TROPHIGIL, gélule vaginale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TROPHIGIL, gélule vaginale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Culture lyophilisée* de Lactobacillus casei variété rhamnosusDoderleini

Quantité correspondant à un titre d'au minimum 109 germes par gramme.......­.............­........ 341,00 mg

Estriol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,20 mg

Progestérone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,00 mg

Pour une gélule n°0 de 350 mg.

*Adjuvants de lyophilisation : lactose monohydraté, amidon de pomme deterre, thiosulfate de sodium, glutamate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule vaginale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes d’atrophie vaginale due à une déficience enoestrogènes chez les femmes ménopausées.

Soins pré et postopératoires en chirurgie gynécologique par voie vaginaleen période ménopausique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte

1 gélule par voie vaginale matin et soir pendant 20 jours, puis 1 gélulepar jour.

La posologie doit être adaptée en fonction de l’amélioratio­nobtenue.

Des cures d’entretien peuvent être nécessaires.

Introduire la gélule profondément dans le vagin après l’avoir humectéedans un peu d’eau pour en hâter la désagrégation.

Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômespost-ménopausiques, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible pourla durée la plus courte (voir également rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ouantécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer del’endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse enévolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C,en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique 4.4)).

· Antécédent d’accident thromboembolique artériel ou accidentthrom­boembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus dumyocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· L’intérêt de la progestérone n’est pas prouvé dans cetteassociation.

· En cas de métrorragies, la recherche d’une étiologie s’impose.

· Dans le traitement des symptômes post ménopausiques, le traitementhormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômesaltèrent la qualité de vie de la patiente. Dans tous les cas, uneréévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins unefois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieurau risque encouru

· Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement dela ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveaude risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pources femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

· Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensabled’ef­fectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant le recueildes antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte descontre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée dutraitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leurfréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent êtreinformées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ;ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou àl’infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Lesexamens, incluant les outils d’imagerie appropriés, par exemple unemammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, etadaptés à chaque patiente.

· Si l’une des conditions suivantes est présente, s’est déjà produiteet/ou a été aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente doit être étroitement supervisée. Ilconvient de tenir compte du fait que ces conditions peuvent se reproduire ous’aggraver au cours du traitement par TROPHIGIL, gélule vaginale, enparticulier :

o Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

o Facteurs de risque thromboembolique (voir ci-après)

o Facteurs de risque de tumeurs oestrogéno-dépendantes, par exemple, 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein

o Hypertension

o Troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique)

o Diabète sucré avec ou sans complications vasculaires

o Lithiase biliaire

o Migraine ou céphalée (sévère)

o Lupus érythémateux disséminé

o Antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-après)

o Epilepsie

o Asthme

o Otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement, en cas où unecontre-indication est découverte, et dans l’un des cas suivants :

o Ictère ou altération de la fonction hépatique

o Augmentation significative de la pression artérielle

o Céphalée de type migraine inhabituelle

o Grossesse.

· Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie­endométriale et de cancer de l’endomètre augmente lorsque des œstrogènesexogènes sont administrés sur des périodes prolongées

· La sécurité endométriale des œstrogènes administrés par voievaginale à long terme (plus d'un an) ou de façon répétée est incertaine.Par conséquent, si le traitement est répété, il convient de le réévaluerau moins une fois par an

· Si des saignements ou des « spotting » surviennent à tout momentpendant le traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiterune biopsie de l’endomètre afin d’exclure une tumeur maligne del’endomètre.

Les risques ci-après ont été associés à un (THS) systémique ets’appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d’œstrogènespour application vaginale pour lesquels l’exposition systémique auxœstrogènes reste dans les valeurs normales post-ménopausiques. Cependant, cesrisques doivent être pris en compte en cas d’utilisation prolongée ourépétée du produit.

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenantun THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréedu traitement.

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif,au­gmente la densité des clichés de mammographie, ce qui peut gêner ladétection radiographique des cancers du sein.

· Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein

· Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement

· D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

· Un THS systémique est associé à un risque de 1,3 à 3 fois supérieurde développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thromboseveineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événementest plus probable au cours de la première année de THS que par la suite (voirrubrique 4.8)

· Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risqueaccru de TEV et la prise d’un THS peut augmenter ce risque. La prise d’unTHS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3)

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour la TEV incluent laprise d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, uneimmobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la période degrossesse/post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et un cancer.Il n’existe pas de consensus sur le lien possible entre varices et TEV. Commechez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doiventêtre envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si uneimmobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il estrecommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avantl’interven­tion. Le traitement ne doit être repris que lorsque la patienceaura repris une mobilité normale

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, maisavec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présentéà un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif deses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent êtredépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose estidentifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère »(par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou unecombinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués

· Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapportbénéfi­ce/risque de l’utilisation du THS doit êtresoigneuse­ment évalué

· Si une TEV se développe après la mise en place du traitement, lemédicament doit être arrêté. Les patientes doivent être informéesqu’elles doivent contacter immédiatement leur médecin si elles constatentl’ap­parition d’un symptôme évoquant la thromboembolie (par exemple,gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine,dyspnée).

