TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ensolution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Travoprost...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.40 microgram­mes

Timolol (sous forme de maléate detimolol)...­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 mg

Pour 1 mL de collyre en solution.

Excipients à effet notoire : chaque mL de solution contient150 microgrammes de chlorure de benzalkonium et 5 mg d’hydroxystéarate demacrogolglycérol 40, (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse limpide, incolore, pratiquement exempte de particules.

pH : 5,5 – 7,0

Osmolalité : 252 – 308 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA est indiqué chez l’adulte pour la réduction dela pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angleouvert ou d’hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponseinsuffisante aux bétabloquants ou aux analogues des prostaglandine­sadministrés localement (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est d'une goutte de TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA dans le cul desac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matinou le soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avecl'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jourdans l'œil ou les yeux atteint(s).

Aucune étude n'a été effectuée avec le travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ou avec le timolol 5 mg/mL,collyre chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Le travoprost a été étudié chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à sévère et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatininejusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessairechez ces patients.

Les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ne nécessitent pasd’adaptation de la posologie avec TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA (voirrubrique 5.2).

La sécurité et l’efficacité du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL +5 mg/mL, collyre en solution chez les enfants et adolescents âgés de moins de18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Voie oculaire.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la premièreutili­sation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de lasolution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfacesvoisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacitélocale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les instillations doivent êtreespacées d’au moins 5 minutes (voir rubrique 4.5).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmiquepar TRAVOPROST/ TIMOLOL ZENTIVA, interrompre l’autre médicament et commencerTRAVOP­ROST/TIMOLOL ZENTIVA le jour suivant.

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant instillation deTRAVOPROST/TI­MOLOL ZENTIVA et attendre 15 minutes après l’instillation avantde poser des lentilles de contact (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bétabloquants.

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notammentasthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructivesévère.

· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire dusecond ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisancecar­diaque confirmée, choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère et dystrophies cornéennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et letimolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’uncomposant bêta-adrénergique, le timolol, des effets cardiovascula­ires,pulmonai­res, et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrésavec les médicaments bétabloquants administrés par voie systémique peuventsurvenir. La fréquence des effets indésirables systémiques aprèsadministration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’aprèsadminis­tration par voie générale. Pour plus d’informations sur la façon deréduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple,maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) etd'hypotension, le traitement par bétabloquants doit être soigneusementévalué et un traitement avec d'autres substances actives doit êtreconsidéré. Chez ces patients, une surveillance doit être effectuée afin derechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effetsindésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bétabloquants ne devrontêtre prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaquede premier degré.

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères(c'est–à-dire des formes sévères de la maladie, ou du syndrome, de Raynaud)doivent être traités avec prudence.

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvantaller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées aprèsadministration de certains bétabloquants ophtalmiques.

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez lespatients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légèreà modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risquepotentiel.

Les bétabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patientssujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant undiabète instable dans la mesure où les bétabloquants sont susceptibles demasquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

Il a été rapporté que les médicaments bétabloquants pouvaient aggraverla faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (parexemple, diplopie, ptose et faiblesse générale).

Les bétabloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire.Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avecprudence.

Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgiefiltrante du glaucome lors de l'administration de traitements diminuant lasécrétion d'humeur aqueuse (par exemple, timolol, acétazolamide).

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus desbétabloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration detimolol à des patients recevant déjà un médicament bétabloquants par voieorale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement­.L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiquesn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les bétabloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets desagents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésistedoit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Les bétabloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substancesbio­logiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmesenceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriéesafin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contactaccidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement lazone concernée.

Les patients traités par des bétabloquants et ayant des antécédentsd'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènespeuvent être plus réactifs à des administrations répétées de telsallergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellemen­tutilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Le timolol est susceptible d’interagir avec d’autres médicaments (voirrubrique 4.5).

L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentantle nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avantl’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risquede changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéralpeut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à longterme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pasconnus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passerinaperçue pendant des mois, voire des années.

Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez despatients ayant l’iris bicolore, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron,jaune-marron et vert-marron ; cependant, il a également été observé chez despatients ayant des yeux marron. Généralement, pour l’œil concerné, lapigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique versla périphérie, mais l’iris peut devenir, en partie ou en totalité, brunplus foncé. Après l’arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure dela pigmentation brune de l’iris n’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peaupériorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost aété rapporté.

Des changements périorbitaires et ciliaires se traduisant par unapprofondissement du sillon palpébral ont été observés avec les analogues deprostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeuxtraité(s). Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par uneaugmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou dunombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Lemécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sontactuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légèreaugmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas étéobservé au cours des essais cliniques et est considéré comme étantspécifique à l’espèce.

Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation du travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution sur un œil inflammatoire,dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé oucongénitaux. L’expérience est encore limitée en ce qui concerne lesatteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert despatients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec lesanalogues de la prostaglandine F2α. Il est recommandé d’utiliserTRA­VOPROST/TIMOLOL ZENTIVA avec précaution chez des patients aphaques,pseu­dophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteursd’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteursde risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connus auxiritis/uvéites, et chez les patients présentant une inflammation intraoculaire­active, TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA devra être utilisé avec précaution.

