TRILEPTAL 150 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRILEPTAL 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’oxcarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale gris vert pâle, légèrement biconvexe, portant une barre decassure sur chaque face, gravé « T/D » sur une face et « C/G » surl’autre face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise de comprimé,elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRILEPTAL est indiqué dans le traitement des crises épileptiques partiellesavec ou sans généralisation secondaire.

TRILEPTAL est indiqué en monothérapie ou en association chez l'adulte etl'enfant à partir de 6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie comme en association, le traitement par TRILEPTAL débutepar une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dosepeut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'on substitueTRILEPTAL à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit êtreréduite progressivement lors de l’instauration du traitement. Lorsd'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patientétant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose del'antiépileptique associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose deTRILEPTAL (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé parle métabolite actif de l’oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH)(voir rubrique 5).

La surveillance de la concentration plasmatique de l’oxcarbazépine ou duDMH n’est pas justifiée en pratique courante. Cependant, cela peut êtreutile dans les situations où une altération de la clairance du DMH estattendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dose de TRILEPTAL peutêtre ajustée (en se basant sur les concentrations plasmatiques mesurées 2–4heures après la prise de dose) pour maintenir un pic plasmatique de DMH <35 mg/L.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

TRILEPTAL devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8–10mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique estobservé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autresantié­pileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révéléeefficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement pard'autres antiépileptiques a été substitué par TRILEPTAL enmonothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à2 400 mg­/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

TRILEPTAL devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8–10mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique estobservé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, desposologies journalières de 600 à 2 400 mg se sont avérées efficaces.Cepen­dant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/joursans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés,essen­tiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveuxcentral.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation spécifique de dose n’est nécessaire chez les sujetsâgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Lesajustements de doses sont recommandés chez les sujets âgés présentant unealtération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min) (voir les informations ci-dessous concernant le dosage en casd’altération de la fonction rénale). Une surveillance étroite des tauxsériques de sodium est nécessaire chez les patients à risqued’hypona­trémie (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altérationlégère à modérée de la fonction hépatique. TRILEPTAL n’a pas étéétudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Unesurveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), le traitement par TRILEPTAL doit débuter à uneposologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle(soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'aumoins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voirrubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter unesurveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, TRILEPTAL devrait être instauré avecune dose de 8–10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors d’essais cliniques avec une utilisation en association, une dosed’entretien de 30–46 mg/kg/jour, maintenue pendant plus de deux semaines,s’est montrée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effetsthérape­utiques ont été observés avec une dose d’entretien médianed’environ 30 mg/kg/jour.

Dose maximale recommandée

Si ceci est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra êtreaugmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine,jusqu’à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée (voir rubrique 5.2).

TRILEPTAL est recommandé chez l’enfant de 6 ans et plus. La sécuritéd’emploi et l’efficacité ont été évaluées lors d’essais cliniquescontrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans(à partir de 1 mois). TRILEPTAL n’est pas recommandé chez l’enfant demoins de 6 ans compte-tenu que la sécurité d’emploi et l’efficacitén’ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants)sont basées sur les doses étudiées lors des essais cliniques portant sur tousles groupes d’âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent êtreenvisagées si adaptées.

Les comprimés portent une barre de cassure et peuvent être coupés en deuxafin d'être avalés plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut êtredivisé en deux demi-doses égales. Pour les enfants qui ne peuvent pas avalerles comprimés ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas êtreadministrées en utilisant les comprimés, la présentation TRILEPTAL suspensionbuvable est disponible.

TRILEPTAL peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de classe I (immédiate) incluantéruptions cutanées, prurit, urticaire, angioedème et des réactionsanap­hylactiques ont été rapportées lors de la post-commercialisation. Des casd’anaphylaxie et d’angioedème touchant le larynx, la glotte, les lèvres etles paupières ont été rapportés chez des patients après la première priseou après plusieurs prises de TRILEPTAL. Si un patient présente ces réactionslors d’un traitement par TRILEPTAL, le traitement doit être arrêté et untraitement alternatif doit être instauré.

