2

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage local avec du TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN est peu probable etn’est vraisemblablement pas associé à une toxicité.

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbétabloquants systémiques peuvent inclure bradycardie, hypotension,bron­chospasme et insuffisance cardiaque.

En cas de surdosage avec TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN, le traitement devra êtresymptomatique et de soutien. Le timolol est difficilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ophtalmologiques ; Préparationsan­tiglaucomateu­ses et myotiques, Code ATC : S01E D51.

TRAVOPROST/TIMOLOL MYLAN associe deux substances actives : le travoprost etle maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculairepar des mécanismes d'action complémentaires. L'effet combiné entraîne unediminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à celleobtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculairedébute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal estatteint au bout de 12 heures. Avec une administration unique, une baissesignificative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour despériodes excédant 24 heures.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet de stabilisation des membranes. Desétudes tonographiques et fluorophotomé­triques chez l'homme suggèrent queson action prédominante est liée à la réduction de formation de l’humeuraqueuse et à une légère augmentation de l'écoulement.

Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerfoptique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’administration oculairelocale (1,4 microgrammes, une fois par jour).

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIOmoyenne sous travoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre ensolution (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à 10 mmHg. La noninfériorité du travoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre ensolution par rapport au latanoprost 50 microgrammes/ml + timolol 5 mg/ml pourla réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les momentsd’évaluation et à toutes les visites.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentantune PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO soustravoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution(1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg. Cette baisse pouvaitaller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost 40 microgrammes/ml(1 gou­tte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHg de plus qu’avec letimolol 5 mg/ml (2 fois par jour). La réduction de la PIO matinale (8h lematin, 24 heures après la dernière instillation de travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution) était statistiquemen­tsupérieure à celle obtenue avec le travoprost à toutes les visites del’étude.

Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois réalisées chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution(1 goutte par jour, le matin) était de 7 à 9 mmHg. Les réductions moyennesde la PIO étaient non inférieures, bien que numériquement plus faibles, àcelles observées avec le traitement concomitant de travoprost40 microgrammes/ml (1 fois par jour, le soir) et de timolol 5 mg/ml (1 foispar jour, le matin).

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution(conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de8 mmHg et équivalente à celle obtenue sous travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution (conservé avec du chlorurede benzalkonium).

Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques,à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitementprécédent pour la PIO. Le développement clinique de travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution a inclus des patients naïfsou traités précédemment. Une réponse insuffisante à une monothérapien’était pas un critère d’inclusion.

Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelquesavantages en ce qui concerne la baisse moyenne de PIO. Le choix du moment del’instillation (le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférencedu patient ainsi que sa capacité d’observance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Letravoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérasesde la cornée en acide libre actif. Après une administration quotidienne detravoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solutionconservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N=22) pendant5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans leséchantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'étaitgénéralement pas détectable une heure après l'instillation. Lesconcentrations mesurables (≥ 0,01 ng/ml, limite de quantification), étaientcomprises entre 0,01 et 0,03 ng/ml. A l’état d’équilibre, aprèsl’adminis­tration du travoprost / timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/mlcollyre en solution, 1 fois par jour, la Cmax du timolol atteignait1,34 ng/ml, et le Tmax approximativement 0,69 heure.

L'acide libre travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animaldans les premières heures qui suivent l’administration du travoprost /timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution et dans le plasmahumain pendant seulement la première heure suivant l’administration dutravoprost/ti­molol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution. Chezl’homme, le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse aprèsadministration oculaire de timolol et dans le plasma jusqu'à 12 heures aprèsl’adminis­tration oculaire de travoprost / timolol 40 microgrammes/ml +5 mg/ml collyre en solution.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sontéquivalents à ceux de la prostaglandine F2α endogène, qui sontcaractérisés par la réduction de la double liaison 13–14, l’oxydation dela fonction 15-hydroxyle ainsi que le clivage par β-oxydation de la partiesupérieure de la chaîne.

Le timolol est métabolisé par 2 voies. La première conduit à une chaîneéthanolamine sur le cycle thiadiazole et le second conduit à une chaîneéthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec ungroupe carbonyle adjacent à l'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de4 heures après administration oculaire de travoprost / timolol40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solution.

L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par les reins. Moins de 2% d'une dose oculaire de travoprost ontété retrouvés dans les urines sous forme d'acide libre. Le timolol et sesmétabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'unedose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le resteest excrété dans l'urine sous forme de métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, l’administration de travoprost / timolol 40 microgrammes/ml+ 5 mg/ml collyre en solution deux fois par jour, a induit une augmentation dela fente palpébrale et une augmentation de la pigmentation de l'iris similaireà ce qu'on observe avec une instillation de prostanoïdes.

Travoprost / Timolol 40 microgrammes/ml + 5 mg/ml collyre en solutionconservé avec du polyquaternium-1 a entraîné une toxicité minimale pour lasurface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure debenzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéennes humaines ouaprès administration locale oculaire chez le lapin.

Travoprost

Chez le singe l’administration oculaire locale de travoprost à desconcentrations allant jusqu'à 0,012% dans l'œil droit, deux fois par jourpendant un an, n'a conduit à aucune toxicité systémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalitéembry­onnaire précoce, perte post implantation et fœtotoxicité. Chez la rategravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides,une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dansles tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ontdémontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et lasouris (respectivement de 180 pg/ml et 30 pg/ml dans le plasma) avec uneexposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique(jus­qu’à 25 pg/ml).

Timolol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Les études de toxicité de reproduction avec letimolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effetindésirable sur le développement post natal chez le rat (7.000 fois la dosethérapeutique) et des augmentations de résorptions fœtales chez le lapin(14.000 fois la dose thérapeutique).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxystéarate de macrogolglycérol 40,trométamol, édétate de disodium, acide borique (E284), mannitol (E421),hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau pour préparations injectables oueau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation concernant la température. Gardez le flacon dansle sachet à l’abri de la lumière.

Après la première ouverture, ce médicament ne nécessite pas deprécautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène de 5 mL avec embout de dispensation (PEBD) incolore(compte-gouttes) et bouchon (PEHD/PEBD ou PEHD) opaque blanc avec bagued’inviola­bilité. Chaque flacon est enfermé dans un sachet. Chaque flaconcontient 2,5 ml de solution.

Boîte de 1 ou 3 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 051 7 7 : Boite de 1 flacon (PP) avec embout de dispensation(PEBD) et bouchon (PE).

· 34009 550 371 0 1 : Boite de 3 flacons (PP) avec embout de dispensation(PEBD) et bouchon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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