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA contient 150 mg de chlorure de benzalkonium parml. Le chlorure de benzalkonium est connu pour teinter les lentilles de contactsouples. Il convient de demander aux patients d’enlever leurs lentilles decontact avant l’instillation de TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA et d’attendre aumoins 15 minutes après l’instillation avant de remettre des lentilles decontact (voir rubrique 4.2).

Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium provoque une irritationdes yeux, des symptômes de sécheresse oculaire et peut affecter le filmlacrymal et la surface cornéenne. Il doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une sècheresse oculaire et chez les patients dont lacornée peut être compromise.

Les patients doivent être surveillés en cas d'utilisation prolongée.

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA contient de l’hydroxystéarate demacrogolglycérol 40, pouvant provoquer des réactions cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n’a étéréalisée avec le travoprost ou le timolol.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie, peutêtre observé lors de l’administration simultanée de solution ophtalmique debétabloquants et d’inhibiteurs des canaux calciques, d’agents bloquantsbêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), deglycosides digitaliques, de parasympathomi­métiques ou de guanéthidinead­ministrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal dela clonidine peut être majorée en cas d'administration de bétabloquants.

Une potentialisation de l’effet bétabloquant systémique (par exemple,diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors del’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple, quinidine,flu­oxétine, et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque lesbétabloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisésde façon concomitante.

Les bétabloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicamentsan­tidiabétiques. Les bétabloquants peuvent masquer les signes et lessymptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme en âgede procréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place(voir rubrique 5.3).

Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou lefœtus/nouveau-né.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ensolution ou de ses composants individuels chez la femme enceinte. Le timolol nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif maisont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque lesbétabloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les signes et lessymptômes d’un effet bétabloquants (par exemple, bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-nélorsque les bétabloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. SiTRAVOPROST/TI­MOLOL ZENTIVA est administré jusqu’à l’accouchement, lenouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours desa vie.

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pour plus d’informations surpour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost, collyre,dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence uneexcrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Letimolol qui est excrété dans le lait maternel peut entraîner des effetsindésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux dosesthérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable quela quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômescliniques des bétabloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations surpour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L’utilisation de TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA n’est pas recommandéependant l’allaitement.

Il n’existe pas de données sur les effets du travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution sur la fertilité chezl’Homme. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet dutravoprost sur la fertilité à des doses allant jusqu’à 75 fois les auxdoses oculaires maximales recommandées chez l’Homme, alors qu’aucun effetsignificatif du timolol n’a été constaté à ce niveau de dose.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec tout collyre, une vision trouble provisoire ou d’autres troublesvisuels peuvent survenir. En cas de vision trouble survenant lors del’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normaleavant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques incluant 2 170 patients, traités partravoprost/ti­molol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution,l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté comme lié au traitementétait l’hyperhémie oculaire (12,0 %).

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous ont étéobservés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sontprésentés par classe de systèmes d’organes et répertoriés selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupede fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’unedes substances actives et peuvent éventuellement survenir avecTRAVOPROS­T/TIMOLOL ZENTIVA:

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peutentraîner des effets indésirables semblables à ceux des bétabloquants prispar voie systémique. Les effets indésirables liés à la classe desbétabloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effetsindésirables systémiques après une administration topique ophtalmique estinférieure à celle d’une administration systémique. Pour plusd’informations afin de réduire l'absorption systémique, voirrubrique 4.2

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage local avec du TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA est peu probable etvraisemblablement non associé à une toxicité.

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage enbétabloquants peuvent inclure bradycardie, hypotension, bronchospasme etinsuffisance cardiaque.

En cas de surdosage avec TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA, le traitement doit êtresymptomatique et de soutien. Le timolol ne dialyse pas rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments ophtalmologiques ;Antiglaucomateux et myotiques, code ATC : S01ED51.

TRAVOPROST/TIMOLOL ZENTIVA contient deux substances actives : le travoprostet le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pressionintra­oculaire par des mécanismes d'action complémentaires. L'effet combinéentraîne une diminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparéeà celle obtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste complethautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP auxprostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentantl’é­coulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voiesuvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculairedébute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal estatteint au bout de 12 heures. Avec une administration unique, une baissesignificative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour despériodes excédant 24 heures.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteursadré­nergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effetdépresseur myocardique direct, ni effet de stabilisant de membrane. Des étudestonograp­hiques et fluorophotomé­triques chez l'Homme suggèrent que son actionprédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse età une légère augmentation de l'écoulement.

Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerfoptique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire(1,4 mi­crogramme, une fois par jour).