En cas d'antécédents de réaction d’hypersensibilité à lacarbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque de réactiond’hyper­sensibilité (ex : réactions cutanées sévères) à TRILEPTAL dansenviron 25–30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactionsd’hy­persensibilité systémique peuvent également survenir chez des patientssans antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactionspeuvent être cutanées, hépatiques, sanguines, lymphatique ou affecterd’autres organes, de façon isolée ou ensemble dans un contexte de réactionsystémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et symptômesévocateurs de réactions d’hypersensibilité apparaissent, le traitement parTRILEPTAL doit être immédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome deStevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell)et érythème polymorphe ont été très rarement signalés lors del’utilisation de TRILEPTAL. Ces réactions dermatologiques sévères peuventnécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital ettrès rarement s’avérer fatales. Ces cas associés au TRILEPTAL se sontproduits chez l’enfant et chez les adultes. Le temps moyen d’apparitionétait de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactionscutanées sévères ont été signalés lors d’une reprise du traitement parTRILEPTAL. Si un patient développe une réaction cutanée avec TRILEPTAL, ilfaudra envisager l’arrêt immédiat de TRILEPTAL (à moins que l’étiologiede l’éruption ne soit pas clairement liée au médicament) et la prescriptiond’un autre médicament antiépileptique doit être envisagée afin d’éviterl’appa­rition de convulsions.

Le traitement par TRILEPTAL ne doit pas être re-instauré chez les patientsqui l’ont arrêté à cause d’une réaction d’hypersensibilité (voirrubrique 4.3).

Allèle HLA-B*1502 – chez les sujets d’origine chinoise (Han) outhaïlandaise et chez d’autres populations asiatiques

Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) etthaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition de réactionscutanées sévères telles que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ nécrolyseépider­mique toxique (NET ou syndrome de Lyell) au cours d’un traitement parcarbamazépine.

La structure chimique de l’oxcarbazépine est apparentée à celle de lacarbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l’allèleHLA-B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ/NET après traitement paroxcarbazépine.

Il existe des données qui suggèrent qu’une telle association existe pourl’oxcarba­zépine.

La prévalence de porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% dans lespopulations chinoises Han et thaïlandaises.

Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence decet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement parcarbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté.

Chez les patients ayant ces origines pour lesquelles la recherche del’allèle HLA-B*1502 est positive, l’utilisation de l’oxcarbazépine peutêtre envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Du fait de la prévalence de cet allèle dans d’autres populationsasi­atiques (par exemple, au-dessus de 15% aux Philippines et en Malaisie), larecherche de l’allèle HLA-B*1502 chez les populations à risque peut êtreenvisagée.

La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple, chezles descendants européens, africains, chez les populations hispaniquesétu­diées, et chez les japonais et les coréens (< 1%).

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dansla population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deuxexemplaires de chaque chromosome, mais qu’une seule copie de l'allèleHLA-B*1502 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentagede patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois lafréquence de l'allèle.

Allèle HLA-A*3101 – Descendants européens et populations japonaises

Des données suggèrent que la présence de l’allèle HLA-A*3101 chez lesdescendants européens et les populations japonaises est associé à un risquemajoré d’apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine,tels que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique(NET ou syndrome de Lyell), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia)ou les moins sévères comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée(AGEP) et l’éruption maculopapuleuse généralisée.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selonles populations. L’allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans lespopulations européennes et d’environ 10% dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l’allèle HLA-A*3101 augmente le risquede réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moinssévères) de 5,0% dans la population générale à 26% chez les sujetsd’origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5,0%à 3,8%.

Allèle HLA-A*3101 – Autres descendants

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5% dans la majoritédes populations d’Australie, d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Nordavec quelques exceptions entre 5 à 12%. Une fréquence supérieure à 15% aété estimée dans quelques groupes ethniques d’Amérique du Sud (Argentineet Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis et Sonora Seri auMexique) et d’Inde du Sud (Tamil Nadu) et entre 10% et 15% dans d’autresethnies natives de ces mêmes régions.

