TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate de trimétazidine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........35 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération modifiée, circulaire, biconvexe, decouleur rose, gravé « 35 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitementsym­ptomatique des patients adultes atteints d’angine de poitrine (angor)stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance auxtraitements antiangineux de première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de trimétazidine 35 mg deux fois par jour, c’est-à-dire unefois le matin et une fois le soir, au moment des repas.

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et latrimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

La posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/min]) (voir rubriques4.4 et 5.2), est d’un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Sujets âgés

Une augmentation de l’exposition à la trimétazidine, due à uneinsuffisance rénale liée à l’âge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chezles sujets âgés. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée(Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/min]), la posologie recommandéeest d’un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Chez les sujets âgés, l’adaptation posologique doit être effectuée avecprécaution (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la trimétazidine chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome desjambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

· Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/ min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'estpas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou del'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant lespremiers jours d'hospitalisation.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de lacoronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée(traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens(trem­blement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrementrecher­chés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patientsdoivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens,un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale,doit conduire à l’arrêt définitif de la trimétazidine.

L’incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversiblesà l’arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les4 mois suivant l’arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniensper­sistent plus de 4 mois après l’arrêt du traitement, il faut demanderl’avis d’un neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou unehypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitementanti­hypertenseur (voir rubrique 4.8).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patientspour lesquels une augmentation de l’exposition est attendue :

· Insuffisance rénale modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2),

· Sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la trimétazidine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé àlibération modifiée pendant la grossesse.

On ne sait pas si la trimétazidine/mé­tabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée nedoit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Les études de reprotoxicité n’ont pas montré d’effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La trimétazidine n’a pas montré d’effets hémodynamiques dans lesétudes cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont étéobservés après commercialisation (voir rubrique 4.8), pouvant affecterl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Concernant les effets indésirables associés à l’utilisation de latrimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues desnotifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être calculée à partir desdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles en cas de surdosage avec la trimétazidine sontlimitées. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEEANTI-ANGINEUSE, code ATC : C01EB15 (C : système cardio-vasculaire).

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la celluleexposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du tauxintracellulaire de l'A.T.P.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des fluxtransmembra­naires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l’oxydation duglucose. L’énergie ainsi générée dans la cellule ischémiée par oxydationdu glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à laβ-oxydation. La potentialisation de l’oxydation du glucose optimise leprocessus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d’unmétabolisme énergétique adéquat pendant l’ischémie.

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agitcomme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les tauxintracellu­laires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sontobtenus en l’absence d’effets hémodynamiques concomitants.

Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la sécurité de latrimétazidine dans le traitement de patients atteints d’un angor chronique,en monothérapie ou en association à d’autres traitements anti-angineux chezdes patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, latrimétazidine (60 mg/ jour) en association au métoprolol 100 mg par jour(50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significativeles paramètres d’épreuves d’effort et les symptômes cliniques versusplacebo : durée totale de l’exercice + 20,1s, p=0,023, travail total+0,54 METs, p=0,001, délai d’apparition d’un sous-décalage du segment STde 1 mm +33,4s, p=0,003, délai d’apparition de l’angor +33,9s, p<0,001,fréquence des crises angineuses/ semaine, –0,73, p=0,014, consommationheb­domadaire de dérivés nitrés d’action rapide –0,63, p=0,032, sanschangement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d’aténolol (une foispar jour), l’ajout d’un comprimé à libération modifiée (2 fois parjour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongementsig­nificatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai d’apparition d’unsous-décalage de 1 mm du segment ST à l’épreuve d’effort, dans unsous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différencesig­nificative a également été mise en évidence sur le délai d’apparitionde l’angor (p=0,049). Il n’y a pas de différence significative entre lesgroupes, sur les critères secondaires d’évaluation (durée totale del’exercice, travail total et critères d’évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduitependant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d’aténolol par jour,deux dosages de trimétazidine (70 mg/ j et 140 mg/j) ont été évaluésversus placebo. La trimétazidine n’a pas démontré de bénéfice dans lapopulation totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, surles critères d’évaluation ergométriques (durée totale de l’effort,délai d’apparition d’un sous-décalage ST de 1 mm et délai d’apparitionde l’angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioréde façon significative la durée totale de l’effort (+23,8s versus +13,1splacebo ; p=0,001) et le délai d’apparition de l’angor (+43,6s versus+32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques(n=1574) défini dans une analyse post-hoc.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Par voie orale, la concentration maximale s'observe en moyenne 5 heuresaprès la prise du comprimé. Sur 24 heures, la concentration plasmatique semaintient à des concentrations supérieures ou égales à 75 % de laconcentration maximale pendant 11 heures.

· L'état d'équilibre est atteint au plus tard à la 60ème heure.

· Les caractéristiques pharmacocinétiques de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg,comprimé pelliculé à libération modifiée ne sont pas influencées par laprise du repas.

· Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ; la fixationprotéique de la trimétazidine est faible : sa valeur mesurée in vitro est de16 %.

· L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voieurinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

· La demi-vie d'élimination de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimépelliculé à libération modifiée est en moyenne de 7 heures chez levolontaire sain jeune, de 12 heures chez le sujet âgé de plus de 65 ans.

· La clairance totale de la trimétazidine est la résultante d'uneclairance rénale majoritaire directement corrélée à la clairance de lacréatinine et, à moindre titre, d'une clairance hépatique qui diminueavec l'âge.

Sujets âgés

La clairance totale est réduite dans la population âgée en raison desdiminutions liées à l'âge normal dans la fonction rénale. Une analyse PK dela population a montré que la PK de la trimétazidine n’est pas affectée engrande partie par l'âge. Les expositions ont seulement augmenté respectivementd’un facteur de 1,1 et 1,4 pli pour des volontaires âgés de 55 à 65 anset ayant plus de 75 ans, ceux-ci ne justifient pas une modification de laposologie.

Aucun problème de sécurité n’a été observé dans la population âgéepar rapport à la population générale.

Insuffisance rénale

L’exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliéeappro­ximativement par 2 chez les patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min) aprèsl’adminis­tration d’un comprimé par jour de trimétazidine 35 mg et par3,1 chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 30 mL/min) après l’administration d’uncomprimé de trimétazidine 35 mg un jour sur deux par rapport aux volontairesayant une fonction rénale normale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n’ont pas étéévalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez lesrats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluantl’éva­luation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude invivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le ratn’ont pas montré d’embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, lafertilité n’a pas été altérée et aucun effet sur le développementpos­tnatal n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalli­ne,povidone, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : Opadry rose 03B84788 : hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

A conserver à l'abri de l'humidité, dans son conditionnemen­td'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium ou PVC/Aclar/Alu­minium).

Boîte de 10, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100 ou 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, Allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 177 0 9 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 178 7 7 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 179 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 180 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 182 4 9 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 185 3 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 245 7 3 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 246 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 248 6 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 249 2 4 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 387 189 9 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 387 191 3 0 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 387 194 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 387 195 9 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 387 196 5 9 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 387 197 1 0 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 577 250 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 577 251 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 577 252 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 577 254 6 4 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie.Re­nouvellement non restreint.

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