TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate de trimétazidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : jaune orangé S (E 110) et rouge cochenille A(E 124).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitementsym­ptomatique des patients adultes atteints d’angine de poitrine (angor)stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance auxtraitements antiangineux de première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de trimétazidine 20 mg, trois fois par jour au momentdes repas.

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et latrimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

La posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/ min]) (voir rubriques4.4 et 5.2), est d’un comprimé de 20 mg deux fois par jour, i.e., uncomprimé le matin et un le soir, au moment des repas.

Sujets âgés

Une augmentation de l’exposition à la trimétazidine, due à uneinsuffisance rénale liée à l’âge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chezles sujets âgés. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée(Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/ min]), la posologie recommandéeest d’un comprimé de 20 mg deux fois par jour, i.e., un comprimé le matinet un le soir, au moment des repas. Chez les sujets âgés, l’adaptationpo­sologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la trimétazidine chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome desjambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

· Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/ min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'estpas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou del'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant lespremiers jours d'hospitalisation.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de lacoronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée(traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens(trem­blement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrementrecher­chés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patientsdoivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens,un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale,doit conduire à l’arrêt définitif de la trimétazidine.

L’incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversiblesà l’arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les4 mois suivant l’arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniensper­sistent plus de 4 mois après l’arrêt du traitement, il faut demanderl’avis d’un neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou unehypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitementanti­hypertenseur (voir rubrique 4.8.).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patientspour lesquels une augmentation de l’exposition est attendue :

· Insuffisance rénale modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2),

· Sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

Ce médicament contient des agents colorants azoïques (E110 et E124) et peutprovoquer des réactions allergiques. Ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la trimétazidine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé pendant lagrossesse.

On ne sait pas si la trimétazidine/mé­tabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisépendant l'allaitement.

Les études de reprotoxicité n’ont pas montré d’effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La trimétazidine n’a pas montré d’effets hémodynamiques dans lesétudes cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont étéobservés après commercialisation (voir rubrique 4.8), pouvant affecterl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Concernant les effets indésirables associés à l’utilisation de latrimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues desnotifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être calculée à partir desdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles en cas de surdosage avec la trimétazidine sontlimitées. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEEANTI-ANGINEUSE, code ATC : C01EB15 (C : système cardio-vasculaire).

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la celluleexposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du tauxintracellulaire de l'A.T.P.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des fluxtransmembra­naires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l’oxydation duglucose. L’énergie ainsi générée dans la cellule ischémiée par oxydationdu glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à laβ-oxydation. La potentialisation de l’oxydation du glucose optimise leprocessus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d’unmétabolisme énergétique adéquat pendant l’ischémie.

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agitcomme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les tauxintracellu­laires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sontobtenus en l’absence d’effets hémodynamiques concomitants.

Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la sécurité de latrimétazidine dans le traitement de patients atteints d’un angor chronique,en monothérapie ou en association à d’autres traitements anti-angineux chezdes patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, latrimétazidine (60 mg/ jour) en association au métoprolol 100 mg par jour(50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significativeles paramètres d’épreuves d’effort et les symptômes cliniques versusplacebo : durée totale de l’exercice + 20,1s, p=0,023, travail total+0,54 METs, p=0,001, délai d’apparition d’un sous-décalage du segment STde 1 mm +33,4s, p=0,003, délai d’apparition de l’angor +33,9s, p<0,001,fréquence des crises angineuses/ semaine, –0,73, p=0,014, consommationheb­domadaire de dérivés nitrés d’action rapide –0,63, p=0,032, sanschangement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d’aténolol (une foispar jour), l’ajout d’un comprimé à libération modifiée (2 fois parjour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongementsig­nificatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai d’apparition d’unsous-décalage de 1 mm du segment ST à l’épreuve d’effort, dans unsous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différencesig­nificative a également été mise en évidence sur le délai d’apparitionde l’angor (p=0,049). Il n’y a pas de différence significative entre lesgroupes, sur les critères secondaires d’évaluation (durée totale del’exercice, travail total et critères d’évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduitependant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d’aténolol par jour,deux dosages de trimétazidine (70 mg/ j et 140 mg/j) ont été évaluésversus placebo. La trimétazidine n’a pas démontré de bénéfice dans lapopulation totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, surles critères d’évaluation ergométriques (durée totale de l’effort,délai d’apparition d’un sous-décalage ST de 1 mm et délai d’apparitionde l’angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioréde façon significative la durée totale de l’effort (+23,8s versus +13,1splacebo ; p=0,001) et le délai d’apparition de l’angor (+43,6s versus+32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques(n=1574) défini dans une analyse post-hoc.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Par voie orale, l'absorption de la trimétazidine est rapide et le picplasmatique apparaît moins de 2 heures après la prise du médicament.

· La concentration plasmatique maximale atteinte, après administratio­nunique per os de 20 mg de trimétazidine, est d'environ 55 ng. ml-1.

· L'état d'équilibre, atteint entre 24 et 36 heures lors d'uneadministration répétée, est très stable au cours du traitement.

· Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ce qui préjuge d'unebonne diffusion tissulaire ; la fixation protéique est faible : sa valeurmesurée in vitro est de 16 %.

· L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voieurinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

La demi-vie d'élimination est en moyenne de 6 heures.

· La pharmacocinétique de la Trimétazidine est linéaire suite àl’administration d’une dose unique allant jusqu’à 100 mg. Les dosesrépétées montrent une pharmacocinétique linéaire dans le temps.

Sujets âgés

La clairance totale est réduite dans la population âgée en raison desdiminutions liées à l'âge normal dans la fonction rénale. Une analyse PK dela population a montré que la PK de la trimétazidine n’est pas affectée engrande partie par l'âge. Les expositions ont seulement augmenté respectivementd’un facteur de 1,1 et 1,4 pour des volontaires âgés de 55 à 65 ans etayant respectivement plus de 75 ans, ceux-ci ne justifient pas une modificationde la posologie.

Aucun problème de sécurité n’a été observé dans la population âgéepar rapport à la population générale.

Insuffisance rénale

L’exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliéeappro­ximativement par 2 chez les patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min) aprèsl’adminis­tration d’un comprimé par jour de trimétazidine 35 mg et par3,1 chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 30 mL/min) après l’administration d’uncomprimé de trimétazidine 35 mg un jour sur deux par rapport aux volontairessains ayant une fonction rénale normale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Aucun problème de sécurité n’a été observé dans la population âgéepar rapport à la population générale.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n’ont pas étéévalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez lesrats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluantl’éva­luation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude invivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le ratn’ont pas montré d’embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, lafertilité n’a pas été altérée et aucun effet sur le développementpos­tnatal n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, amidon de maïs, mannitol, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage : opadry OY-S-35003 rouge [hypromellose, macrogol 6000, dioxydede titane (E 171), jaune orangé S (E 110), rouge cochenille A (E 124)], opadryOY-1–7000 blanc [hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 351 046 3 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 350 918 7 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 562 042 8 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie.Re­nouvellement non restreint.

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