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dansla population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deuxexemplaires de chaque chromosome, mais qu’un seul exemplaire de l'allèleHLA-A*3101 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentagede patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois lafréquence de l'allèle.

Il n’y pas assez de données disponibles pour recommander un dépistagesysté­matique de l’allèle HLA-A*3101 avant de débuter un traitement parcarbamazépine, ou par un composé chimiquement apparenté.

Si la présence de l’allèle HLA-A*3101 est connue chez des patientsd’origine européenne ou japonaise, l’utilisation de carbamazépine oud’un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblentêtre supérieurs aux risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais se substituer àune vigilance clinique appropriée et à un suivi du patient.

Beaucoup de patients asiatiques positifs pour l’allèle HLA-B*1502 ettraités par TRILEPTAL ne développeront pas de SSJ/TEN et les patientsnégatifs pour l’allèle HLA-B*1502 de toute origine ethnique peuvent toujoursdévelopper un SSJ/TEN. Ceci est également vrai pour l’allèle HLA-A*3101 parrapport au risque de SSJ, TEN, DRESS, AGEP ou d’éruption maculopapuleuse. Ledéveloppement de ces effets indésirables cutanés sévères et de leurmorbidité lié à d’autres facteurs possibles tels que la dosed’antiépi­leptique, l’observance, les traitements concomitants, lesco-morbidités, et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas étéétudiés.

Information destinée aux professionnels de santé

Si le dépistage de l’allèle HLA-B*1502 est réalisé, un « génotypageHLA-B*1502 » en haute résolution est recommandé. Le dépistage est positif siun ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèleHLA-B*1502 n’est détecté. De même, si le dépistage de l’allèleHLA-A*3101 est réalisé, un « génotypage HLA-A*3101 » en haute-résolutionest recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101sont détectés, et négatif si aucun allèle HLA-A*3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des crises épileptiques

Un risque d’aggravation des crises épileptiques a été rapporté avecTRILEPTAL. Le risque d’aggravation des crises épileptiques a étéparticulièrement observé chez les enfants mais il peut aussi se produire chezles adultes. En cas d’aggravation des crises épileptiques, TRILEPTAL doitêtre arrêté.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n’ayant pas nécessitéd’ajus­tement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patientstraités par TRILEPTAL. L’expérience acquise au cours des études cliniquesmontre que la natrémie se normalise après réduction de la dose, arrêt dutraitement ou mise en œuvre d’un traitement symptomatique (par exemplerestriction hydrique). En cas d’affection rénale préexistante associée àune natrémie basse (ex : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti-diurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante destraitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex: indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l’instauration dutraitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environdeux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ouselon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier ausujet âgé.

Chez les patients traités par TRILEPTAL et devant commencer un traitementhypo­natrémiant les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façongénérale, s’il apparaît des symptômes cliniques évocateursd’hy­ponatrémie lors du traitement par TRILEPTAL (voir rubrique 4.8), lecontrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, lecontrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel. Un contrôlerégulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaqueou une insuffisance cardiaque secondaire devra être réalisé afin de détecterla survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne oud'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si unehyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesurethérapeutique importante. Bien que, l’oxcarbazépine ne conduise que trèsrarement à une altération de la conduction cardiaque, les patients présentantdes troubles de la conduction préexistants (par ex. blocauriculo-ventriculaire, arythmie) devront être surveillés attentivement.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est un effet indésirable de l’oxcarbazépine (peufréquent, voir rubrique 4.8). Compte-tenu de l’importance des hormonesthyroïdi­ennes dans le développement de l’enfant après la naissance, unesurveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée dans la populationpédi­atrique pendant le traitement par TRILEPTAL.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution aété favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique estsuspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé etl'interruption du traitement par TRILEPTAL envisagée. Il faut être prudentlors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère(voir rubriques 4.2 et 5.2)

Fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de lacréatinine inférieure à 30 mL/min), il faut être prudent durant letraitement par TRILEPTAL, plus particulièrement en ce qui concerne la doseinitiale et l’augmentation de dose. Une surveillance des concentration­splasmatiques du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hématologiques

De rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplasique et de pancytopénieont été observés après commercialisation chez des patients traités parTRILEPTAL (voir rubrique 4.8).