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIOmoyenne sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ensolution (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à 10 mmHg. La noninfériorité du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre ensolution par rapport au latanoprost 50 microgrammes/mL + timolol 5 mg/mL pourla réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps et àtoutes les visites.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois réalisée chez des patientsatteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentantune PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO soustravopros­t/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution(1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg. Cette baisse pouvaitaller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost 40 microgrammes/mL(1 gou­tte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHg de plus qu’avec letimolol 5 mg/mL (2 fois par jour). La réduction de la PIO matinale (8h lematin, 24 heures après la dernière instillation de travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution) était statistiquemen­tsupérieure à celle obtenue avec le travoprost à toutes les visites del’étude.

Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois réalisées chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution(1 goutte par jour, le matin) était de 7 à 9 mmHg. Les réductions moyennesde la PIO étaient non inférieures, bien que numériquement plus faibles, àcelles observées avec le traitement concomitant de travoprost40 microgrammes/mL (1 fois par jour, le soir) et de timolol 5 mg/mL (1 foispar jour, le matin).

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez despatients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire etprésentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de laPIO sous travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution(conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de8 mmHg et équivalente à celle obtenue sous travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (conservé avec du chlorurede benzalkonium).

Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques,à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitementprécédent pour la PIO. Le développement clinique du travoprost/ti­molol40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution a inclus des patients naïfsou traités précédemment. Une réponse insuffisante à une monothérapien’était pas un critère d’inclusion.

Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelquesavantages sur la baisse moyenne de PIO. Le choix du moment de l’instillation(le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférence du patient ainsique sa capacité d’observance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Letravoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérasesde la cornée en acide libre. Après une administration quotidienne detravoprost/ti­molol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution conservéavec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours,l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons deplasma pour la majorité des sujets (94,4 %) et n'était généralement pasdétectable une heure après l'instillation. Les concentrations mesurables (≥0,01 ng/mL, limite de quantification), étaient comprises entre 0,01 et0,03 ng/mL. A l’état d’équilibre, après l’administration dutravoprost/ti­molol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution, 1 foispar jour, la Cmax de timolol atteignait 1,34 ng/mL, et le Tmaxapproxima­tivement 0,69 heure.

L'acide libre travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animaldans les premières heures qui suivent l’administration du travoprost/ti­mololet dans le plasma humain pendant seulement la première heure suivantl’admi­nistration du travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyreen solution. Chez l’Homme, le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuseaprès instillation de timolol et dans le plasma jusqu'à 12 heures aprèsl’instillation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyreen solution.

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et desa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sontéquivalents à ceux de la prostaglandine F2α endogène, qui sontcaractérisés par la réduction de la double liaison 13–14, l’oxydation dela fonction 15-hydroxyle ainsi que la scission par β-oxydation de la partiesupérieure de la chaîne.

Le timolol est métabolisé par deux voies. La première conduit à unechaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et la seconde conduit à unechaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaireavec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. La demi-vie plasmatique du timololest de 4 heures après instillation de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL +5 mg/mL, collyre en solution.

L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par les reins. Moins de 2 % d'une dose oculaire de travoprost ontété retrouvés dans les urines sous forme d'acides libres. Le timolol et sesmétabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'unedose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le resteest excrété dans l'urine sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le singe, l’administration de travoprost/timolol 40 microgrammes/mL +5 mg/mL, collyre en solution, deux fois par jour, a induit une augmentation dela fente palpébrale et une augmentation de la pigmentation de l'iris similaireà ce qu'on observe avec une instillation de prostanoïdes.

Le travoprost/timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solutionconservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour lasurface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure debenzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéennes humaines ouaprès administration locale oculaire chez le lapin.

Chez le singe l’instillation de travoprost à des concentrations allantjusqu'à 0,012 % dans l'œil droit, deux fois par jour pendant un an, n'aconduit à aucune toxicité systémique.

Des études de toxicité de reproduction du travoprost par voie systémiqueont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sontliés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus avec létalitéembry­onnaire précoce, perte post-implantation, fœtotoxicité. Chez la rategravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la périoded’orga­nogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence desmalformations. Après administration de 3H-travoprost chez des rates gravides,une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dansles tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ontdémontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et lasouris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec uneexposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique(jus­qu’à 25 pg/mL).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’Homme. Les études de toxicité de reproduction avec letimolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur ledéveloppement post natal chez le rat (7 000 fois la dose thérapeutique) etdes augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (14 000 fois la dosethérapeutique).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxystéarate de macrogolglycérol 40,trométamol, édétate disodique, acide borique (E284), mannitol (E421),hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectablesou eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation concernant la température. Conserver le flacondans le sachet à l’abri de la lumière.

Après première ouverture, ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polypropylène de 5 mL avec embout de dispensation (PEBD)transparent bouchon (PEHD/PEBD) blanc opaque avec bague d’inviolabili­té.Chaque flacon est présenté dans un sachet. Chaque flacon contient 2,5 mL desolution.

Boîte de 1 ou 3 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 051 9 1 : Boite de 1 flacon.

· 34009 550 371 4 9 : Boite de 3 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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