TROSPIPHARM 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TROSPIPHARM 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de chlorure de trospium.

Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de lactose et18,5 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds biconvexes jaune-brunâtre à brun clair, avecgravure „L“ sur une face et „l“ sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s’observer chez lespatients souffrant d’hyperactivité vésicale (par exemple hyperréflexie­idiopathique ou neurologique du détrusor).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Un comprimé pelliculé deux fois par jour (équivalent à 40 mg de chlorurede trospium par jour).

La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluéerégu­lièrement, tous les 3 à 6 mois.

Patients avec insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine compriseentre 10 et 30 ml/min/ 1,73 m²), la posologie recommandée est de1 comprimé pelliculé par jour ou un jour sur deux (soit 20 mg de chlorure detrospium par jour ou un jour sur deux).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du chlorure de trospium n'ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 12 ans. En l'absence de donnéesdisponibles, l'utilisation de ce produit est contre-indiquée chez l'enfant demoins de 12 ans (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Le comprimé pelliculé doit être avalé en entier avec un verre d'eau,avant les repas et sur un estomac vide.

4.3. Contre-indications

Le chlorure de trospium est contre-indiqué en cas de rétention urinaire,d’af­fection gastro-intestinale sévère (dont mégacôlon toxique), demyasthénie grave, de glaucome par fermeture de l’angle non contrôlé et detachyarythmie.

Le chlorure de trospium est également contre-indiqué chez les patients quiont manifesté une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorure de trospium doit être utilisé avec précaution chez lespatients présentant:

· un syndrome occlusif du tractus gastro-intestinal (par exemple unesténose du pylore),

· une obstruction à l’écoulement d’urine, avec risque de rétentionurinaire,

· une neuropathie autonome,

· une hernie hiatale associée à une œsophagite de reflux,

· ainsi que chez les patients pour lesquels une fréquence cardiaqueélevée n’est pas souhaitable (par exemple en cas d’hyperthyroïdie, decoronaropathie ou insuffisance cardiaque).

Insuffisance hépatique

En l'absence de données, l'utilisation du chlorure de trospium estdéconseillée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère. Chezdes patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, lechlorure de trospium doit être utilisé avec précaution.

Insuffisance rénale

L’élimination du chlorure de trospium est principalement rénale. Desélévations importantes des taux plasmatiques ont été observées chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère. Le chlorure de trospium doitdonc être utilisé avec précaution chez ce type de patients, ainsi qu’en casd’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.2).

Avant d’initier le traitement, il convient d’éliminer les causesorganiques possibles de l’impériosité urinaire et de l’incontinence­urinaire par urgence mictionnelle, par exemple une cardiopathie, unenéphropathie, une polydipsie, une infection, ou une tumeur de l'appareilurinaire.

TROSPIPHARM 20 mg, comprimé pelliculé contient du lactose. Son utilisationest déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose,un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

TROSPIPHARM 20 mg, comprimé pelliculé contient du saccharose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance aufructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficiten sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions pharmacodynamiques suivantes peuvent survenir :

· Potentialisation des effets des médicaments à action anticholinergi­que(tels que l'amantadine, les antidépresseurs tricycliques)

· Augmentation de l'effet tachycardique des β-sympathomimétiques

· Diminution de l'efficacité des agents procinétiques (par exemple, lemétoclopramide)

Le chlorure de trospium pouvant interférer sur la motilité et lasécrétion gastro-intestinale, l'absorption de médicaments administrés defaçon concomitante peut être modifiée.

Une inhibition de l'absorption du chlorure de trospium par des substancestelles que la gomme de guar, la cholestyramine et le colestipol ne peut pasêtre exclue. L'administration concomitante de ce type de produits avec lechlorure de trospium n’est donc pas recommandée.

Des études in vitro ont étudié les interactions métaboliques du chlorurede trospium sur les enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolismedes médicaments (P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Aucune influence surleurs activités métaboliques n'a été détectée. Compte-tenu du fait que lechlorure de trospium est faiblement métabolisé, et que la seule voiemétabolique significative est une hydrolyse de la fonction ester, aucuneinteraction métabolique n’est attendue.