L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’apparition dessignes importants de dépression de la moelle osseuse.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieursindi­cations. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versusplacebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré unelégère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Lescauses de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluentpas la possibilité d’une augmentation de ce risque pourl’oxcarba­zépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d’idées et de comportements suicidaires et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idéeset de comportements suicidaires.

Contraceptifs oraux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise deTRILEPTAL peut rendre inefficaces les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).Il est recommandé d’utiliser d’autres formes de contraception, nonhormonales, pendant le traitement par TRILEPTAL.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d’alcool lors d'untraitement par TRILEPTAL car il y a risque de potentialisation des effetssédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement parTRILEPTAL doit être arrêté progressivement pour diminuer le risqued’augmen­tation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre les doses et les concentrations plasmatiquesd’ox­carbazépine, et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacitécli­nique ou la tolérance soient ténues, une surveillance des concentration­splasmatiques peut être nécessaire dans les situations suivantes afind’écarter une non-observance ou dans les situations où une altération de laclairance du DMH est attendue, incluant :

· Modifications de la fonction rénale (voir altération de la fonctionrénale dans la rubrique 4.2).

· Grossesse (voir rubriques 4.6 et 5).

· Utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (voirrubrique 4.5)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Induction enzymatique

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy, DMH) sontdes inducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 ducytochrome P450 responsables du métabolisme de plusieurs médicaments, parexemple : des immunosuppresseurs (ex. ciclosporine, tacrolimus), descontraceptifs oraux (voir ci-dessous), et d’autres antiépileptiques (ex :carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques deces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avecd’autres antiépileptiques).

In vitro, l’oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles del’UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques decette classe ne sont pas connus).

Par conséquent, un effet in vivo sur les médicaments principalemen­téliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases est peuprobable. En cas d'instauration du traitement avec TRILEPTAL ou en cas dechangement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pouratteindre le nouveau niveau d’induction.

En cas d’interruption du traitement par TRILEPTAL, une diminution de laposologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit êtredécidée en fonction des signes cliniques et/ou d’un dosage plasmatique.L’in­duction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semainessuivant l’arrêt.

Contraceptifs oraux :

Il a été établi que TRILEPTAL avait une influence sur les deux principesactifs d’un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel(LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC, de l'EE et du LNG étaient diminuéesrespec­tivement de 48–52 % et 32–52 %. Par conséquent, un traitement parTRILEPTAL peut induire une inefficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique4.4). Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L’oxcarbazépine et le DMH inhibent la CYP2C19. Par conséquent, desinteractions peuvent survenir lors d’administration concomitante de fortesdoses de TRILEPTAL et de médicaments principalement métabolisés par laCYP2C19 (ex. phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ontaugmenté jusqu’à 40 % quand TRILEPTAL était administré à des dosessupérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultatsavec d’autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose dephénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques et inducteurs enzymatiques

Les interactions potentielles entre TRILEPTAL et les autres médicamentsan­tiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableauci-après résume l’effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC(Aire Sous la Courbe) et de Cmin.

Résumé des interactions entre TRILEPTAL et les autres médicamentsan­tiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochromeP450 et/ou de l’UGT (UDP-glucuronyl-transférase) (c’est-à-dire larifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital)di­minuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29–49 %) chez l’adulte ;chez l’enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d’environ 35 %en cas d’administration concomitante avec l’un des trois antiépileptiqu­esinducteurs enzymatiques par rapport à l’administration en monothérapie.L’as­sociation de TRILEPTAL avec la lamotrigine a été associée à uneaugmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges etcéphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés enassociation avec TRILEPTAL, une adaptation posologique minutieuse et/ou uncontrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas,principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d’auto-induction n’a été observé avec TRILEPTAL.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l’érythromycine, la viloxazine, la warfarine et ledextropropo­xyphène n’ont pas d’effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L’interaction entre l’oxcarbazépine et les IMAOs est théoriquementpos­sible par l’analogie structurale de l’oxcarbamazépine avec lesantidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclusdans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'aété observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effetsneuroto­xiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer et mesures contraceptives

TRILEPTAL peut entraîner une inefficacité des contraceptifs contenant del’éthinyles­tradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et4.5). Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’utiliser uneméthode de contraception très efficace (de préférence non-hormonale, parexemple un implant intra-utérin) pendant le traitement par TRILEPTAL.

Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, une augmentation du nombre demalformations a été observée principalement en cas de polythérapie,par­ticulièrement si elle inclut le valproate.

Par ailleurs, un médicament antiépileptique efficace ne doit pas êtrearrêté car l’aggravation de la maladie peut être préjudiciable pour lamère comme pour le fœtus.

Risque lié à l’oxcarbazépine :

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (300–1000issues de grossesse). Cependant, les données concernant les malformationscon­génitales liées à l’oxcarbazépine sont limitées. Les donnéesdisponibles n’ont pas mis en évidence d’augmentation du taux global demalformations avec TRILEPTAL par rapport au taux observé dans la populationgénérale (2–3%). Néanmoins, les données relatives étaient encorelimitées, un risque tératogène modéré ne peut pas êtrecomplètemen­t exclu.

Compte tenu de ces données :

· En cas de grossesse ou si une grossesse est envisagée : il conviendra deréévaluer soigneusement l’utilisation du produit. La dose minimale efficacesera prescrite et de préférence une monothérapie sera utilisée au moinspendant le premier trimestre de la grossesse.

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace paroxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l’aggravation de la maladieétant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention :

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit enacide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation enacide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu quel’efficacité de cette mesure n’est pas démontrée, un diagnosticanténatal spécifique doit être proposé aux femmes qu’elles soientsupplémentées ou non en acide folique.

Des données provenant d’un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du métabolite actif de l’oxcarbazépine, le10-monohydroxy-dérivé (DMH), peut diminuer progressivement pendant lagrossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse cliniquechez les femmes recevant du TRILEPTAL pendant la grossesse pour s’assurer quele contrôle des crises est maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut êtrenécessaire. Si les doses ont été augmentées pendant la grossesse, le dosageplasmatique du DMH dans le post-partum peut être nécessaire pour lasurveillance.

Chez le nouveau-né :

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avecdes médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure deprécaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventivedurant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le laitmaternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 a été trouvé pourles deux. Les effets chez le nouveau-né exposé au TRILEPTAL ne sont pasconnus. Par conséquent, l’utilisation de TRILEPTAL n’est pas recommandéependant l'allaitement.

Aucune donnée clinique relative à la fertilité n’est disponible.

Chez les rats, l’oxcarbazépine n’a montré aucun effet sur lafertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont étéobservés chez les rates à des doses de DMH comparables aux doses chezl’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Trileptal a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que dessensations vertigineuses, une somnolence, une ataxie, une diplopie, une visionfloue, des troubles visuels, une hyponatrémie et une diminution du niveau deconscience ont été rapportés avec TRILEPTAL (pour la liste complète deseffets indésirables, voir rubrique 4.8), particulièrement en début detraitement ou lors d‘ajustements de dose (plus fréquemment durant la phased’augmentation de la dose). Les patients doivent donc faire preuve de prudencelors de la conduite d’un véhicule ou lors de l’utilisation d’unemachine.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence,cép­halées, sensations vertigineuses, diplopie, nausées, vomissements etfatigue rencontrés chez plus de 10 % des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les évènements indésirables survenusdans les études cliniques et évalués comme étant liés au TRILEPTAL. Sontégalement pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifsob­servés lors d'un usage compassionnel et depuis la commercialisation duproduit.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon la classification­MedDRA par classe de système-organe. Au sein de chaque classe desystème-organe, les effets indésirables sont classés par fréquence, leseffets indésirables les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante selon laconvention suivante (CIOMS III) est aussi fournie pour chaque effetindésirable :

très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 – < 1/10) ; peufréquent (³ 1/1 000 – < 1/100); rare : (³1/10 000 – <1/1 000); très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Effets indésirables

