TRIVERAM 40 mg/10 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIVERAM 40 mg/10 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....40 mg

Sous forme d’atorvastatine calcique trihydraté...­.............­.............­.............­.............­...........43­.28 mg

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6.79 mg

Sous forme de périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...10 mg

Sous forme de bésilated'amlo­dipine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.........13.87 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté(109,84 mg­/comprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, oblong, de 16 mm de long et 8 mm de large,gravé avec « » sur une face et sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRIVERAM est indiqué, dans le traitement de l'hypertension artérielle et/oude la maladie coronaire stable, chez l'adulte présentant unehypercholes­térolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte et déjàcontrôlée par l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine prissimultanément aux mêmes posologies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie habituelle est d'un comprimé par jour.

L'association fixe n'est pas recommandée en traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra êtreréalisée avec les composants pris séparément.

Co-administration avec d’autres médicaments (voir rubriques4.4 et 4­.5)

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C,elbasvir/gra­zoprévir ou létermovir en prophylaxie de l'infection àcytomégalovirus, conjointement avec Triveram, la dose d’atorvastati­necontenue dans TRIVERAM ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

L’utilisation de TRIVERAM n’est pas recommandée chez les patientsrecevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

TRIVERAM peut être administré chez les patients avec une clairance de lacréatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec uneclairance de la créatinine < 60mL/min. Chez ces patients, il est recommandéd'adapter la posologie avec les composants pris séparément.

Sujets âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les patients âgés peuvent être traités par TRIVERAM suivant l'état deleur fonction rénale.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantune insuffisance hépatique.

TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant une affectionhépatique évolutive.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRIVERAM chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. De cefait, l'utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent n'est pasrecommandée.

Voie orale

TRIVERAM doit être pris en une prise quotidienne le matin avantle repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), aux dérivés de la dihydropyridine, aux statines ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes etinexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limitesupérieure de la normale.

· Femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pasde méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

· Utilisation concomitante d’antiviraux contre l’hépatite Cglécaprévir/pi­brentasvir.

· Hypotension sévère.

· Choc (y compris choc cardiogénique).

· Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple,cardi­omyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degréélevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusaigu du myocarde.

· Antécédent d’angioedème (Œdème de Quincke) lié à la prised’un IEC.

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· L’association de TRIVERAM à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à l’atorvastatine, le périndopril etl’amlodipine, citées ci-après, doivent également être appliquées àTRIVERAM.

En raison de la présence d'atorvastatine dans TRIVERAM, des épreuvesfoncti­onnelles hépatiques doivent être réalisées régulièrement. Des testsfonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développantdes signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patientsprésentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent êtresurveillés jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante destransaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN),la posologie de l'atorvastatine devra être diminuée en utilisant lescomposants pris séparément ou l'atorvastatine devra être arrêté (voirrubrique 4.8). TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez les patientsconsommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédentsd'af­fection hépatique.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients traités par TRIVERAM qui développent une jaunisse ouqui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doiventarrêter le traitement par TRIVERAM et bénéficier d’une surveillancemé­dicale appropriée (voir rubrique 4.8).

La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe)est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n'ont pas été établies. Une surveillanceat­tentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisancehé­patique sévère.

En tenant compte des effets de l'atorvastatine, du périndopril et del'amlodipine, TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant uneaffection hépatique évolutive ou des élévations persistantes etinexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limitesupérieure de la normale. TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez lespatients insuffisants hépatiques et chez les patients consommant des quantitésimpor­tantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique. Si unchangement de la posologie est nécessaire, son adaptation doit être réaliséeavec les composants pris séparément.

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de I'HMG-COA réductase, peut,dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner desmyalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers unerhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés decréatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la normaleLSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner uneinsuffisance rénale.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas êtreeffectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurssuscep­tibles d’en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étantdifficile dans ces cas. En cas d'élévation significative des CPK (>5 LSN)avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer les résultats.

Avant l'initiation du traitement :

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuterun traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans lessituations suivantes :

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaireshé­réditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate.

· Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessived'alcool.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesuresdoit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteursprédis­posant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut seproduire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l'utilisation dansdes populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voirrubrique 5.2).

Dans ces situations, le bénéfice/risque du traitement doit être évaluéet une surveillance clinique est recommandée. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pasdébuter.