Bien qu'on ait montré que le chlorure de trospium ne modifie pas lespropriétés pharmacocinétiques de la digoxine, on ne peut pas exclure uneinteraction avec d'autres substances actives éliminées par sécrétiontubulaire active.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets néfastes, directs ouindirects, sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, lamise-bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). Un passageplacentaire et un passage du chlorure de trospium dans le lait maternel existentchez le rat.

Il n’y a aucune donnée clinique disponible se rapportant à des grossessesexposées au chlorure de trospium.

Ce médicament doit donc être prescrit avec précaution chez la femmeenceinte ou au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut êtrediminuée, principalement à cause de troubles de l'accommodation.

Cependant, l'examen des paramètres qui caractérisent l'aptitude à conduire(orien­tation visuelle, capacité de réaction générale, réaction sous stress,concen­tration et coordination motrice) n'ont pas mis en évidence un quelconqueeffet du chlorure de trospium.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le chlorure de trospium, notammentsécheresse buccale, dyspepsie et constipation, sont essentiellement dus auxpropriétés anticholinergiques typiques de la substance active.

Au cours des études cliniques de phase III, la sécheresse buccale étaittrès fréquente chez approximativement 18 % des patients traités avec lechlorure de trospium et chez environ 6 % des patients recevant un placebo (soitau total 1931 patients, dont 911 sous placebo).

Le tableau suivant détaille les effets indésirables potentiellement liésau médicament, rapportés chez les patients traités avec le chlorure detrospium:

* Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patientsâgés et peuvent être favorisés par des maladies neurologiques et/oul'adminis­tration concomitante d'autres anticholinergiques (voirrubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Après administration de chlorure de trospium à une dose unique maximale de360 mg chez le volontaire sain, un sécheresse de la bouche, une tachycardie etdes troubles de la miction ont été observés avec une fréquence accrue.Actuelle­ment, aucun signe de surdosage grave ni d'intoxication n’a étédécrit en clinique. Une aggravation des symptômes anticholinergiques estattendue en cas d’intoxication.

En cas d’intoxication, prendre les mesures suivantes:

· lavage gastrique et réduction de l'absorption (par exemple avec ducharbon activé),

· administration locale de pilocarpine chez les patients atteints deglaucome,

· cathétérisme chez les patients présentant une rétention urinaire,

· traitement avec un parasympathomi­métique (néostigmine par exemple) enprésence de symptômes graves,

· administration de β-bloquants si la réponse est insuffisante ou enprésence d’une tachycardie marquée et/ou d'instabilité circulatoire (parexemple, administrer initialement 1 mg de propranolol par voie intraveineusesous surveillance de l'ECG et de la pression artérielle).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antispasmodiques urinaires, code ATC :G04BD09.

Le chlorure de trospium est un dérivé quaternaire du nortropan, etappartient donc à la classe des parasympatholy­tiques ou anticholinergi­ques.En effet, il agit par compétition avec l'acétylcholine, le transmetteuren­dogène de l'organisme, en occupant les sites de liaison parasympathiqu­espostsynapti­ques proportionnellement à ses concentrations.

Le chlorure de trospium possède une affinité élevée pour les récepteursmus­cariniques des sous-types M1-, M2– et M3-, tandis que son affinité pourles récepteurs nicotiniques est négligeable.

En conséquence, l'activité anticholinergique du chlorure de trospium setraduit par une relaxation des tissus de la musculature lisse et des fonctionsorganiques faisant intervenir les récepteurs muscariniques. Les étudesprécliniques et cliniques ont montré que le chlorure de trospium diminuait lacontractilité de la musculature lisse des voies gastro-intestinales etgénito-urinaires.

Par ailleurs, le chlorure de trospium peut inhiber la sécrétion de mucusbronchique, de salive et de sueur et peut perturber l'accommodation oculaire.Aucun effet sur le système nerveux central n’a été décrit à ce jour.

Deux études spécifiques chez des volontaires sains ont démontré que lechlorure de trospium ne modifiait pas la repolarisation cardiaque; un effetsignificatif et dose-dépendant sur l’accélération du rythme cardiaque acependant été observé.