Description d’effets indésirables sélectionnés

* Réaction d’hypersensibilité (incluant l’hypersensibi­litémulti-organique) caractérisée par des symptômes tels que fièvre, éruptioncutanée. D’autres organes ou systèmes peuvent être atteints comme lessystèmes lymphatique et sanguin (par exemple une éosinophilie, unethrombocyto­pénie, une leucopénie, une lymphadénopathie, une splénomégalie),le foie (par exemple une hépatite, des tests de la fonction hépatiqueanormaux), les muscles et les articulations (par exemple un gonflement desarticulations, des myalgies, des arthralgies), le système nerveux (par exempleune encéphalopathie hépatique), les reins (par exemple une insuffisancerénale, une néphrite interstitielle, une protéinurie), les poumons (parexemple un œdème pulmonaire, un asthme, des bronchospasmes, une pneumopathiein­terstitielle, une dyspnée), un angioedème.

† Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l ont étéobservés fréquemment chez jusqu’à 2,7 % des patients traités parTRILEPTAL (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des cas l’hyponatrémie estasymptomatique et ne nécessite pas d’ajustement thérapeutique.

Très rarement l’hyponatrémie s’accompagne de signes et symptômes telsqu’une crise épileptique, encéphalopathie, diminution du niveau deconscience, confusion (voir aussi affections du système Nerveux pour d’autreseffets indésirables), troubles visuels (par exemple vision floue),hypothy­roïdie, vomissements et nausées. De faibles taux sériques de sodiumsurviennent généralement au cours des trois premiers mois de traitement parTRILEPTAL, bien que certains patients aient présenté pour la première fois untaux de sodium sérique <125 mmol / l plus d'un an après le début dutraitement (voir rubrique 4.4).

En général, le profil de sécurité chez les enfants était similaire àcelui observé dans la population adulte (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbéeétait d’environ 48 000 mg.

Symptômes

Troubles de l'équilibre hydro-électrolytique : hyponatrémie

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision floue

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Investigations : diminution de la fréquence respiratoire, prolongation del’intervalle QTc

Affections du système nerveux : endormissement et somnolence, sensationsver­tigineuses, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination(co­ordination anormale), convulsion, céphalée, coma, perte de conscience,dys­kinésie

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, état confusionnel

Affections vasculaires : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Traitement du surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il faut instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s’imposent. Ilest recommandé d’éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou del’inactiver par l’administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-épileptiques, code ATC : N03AF02.

Effets pharmocodynamiques

L’activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellementà son métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2). Le mécanisme d’action del’oxcarbazépine et du DMH serait essentiellement dû à un blocage des canauxsodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranesneuronales hyperexcitées, d’inhiber les décharges neuronales répétitiveset de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu’uneaugmentation de la conductance du potassium et une modulation des canauxcalciques voltage-dépendant activés contribuent également aux effetsanticon­vulsivants. Il n'a pas été observé d’interactions significativesavec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites des récepteursmodu­lateurs.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiqu­espuissants et efficaces chez l’animal. Il a été montré qu’ilsprotégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généraliséeset, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésusporteur d’implants en aluminium, ces substances actives abolissent ouréduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez dessouris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou4 semaines par l’oxcarbazépine ou le DMH, il n’a pas été constaté designe d'accoutumance (c’est-à-dire d’atténuation de l’effetanticon­vulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Une étude observationnelle post-commercialisation prospective, ouverte,multi­centrique et non comparative de 24 semaines a été menée en Inde. Surune population étudiée de 816 patients, 256 patients pédiatriques (1 moisà 19 ans) avec des crises généralisées tonico-cloniques (secondaires ouprimaires) ont été traités avec l'oxcarbazépine en monothérapie. La doseinitiale d'oxcarbazépine administrée à tous les patients de plus de 6 ansétait de 8 à 10 mg/kg/jour administrés en deux prises. Pour les 27 sujetsâgés de 1 mois à 6 ans, la posologie initiale était de 4,62 –27,27 mg/kg/jour et de 4,29 – 30,00 mg/kg/jour en dose d’entretien. Lecritère d'évaluation principal était la réduction de la fréquence descrises par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24. Dans le grouped'âge 1 mois à 6 ans (n = 27), le nombre de crises changeait de 1[intervalle] [1–12] à 0 [0–2], dans le groupe d'âge 7 ans à 12 ans (n =77), la fréquence est passée de 1 [1–22] à 0 [0–1] et dans la tranched'âge 13–19 ans (n = 152), la fréquence a changé de 1 [1–32] à 0[0–3]. Aucun problème de sécurité spécifique chez les patientspédia­triques n'a été identifié. Les données concernant le rapportbénéfi­ce/risque de l'étude concernant les enfants de moins de 6 ans ne sontpas concluantes (voir rubrique 4.2). Sur la base des données des essaiscontrôlés randomisés, l'utilisation d'oxcarbazépine n'est pas recommandéechez les enfants de moins de 6 ans, car la sécurité et l'efficacité n'ontpas été démontrées de manière adéquate (voir rubrique 4.2).