Pendant le traitement :

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur, crampeou faiblesse musculaires, en particulier si elles s'accompagnent de malaise oude fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par TRIVERAM, un dosage desCPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (>5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne,l'arrêt du traitement doit être

envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 foisla LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, lareprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par TRIVERAM doit être interrompu en cas d'augmentation­cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si unerhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d'autres médicaments

En raison de la présence d'atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse estmajoré lorsque TRIVERAM est administré en association avec certainsmédicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique del'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou lestransporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromyci­ne,délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole,po­saconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir,etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avecle gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans letraitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir,el­basvir/grazopré­vir) l'érythromycine, la niacine, ou l'ézétimibe. Desalternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront êtreenvisagées dans la mesure du possible.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistanteet une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgrél'arrêt du traitement par la statine.

Dans le cas où l'association de ces médicaments avec TRIVERAM estnécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit êtresoigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez lespatients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentration­splasmatiques d'atorvastatine. Pour cela, l'adaptation de la dose avec lescomposants de TRIVERAM pris séparément doit être envisagée. De même, en casd'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plusfaible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance cliniqueétroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d'atorvastatine, TRIVERAM ne doit pas êtreadministré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique etjusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique.Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique estconsidérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompupendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas derhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patientsrecevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5).Les patients doivent être informés de la nécessité de consulterimmé­diatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblessemuscu­laire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd'in­fections sévères, la nécessité d’une co-administration de TRIVERAM etd'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'unepneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par TRIVERAM doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Cerisque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt de TRIVERAM.Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L,IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertensionar­térielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales lorsqu’ils sont traités parTRIVERAM.

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois d'un traitement contenant un IEC, tel que TRIVERAM (voirrubrique 4.5).

TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantune insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme contrôlée versusplacebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère(classes NYHA Ill et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires aété supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupeplacebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doiventêtre utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènementscar­diovasculaires et de mortalité.

Les IEC, tel que le périndopril, peuvent provoquer une chute de la pressionartérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez lespatients hypertendus sans complication, mais se produit préférentielle­mentchez les patients ayant une déplétion volumique c'est à dire traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatiquea été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaquesympto­matique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produitpréféren­tiellement chez ces patients qui présentent un degré sévèred'insuf­fisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses dediurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devrontêtre réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à hautrisque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémiecardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelleex­cessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une foisla pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients ayant une insuffisance cardiaquecongestive et une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu nenécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de TRIVERAM peut êtrenécessaire.

Comme avec les autres médicaments contenant un IEC, tel que le périndopril.TRI­VERAM doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténosede la valve mitrale ou une sténose aortique significative mais non sévère.L'utili­sation de TRIVERAM est contre-indiquée chez les patients présentant uneobstruction sévère du débit ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3).

Il n'existe pas de données relatives à l’administration de périndoprilarginine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

TRIVERAM peut être administré chez les patients avec une clairance de lacréatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec uneclairance de la créatinine < 60mL/min (insuffisance rénale modérée àsévère). Chez ces patients, il est recommandé d’adapter la posologie avecles composants pris séparément. Un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voirrubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC telpérindopril peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez lespatients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, uneinsuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notammentété observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmentéd’hypo­tension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertensionré­novasculaire est aussi présente.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de TRIVERAM peut êtrenécessaire.

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pascorrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pasdialysable.

Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de TRIVERAM chez lespatients présentant une insuffisance rénale. La posologie de TRIVERAM doitrespecter les doses recommandées pour chacun de ses composants prisséparément.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou unagent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, le périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Cecipeut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,TRIVERAM doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveilléjusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème est limité àla face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sanstraitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulagerles symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y aatteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou ledégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète dessymptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'unIEC sont sujets à un risque accru de faire un angioedème sous TRIVERAM (voirrubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angioedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de I'IEC. L'angioedème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient traitépar TRIVERAM.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar I'IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients traités par un médicament contenant un IEC, tel queTRIVERAM, au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec duvenin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactionsont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEClors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprisepar inadvertance du traitement.

Des neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. TRIVERAM doit être utilisé avec une extrême précautionchez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez lespatients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ouprocaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteursde risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante.Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dansquelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.

Si TRIVERAM est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre deglobules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin designaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angioedème chez lespatients noirs.

TRIVERAM, qui contient un IEC, le périndopril, peut-être moins efficace surla diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison dela possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans cetype de population.