Une étude clinique à long terme avec le chlorure de trospium 20 mg amontré un allongement du QT > 60 ms chez 1,5 % des patients de l’étude(3/197). La pertinence clinique de ces données n'a pas été établie.

Une surveillance régulière dans deux autres études cliniques contreplacebo, d’une durée de trois mois, ne conforte pas une telle influence duchlorure de trospium. Dans la première étude, chez les patients traités avecdu chlorure de trospium, une augmentation de QTcF ≥ 60 msec a été observéechez 4 patients sur 258 (soit 1,6 %), contre 9 patients sur 256 (soit 3,5 %)chez ceux ayant reçu un placebo. Les chiffres observés dans la seconde étudeétaient de 8 patients sur 326 (soit 2,5 %) chez les patients traités avec duchlorure de trospium et de 8 sur 325 (soit 2,5 %) chez ceux ayant reçu unplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 à 6 heuresaprès une administration orale de chlorure de trospium. La teneur plasmatiquemaximaIe est de I'ordre de 4 ng/ml aprés une dose unique de 20 mg. Dans lagamme de doses testées (20 à 60 mg en dose unique), les concentration­splasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibili­téabsolue d'une dose orale unique de 20 mg de chlorure de trospium (1 comprimépe­lliculé de TROSPIPHARM 20 mg) est de 9,6 ± 4,5 % (valeur moyenne ±écart-type). À l'état d’équilibre, la variabilité intra-individuelle estde 16 % et la variabilité inter-individuelle de l’ordre de 36 %.

La prise concomitante de nourriture, notamment d'aliments riches en graisses,réduit la biodisponibilité du chlorure de trospium. Après un repas riche engraisses, les Cmax et les ASC moyennes sont diminuées de 15‑20 % par rapportaux valeurs observées à jeun.

Une variabilité diurne du chlorure de trospium a été observée avec unediminution des Cmax et de l'ASC pour les doses du soir par rapport aux dosesdu matin.

Distribution, biotransformation et élimination

La majeure partie du chlorure de trospium disponible est excrétée sousforme inchangée par voie rénale tandis qu’une faible partie (10 % del'élimination rénale est retrouvée dans l'urine sous forme de spiroalcool,mé­tabolite produit par hydrolyse de l’ester. La demi-vie d'élimination­terminale est comprise entre 10 et 20 heures. Aucune accumulation n’a lieu.La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50–80 %.

La barrière hémato-encéphalique est pratiquement imperméable au chlorurede trospium, grâce à ses propriétés chimiques (faible lipophilie due àl’amine quaternaire).

Les données pharmacocinétiques mesurés chez les patients âgés n'ont pasindiqué des différences majeures.

Aucune différence en fonction du sexe n’a été mise en évidence.

Les paramètres pharmacocinétiques du chlorure de trospium n'ont pas étéétudiés dans la population pédiatrique.

Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine : 8‑32 ml/min) a montré que l'AUCmoyenne est 4 fois plus élevée, la Cmax 2 fois plus élevée, et la demi-viemoyenne doublée par comparaison aux valeurs mesurées chez dessujets sains.

Les résultats pharmacocinétiques d'une étude chez des patients présentantune insuffisance hépatique faible à modérée ne suggèrent aucune nécessitéd'ajuster la dose chez des patients ayant une insuffisance hépatique, et sontcompatibles avec le rôle limité du métabolisme hépatique dans l'éliminationdu chlorure de trospium.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques provenant des études de pharmacologie desécurité, de toxicité après administration réitérée, de génotoxicité,de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révéléd’effet néfaste chez l’homme.

Chez le rat il existe un passage placentaire et un passage dans le laitmaternel du chlorure de trospium.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone,cros­carmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Saccharose, copovidone, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000, talc, OPADRYjaune 03B82720 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES MAJORELLE

6 RUE DE COPERNIC

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 275 700–3 ou 34009 275 700 3 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 275 702–6 ou 34009 275 702 6 1 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 275 703–2 ou 34009 275 703 2 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

· 585 652–7 ou 34009 585 652 7 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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