Deux études d'efficacité randomisées, en aveugle et évaluées en fonctionde la dose (étude 2339 et étude 2340) ont été menées chez des patientspédia­triques âgés de 1 mois à <17 ans (n = 31 patients âgés de 6 à<17 ans; n = 189 patients âgés <6 ans). De plus, un certain nombred'études ouvertes qui ont recruté des enfants ont été menées. En général,le profil de tolérance de l'oxcarbazépine chez les jeunes enfants (<6 ans)était similaire à celui des enfants plus âgés (≥ 6 ans). Cependant, danscertaines études chez des enfants plus jeunes (<4 ans) et des enfants plusâgés (≥ 4 ans), une différence de l’ordre d’un facteur ≥ 5 a étéobservée dans la proportion de patients souffrant de convulsions (7,9% contre1,0%, respectivement) et l'état de mal épileptique (5% contre 1%,respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de TRILEPTAL, l’oxcarbazépine estcomplètement absorbée et largement transformée en son métabolitephar­macologiquement actif (DMH).

Après administration d’une dose unique de 600 mg de TRILEPTAL à desvolontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du DMHétait de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de tmax de4,5 heures.

Lors d'une étude chez l’homme évaluant le bilan global aprèsadministration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de laradioactivité plasmatique totale correspondaient à de l’oxcarbazépi­neinchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à desmétabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n’affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption del’oxcarbazépine, TRILEPTAL peut être pris avec ou sans aliments.

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalemen­tl’albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s’estavéré indépendant de la concentration sérique. Ni l’oxcarbazépine ni leDMH ne se fixent à l’alpha-1-glycoprotéine a­cide.

L’oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta.Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez lenouveau-né et chez la mère.

L’oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliqueshé­patiques en DMH qui est le principal responsable de l’effet pharmacologiquede TRILEPTAL. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l’acideglucuro­nique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en unmétabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

L’oxcarbazépine est éliminée de l’organisme essentiellement sous laforme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plusde 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sousforme d’oxcarbazépine inchangée. L’excrétion fécale représente moins de4 % de la dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans lesurines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMHinchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que desconjugués d’oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en2 à 3 jours lorsque TRILEPTAL est administrée deux fois par jour.A l’état d’équilibre, pour des doses allant de 300 à 2 400 mg/jour,la pharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’oxcarbazépine et du DMH ontété étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant destroubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. Lapharmacocinétique de l’oxcarbazépine et du DMH n’a pas été modifiée parune altération légère à modérée de la fonction hépatique. TRILEPTAL n’apas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatiquesévère.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et laclairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mg deTRILEPTAL à des patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance dela créatinine < 30 mL/min), la demi-vie d’élimination du DMH estprolongée de 60–90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l’ASC parcomparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale(10 heures).

Enfants

La pharmacocinétique du TRILEPTAL a été étudiée dans des essaiscliniques chez des enfants recevant du TRILEPTAL à une dose comprise entre10–60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poidscorporel diminue au fur et à mesure que l’âge et le poids augmentent ets’approchent des valeurs de l’âge adulte. La clairance moyenne du DMHnormalisée par le poids corporel chez l’enfant entre 4 et 12 ans estenviron 40 % supérieure à celle de l’adulte. Par conséquent,l’ex­position au DMH attendue chez des enfants dans cette tranche d’âgetraités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle del’adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avec l’augmentationdu poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poids est celle del’adulte.