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux chez les patients traités par TRIVERAM.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, TRIVERAM peut bloquer laproduction de l’angiotensine Il secondaire à la libération de rénine. Letraitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si unehypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone,é­plérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou desubstituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple :héparine, cotrimoxazole aussi connu sousle nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier les antagonistesde l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner desarythmies graves, parfois fatales.

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessusest jugée nécessaire avec TRIVERAM, ils doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).

L'association du lithium et des médicaments contenant du périndopril, telTRIVERAM, n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-lI (ARA Il) oud'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altérationde la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). Enconséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA Il oud'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialisteet avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, del'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il nedoivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathiedi­abétique.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Teneur en sodium

TRIVERAM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation­concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine Il ou d'aliskiren est associé à une fréquenceplus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension,l'hy­perkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluantl'in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec TRIVERAM Seules desétudes avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparémentont été réalisées. Les résultats de ces études sont présentésci-dessous.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leTRIVERAM. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuventaugmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les IEC, les ARA Il, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L'associationde ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent,l’as­sociation de TRIVERAM avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avecl’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques del’atorvastatine

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2×/jour = deux fois parjour ; 3×/jour = trois fois par jour; 4×/jour = quatre fois par jour

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ »

& SSC= Surface Sous la Courbe. Les résultats présentés en multiples de(ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administrati­onconcomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois=pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représententla différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% =pas de modification).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuventaugmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par leCYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a égalemententraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actiforthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litrepar jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC del'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites)et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Rapport basé sur un échantillon unique pris entre 8 à 16 heures suivantla prise de la dose.

^ Activité totale en équivalent atorvastatine

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètresphar­macocinétiques de médicaments administrés en association

1×/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ »

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % parrapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification)

L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairancede la phénazone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TRIVERAM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesurescontra­ceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez lafemme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez desfemmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une expositionintra-utérine à des inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, des anomaliescongé­nitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont misen évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal dumévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol.L'at­hérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'unmédicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoirpeu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholesté­rolémieprimai­re.

Pour ces raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle unegrossesse est suspectée. Le traitement par l'atorvastatine doit être suspendupendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'estpas enceinte (voir rubrique 4.3).

Périndopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse. L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3èmetrimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte crânienne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de lagrossesse n'a pas été établie. Dans les études chez l'animal, unereprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Atorvastatine

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait materneln'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatineet de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait(voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmestraitées par l'atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson.L'a­torvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Périndopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

Atorvastatine

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidencelors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voirrubrique 5.3).

Périndopril

Il n'y a pas d'effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'a été établie sur l'effet de TRIVERAM sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

· L'atorvastatine n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

· Le périndopril n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles­consécutives à la baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, en particulier à l'initiation du traitement et lorsque lepérindopril est associé à un autre traitement anti-hypertenseur.

· L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traitéspar l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête,une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée chez les patients traités par TRIVERAM. Unesurveillance à l'initiation du traitement est recommandée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avecl'atorvas­tatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément sont lessuivants : nasopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémies, céphalées,douleur pharyngolaryngée, épistaxis, constipation, flatulence, dispepsie,nausée, diarrhée, perturbation du transit abdominal, myalgie, arthralgie,douleurs des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations,gon­flement des chevilles, douleur dorsale, anomalies des tests de la fonctionhépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase,som­nolences, sensations vertigineuses, palpitations, bouffée congestive,douleurs abdominales, œdèmes, fatigue, paresthésie, trouble visuel, diplopie,acou­phènes, vertiges, hypotension, toux, dyspnée, vomissement, dysgueusie,rash, prurit, asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours destraitements par l’atorvastatine, le périndopril et l’amlodipine prisséparément, et sont classés suivant la classification MedDRA et selon lesfréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥1/10 000 à ≤ 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000), indéterminée (nepouvant être estimé à partir des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées)

* *Évoquant généralement une cholestase

Comme avec les autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, des augmentationsdu taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patientsrecevant l'atorvastatine. Ces modifications ont été habituellement légèreset transitoires et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. Desaugmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure dela normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 %des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaientdose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plusde trois fois la limite supérieure de la normal a été observée chez 2,5 %des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avecles autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase au cours d'études cliniques. Destaux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ontété constatés chez 0.4% des patients traités par l’atorvastatine (voirrubrique 4.4).

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement aucours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de TRIVERAM chezl'Homme.

Symptômes et prise en charge

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l'atorvastatine.En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesuresd'accom­pagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. Lafonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés.