Les essais contrôlés randomisés n’ont fourni aucune preuve de laprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes atteintes ou non decoronaropathie existante ayant reçu un THS combiné œstrogène-progestagèneou œstrogène seulement.

Le risque relatif de coronaropathie lors de l'utilisation d’un THSsystémique d'association œstroprogestatif est légèrement accru. Comme lerisque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l'âge, lenombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l'utilisation d’uneTHS à base d'œstrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes enbonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l'âge.

Le traitement combiné œstrogène-progestatif et œstrogène seul estassocié à une augmentation du risque d'AVC ischémique jusqu'à 1,5 foissupérieure. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps écoulédepuis la ménopause. Cependant, le risque initial d'accident vasculairecérébral étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accidentvas­culaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmentera avec l'âge(voir rubrique 4.8).

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Lespatientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, parconséquent, être surveillées attentivement

· Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventêtre surveillées de près pendant le traitement substitutif œstrogénique ouhormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des tauxplasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont étéobservés

· Les œstrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), cequi conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante,mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (parcolonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage)­.L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée.Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autresprotéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globulineliée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG),ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants etdu taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones actives libressont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent êtreaugmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine)

· L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives.Cer­taines données suggèrent un risque accru de démence probable chez lesfemmes qui commencent à prendre en continu un THS combiné ou œstrogéniqueseul après l’âge de 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Spermicides

Tout traitement local vaginal est susceptible d'inactiver une contraceptionlocale spermicide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n’est pas indiqué pendant la grossesse. En cas de survenued’une grossesse au cours du traitement par TROPHIGIL, gélule vaginale, letraitement doit être interrompu immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jourrelatives à l'exposition involontaire du fœtus à des œstrogènes n'indiquentaucun effet tératogène ni foetotoxique.

TROPHIGIL, gélule vaginale n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Rares cas d'irritation vaginale et de prurit locaux.

Possibilités de pertes vaginales et d'allergie.

Exceptionnellement, ont été rapportées des mastodynies.

Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s'appliquentdans une moindre mesure aux produits à base d'œstrogène pour applicationvaginale dont l'exposition systémique à l'œstrogène reste dans la plagenormale de la postménopause.

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association œstroprogestative pendantplus de cinq ans

· L’augmentation du risque avec les traitements œstrogéniques seuls estinférieure à celle observée avec la prise de traitements combinantœstrogènes et progestatifs

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voirrubrique 4.4)

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grandessai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

· Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

· Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etude WHI US – risque augmenté de cancer du sein après 5 ansde prise

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmesâgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancerovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période decinq ans.

Le THS systémique est associé à un risque accru de 1,3 à 3 fois plusélevé d’évènements thromboemboliques veineux (TEV), comme la thromboseveineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant lapremière année d’utilisation (voir rubrique 4.4). Les résultats des étudesWHI sont présentés ci-après :

Etude WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans de prise

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS systémique combiné estrogène/pro­gestatif aprèsl’âge de 60 ans (voir rubrique 4.4).

· Les THS systémiques sont associés à une augmentation du risque relatifd’AVC ischémique d’environ 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté par la prise de THS

· Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée dutraitement, mais comme le risque de base est fortement lié à l’âge, lerisque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge,voir rubrique 4.4.

Etudes combinées WHI – Risque supplémentaire d’AVC ischémique* pourune durée de traitement de plus de 5 ans

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

D'autres effets indésirables ont été signalés en association avec untraitement systémique œstrogène/pro­gestagène:

· Maladie de la vésicule biliaire

· Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire

· Démence probable après 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Non renseigné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

PROGESTATIF ET ESTROGENES EN ASSOCIATION.

(G : système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Traitement des symptômes de déficience en œstrogènes par voie vaginale :Les œstrogènes appliqués par voie vaginale atténuent les symptômes del'atrophie vaginale due à une déficience en œstrogènes chez les femmesménopausées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il existe une diffusion systémique d'une fraction de l'estriol (nonchiffrée) et de la progestérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Adjuvants de lyophilisation :

Lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, thiosulfate de sodium,glutamate de sodium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon verre (type III) de 14 gélules vaginales fermé par un bouchon enélastomère butyl halogéné.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, RUE DE BOURG L'ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

315 457–7: 1 flacon en verre de 14 gélules

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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