Grossesse

Des données provenant d’un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du DMH peut diminuer progressivement pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

Personnes âgées

Après l’administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mgpar jour) de TRILEPTAL à des volontaires âgés (60 – 82 ans), lesconcentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % – 60 %plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18–32 ans). Unecomparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de lacréatinine montre que la différence s’explique par une diminution de laclairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiquessont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulièresne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n’a été observéechez l’enfant, l’adulte ou les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études non-cliniques de tolérance pharmacologique et degénotoxicité de l’oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiqu­ementactif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pourl’homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études detoxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chezle chien ou la souris.

Immunotoxicité

Les études de l’effet immunostimulant menées chez la souris ont montréque le DMH (et à un moindre degré l’oxcarbazépine) pourrait induire unehypersensibilité retardée.

Mutagénèse

L’oxcarbazépine a augmenté les fréquences de mutation dans un testd’Ames in vitro, en l’absence d’activation métabolique dans l’une descinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont produit desaugmentations d’aberrations chromosomiques et/ou de polyploïdie dans un testin vitro sur un ovaire de Hamster chinois, en l’absence d’activationmé­tabolique. Le DMH était négatif au test d’Ames, et aucune activitémutagénique ou clastogénique n’a été trouvée avec l’oxcarbazépine oule DMH dans des cellules in vitro de Hamster chinois V79. L’oxcarbazépine etle DMH sont tous les deux négatifs pour des effets clastogéniques ouaneugéniques (formations de micro-noyaux) lors d’un test in vivo sur de lamoëlle osseuse de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la fertilité des deux sexes n’est pas affectée parl’oxcarbazépine à des doses orales allant jusqu’à 150 mg/kg/jour, pourlesquelles il n’y a pas de marge de sécurité. Néanmoins, une perturbationdu cycle œstral et un nombre réduit de corps jaunes, d’implantations etd’embryons vivants ont été observés chez les femelles à des doses de DMHcomparable à celles des humains (voir rubrique 4.6).

Les études standards de toxicité sur la reproduction chez le rongeur et lelapin ont montré des augmentations de l'incidence de la mortalitéembryo-fœtale et/ou un léger retard du développement anténatal et/oupostnatal de la progéniture aux doses toxiques pour la mère. Une augmentationdes malformations embryo-fœtales chez le rat a été observée dans l'une deshuit études d'embryotoxicité qui ont été réalisées avec l'oxcarbazépineou le DMH à des doses qui ont également causé une toxicité pour la mère(voir rubrique 4.6).

Carcinogénèse

Dans les études de carcinogénèse, il a été observé des tumeurshépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez lesanimaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablementune conséquence de l’induction des enzymes microsomiales hépatiques, unphénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n’est que faible ouabsent chez les patients traités par TRILEPTAL. Les tumeurs testiculaires­peuvent avoir été induites par des concentrations élevées d'hormonelutéïni­sante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chez l'humain,ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification clinique. Uneaugmentation de l’incidence, liée à la dose, des tumeurs à cellulesgranuleuses dans le tractus génital des femelles (col de l’utérus et vagin)a été observée chez la rate lors d’une étude de carcinogénèse avec leDMH. Ces effets ont été observés à des niveaux d’exposition comparablesaux niveaux d’exposition attendus en clinique. Le mécanisme d’apparition deces tumeurs n’a pas été complètement déterminé mais peut être lié àune augmentation des concentrations d’estradiol spécifique au rat. Lasignification clinique de ces tumeurs est peu claire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : silice colloïdale anhydre ; cellulose microcristalline ;hypromellose ; crospovidone ; stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose ; macrogol 4000 ; talc ; dioxyde de titane (E171); oxyde de fer jaune (E172) ; oxyde de fer rouge (E172) ; oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30, 50, 100, 200 ou 500 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium) de 10 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 570 1 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 353 571 8 2 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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