En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéinesplas­matiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter laclairance de l'atorvastatine.

Symptômes

Les symptômes associés au surdosage des IEC peuvent comprendre unehypotension, un choc circulatoire, des anomalies électrolytiques, uneinsuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations,une bradycardie, des sensations vertigineuses , de l'anxiété, et dela toux.

Prise en charge

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d'angiotensine Il et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peuvent aussi être réalisées. Le périndopril peut êtreretiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Unpacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Lessignes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et encréatinine doivent être continuellement contrôlés.

Chez l'Homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraînerune vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardieréflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongéepouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Prise en charge

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage àl'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, uneélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication àson emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut êtrebénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures aprèsl'adminis­tration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des tauxd'absorption de l'amlodipine.

Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de I'HMG CoAréductase, autres associations, Code ATC : C10BX11.

Lié à l'atorvastatine

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de I'HMG-CoAréductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés auxlipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasmapour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité(LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées auniveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteursdes LDL).

Lié au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensineI en angiotensine Il (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzymede conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine I en angiotensine Il vasoconstrictrice provoquant ladégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

L'inhibition de I'ECA induit une diminution de l'angiotensine Il dans leplasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine(par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et àune diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme I'ECA inactive labradykinine, l'inhibition de I'ECA conduit aussi à une augmentation del'activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et parconséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanismepeut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsablede certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition deI'ECA in vitro.

Lié à l'amlodipine

L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de ladihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) etde l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et lesmuscles lisses vasculaires.

Lié à l’atorvastatine

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et lesconcentrations sériques des lipoprotéines en inhibant I'HMG-CoA réductase et,en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastati­neaccroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface deshépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules deLDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité desrécepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDLcirculantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote, une populationhabi­tuellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Lié au périndopril

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée, sévère : on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Lié à l'amlodipine

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrementdé­terminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deuxactions suivantes:

1) L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle lecœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique etles besoins en oxygène.

2) Le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artèrescoronaires (angor de Prinzmetal ou variante).

L'effet de TRIVERAM, sur la morbidité et la mortalité n'a pas étéétudié.

Lié à l'atorvastatine

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit lesconcentrations de cholestérol total (30% à 46%), de LDL- C (41 % à 61 %),de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14% à 33%) etaugmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sontégalement observés chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, une hypercholesté­rolémie non familiale ou unehyperlipidémie mixte, incluant les patients présentant un diabète noninsulinodé­pendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-etde l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaireset de décès d'origine cardiovasculaire.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'unedurée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une duréevariable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'unehypercho­lestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, ladiminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %.L'atorvas­tatine a été administrée à des doses allant jusqu'à80 mg/jour.

Prévention de maladies cardiovasculaires

L'étude internationale ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial),randomisée selon un plan factoriel 2×2 avait pour objectif de comparer leseffets sur la survenue d'évènements coronariens fatals et non fatals de deuxtraitements antihypertenseurs chez 19 257 patients (Blood Pressure LoweringArm- ASCOT-BPLA) ainsi que les effets de l'ajout d'atorvastatine 10 mg, encomparaison à un placebo chez 10 305 patients (Lipid Lowering Arm-ASCOT-LLA).

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronariens mortels et nonmortels a été évalué chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans,sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaientdes taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient aumoins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexemasculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent decoronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie­périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accidentvas­culaire cérébral, anomalie électrocardio­graphique spécifique,pro­téinurie/albu­minurie.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base soitd'amlodipine soit d'aténolol. Afin d’atteindre l’objectif d’une pressionartérielle contrôlée (< 140/90 mmHg pour les patients non-diabétique,< 130/80 mmHg pour les patients diabétiques), périndopril pouvait êtreassocié aux groupes traités par amlodipine et bendroflumethiazide associé auxgroupes traités par aténolol.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipineou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit àun placebo (n = 5137).

L'association d'atorvastatine et d'amlodipine a montré une réductionsigni­ficative du critère principal (évènements coronariens fatals etinfarctus du myocarde non fatals) de 53% (IC 95% [0.31 ; 0.69], p<0,0001) encomparaison à l'association placebo plus amlodipine, et de 39% (IC 95% [0.08;0.59], p<0.016) en comparaison à l'association atorvastatine plusaténolol.

Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASCOT-LLA, défini dans uneanalyse post-hoc, traité par atorvastatine, périndopril et amlodipine(n=1814), une réduction de 38% des évènements coronariens fatals et desinfarctus du myocarde non-fatals (IC 95% [0.36; 1.08]) a été observée encomparaison à l'association d'atorvastatine, d'aténolol et debendroflumét­hiazide (n=1978). Il a également été observé une réductionsigni­ficative de 24% des évènements cardiovasculaires et des procédures derevascularisation (IC 95% [0.59;0.97]), une réduction de 31% des événementscoro­nariens (IC 95% [0.48;1.00]), et une réduction significative de 50% des AVCfatals et non-fatals (IC 95% [0.29;0.86]).

Les infarctus non-fatals, les évènements coronariens fatals et lesprocédures de revascularisation coronariennes ont été significative­mentréduits de 39%(IC 95% (0.38;0.97]) et de 42% (IC 95% [0.40;0.85]) pour lamortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les AVC.

Lié au périndopril

Hypertension

L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l'ordre de 87– 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L'as­sociation d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risqued'hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable.

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-butylamine à ladose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour aabouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9%(Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95% [9,4;28,6]- p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95% [12,0; 31,6]- p<0,001) du critère principal a étéobservée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/oude revascularisation.

Autres : Données issues des essais cliniques relatives au double blocage dusystème rénineangiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion(IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il (ARA Il) a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étudeVA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidenced'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/oucardiovas­culaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé uneaugmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/oud'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA Il ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer lebénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Ilchez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événementsin­désirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et ledysfonctionnement rénal ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Lié à l'amlodipine

Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise uniquejournalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pressionartérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant unintervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguën'est pas associée à l'administration d'amlodipine .

Chez les patients atteints d'angor, l'administration en une prise uniquejournalière d'amlodipine augmente la durée totale de l'effort, le délaid'apparition de l'angor et d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et ellediminue à la fois la fréquence des crises d'angor et la consommation decomprimés de trinitrate de glycéryle.

L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

L'efficacité de l'amlodipine pour la prévention des événements cliniqueschez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d'uneétude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle etcontrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : l'étude CAMELOT(Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis,com­paraison de l'amlodipine et de l'énalapril dans la limitation des épisodesde thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine5–10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril10–20 mg, et 655 parplacebo, en complément d'un traitement standard par les statines, lesbêtabloquants, les diurétiques et l'aspirine pendant deux ans. Les principauxrésultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultatsindiquent que le traitement par l'amlodipine a été associé à un nombre moinsimportant d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisa­tionchez les patients atteints de coronaropathies

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaquede classes NYHA II-IV ont montré qu'amlodipine n'entraînait aucunedétérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fractiond'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatient atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA Ill-IV recevant de ladigoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de I'ECA a montré quel'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou demortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classesNYHA Ill et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ousous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stablesd'inhi­biteurs de I'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a euaucun effet sur la mortalité cardia-vasculaire totale. Dans cette mêmepopulation, l'amlodipine a été associé à une augmentation des notificationsd'œdème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l'insuffisance cardiaque (Treatment toPrevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

L'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, Étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents: amlodipine 2,5 à 10mg/jour (inhibiteur des canaux calciques) oulisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de I'ECA) comme traitement depremière ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone àla dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l'inclusion) ou documentation d'autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal composite a regroupé les coronaropathi­esfatales ou l'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a été observé aucunedifférence significative au niveau du critère principal entre le traitement àbase d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à95% (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence del'insuffisance cardiaque (élément d'un critère cardio-vasculaire composite) aété significativement supérieure dans le groupe de l'amlodipine par rapportau groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR: 1,38 ; IC à 95 %[1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n'a été observé aucunedifférence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitementà base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; ICà 95% [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.

Il n'existe aucune donnée disponible pour l'utilisation de TRIVERAM chezl'enfant.

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TRIVERAMdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement dela maladie coronarienne, l'hypertension et de l'hypercholes­térolémie (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez les sujets sains,l'adminis­tration concomitante d'atorvastatine 40 mg, de périndopril arginine10 mg, et d'amlodipine 10 mg a entrainé une augmentation non cliniquementsig­nificative de 23% de l'aire sous la courbe de l'atorvastatine. Laconcentration maximale de périndopril a été augmentée d'environ 19%, sansincidence sur les proprietés pharmacocinétiques du métabolite actif c'est àdire du périndoprilat. La vitesse et le degré d'absorption de l'amlodipineco-administré avec l'atorvastatine et le périndopril ne sont passignificati­vement différents de ceux de l'amlodipine administrée seule.

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, lesconcentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculésd'a­torvastatine est de 95% à

99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; labiodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de I'HMG-CoA réductaseétant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans lamuqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet depremier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres.La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plusd'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métaboliséspar glucuronidation. L'inhibition in vitro de I'HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle del'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice deI'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments1 (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peutlimiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire del’atorvastatine.

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire aprèsmétabolisme hépatique et/ou extra hépatique. Cependant, l'atorvastatine nesemble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vied'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heureschez l'Homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de I'HMG-CoA réductaseest d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolitesactifs.

Sujets âgés :

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeunesain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chezdes patients plus jeunes.

Sexe :

Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmaxenviron 20 %plus élevée et SSC environ 10 % plus basse), Ces différences n'ont pas designification clinique, aucune différence cliniquement significative sur lesparamètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisants rénaux :

Une maladie rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiquesou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur lesparamètres lipidiques.

Insuffisants hépatiques :

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifssont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour laSSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l'alcool(classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 :

Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, dontl'atorvas­tatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant unpolymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, quipeut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé àune exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observéechez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altérationgénétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possiblechez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sontinconnues.

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndoprilest retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate­métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d'aliments diminuant latransformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndoprilarginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne uniquele matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, et est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de lafraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

Sujets âgés:

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Patients cirrhotiques :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent,aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine aété bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estiméeentre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée parla prise d'aliments.

Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études invitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liésaux protéines plasmatiques.

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une prise uniquejournalière. L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie enmétabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% de métabolites étantexcrétés dans l'urine.

Insuffisants hépatiques :

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernantl'ad­ministration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance del'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'uneaugmentation de I'ASC d'environ 40–60%.

Sujets âgés :

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales del'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairancede l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentationde I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés.L'augmentation de I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patientsatteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dansla tranche d'âge des patients étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune donnée pré-clinique n'est disponible avec TRIVERAM.

Reprotoxicité/effet sur la fertilité :

Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs deI'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou dufœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucuneffet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicitéfœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour lesmères. Un retard du développement des portées et une réduction de la surviepostnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevéed'atorvas­tatine chez la rate. Des données ont indiqué un transferttran­splacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans leplasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas sil'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avecl'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'apas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez lasouris (conduisant à une SSCo-24 h 6 à 11 fois supérieure à celleobservée chez l'Homme aux doses recommandées les plus élevées) ont étéassociées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à descarcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Toxicité chronique :

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Reprotoxicité l’effet sur la fertilité ::

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n'a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou invivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à longterme chez les rats et les souris.

Reprotoxicité :

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ

50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'Homme sur unebase en mg/kg.

Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl'accouple­ment) à des doses ayant atteint 10mg/kg/jour (huit fois la dosemaximale recommandée chez l'Homme de 10 mg sur une base en mg/m2).

Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ontété traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l'homme basé en mg/kg, on a trouvé unediminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo stimulante et de latestostérone et ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombrede spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoir cancérigène et mutagène :

Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendantdeux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à la dosemaximale recommandée en clinique et pour les rats deux fois* la dose maximalerecommandée en clinique de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de ladose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat. Des études demutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit auniveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Lactose monohydrate, carbonate de calcium (E170), hydroxypropyl­cellulose(E463), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalli­ne(E460), maltodextrine, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium(E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Pour le pilulier en polypropylène haute densité de 100 comprimés­pelliculés, la stabilité après ouverture est de 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pilulier PP : Pas de précautions particulières de conservation concernantla température.

Pilulier PEHD : A conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'unbouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

30 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'unbouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

100 comprimés pelliculés dans un pilulier en polyéthylène haute densitémuni d'un bouchon en polypropylène contenant un agent dessicant. Le piluliercontient des gélules avec dessicant.

Boîtes de 28, 30, 84 (3 piluliers de 28), 90 (3 piluliers de 30) ou100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 496 8 3 : 28 comprimés pelliculés en pilulier(poly­propylène).

· 34009 550 559 8 3 : 28 comprimés pelliculés en pilulier(poly­propylène) ; boite de 3.

· 34009 300 360 9 9 : 30 comprimés pelliculés en pilulier(poly­propylène).

· 34009 550 138 4 6 : 30 comprimés pelliculés en pilulier(poly­propylène) ; boite de 3.

· 34009 550 129 1 7 : 100 comprimés pelliculés en pilulier(poly­éthylène haute densité).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

12/05/2020

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

12/05/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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