Trydonis – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trydonis 87 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formoterol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Excipient à effet notoire

Trydonis contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation en flacon pressurisé (inhalation en flacon pressurisé)

Solution incolore à jaunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.

La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).

Insuffisance rénale

Trydonis peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 ml/min/1,73 m²) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m²) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Mode d’administration

Voie inhalée.

Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.

L'inhalateur est muni, à l’arrière, d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes. A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité.

A chaque pression sur le flacon pressurisé contenant 180 doses, une bouffée est libérée et l’indicateur de doses ne tourne que légèrement et le nombre de bouffées restantes est affiché par paliers de 20. La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.

Instructions d’utilisation

Amorçage de l’inhalateur

Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l’air ambiant afin de s’assurer que l’inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses des récipients pressurisés contenant 120 ou 180 bouffées doit indiquer respectivement 121 ou 180. Après l’amorçage, le compteur/l’indicateur de doses doit indiquer 120 ou 180.

Utilisation de l’inhalateur

Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes.

IMPORTANT : les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.

1. 1. Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que l’embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2. 2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
3. 3. Le patient doit tenir l’inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l’embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l’embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
4. 4. Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu’à ce que ses poumons soient remplis d’air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5. 5. Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l’inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur.
6. 6. Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses, ou indicateur de doses, pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.

Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.

Si un nuage apparaît après l’inhalation, que ce soit au niveau de l’inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée à partir de l’étape 2.

Après utilisation, le patient doit refermer l’inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l’embout buccal et vérifier le compteur, ou indicateur de doses.

Après l’inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents (voir également rubrique 4.4).

Quand renouveler l’inhalateur

Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur, ou indicateur de doses, indique le nombre 20. L’inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur, ou indicateur de doses, est arrivé à 0, car contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour assurer l’émission d’une bouffée complète.

Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d’utiliser l’inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l’inhalateur.

Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l’aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser la chambre d’inhalation AeroChamber Plus, bien nettoyée comme indiqué dans la notice du dispositif. Leur médecin ou pharmacien pourra leur expliquer comment utiliser et nettoyer leur inhalateur et la chambre d’inhalation. La technique d’inhalation du patient devra être contrôlée afin de vérifier que la délivrance de la substance active inhalée dans les poumons est optimale. Le dispositif AeroChamber Plus permet une inhalation optimale en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d’inhalation, sans synchronisation du déclenchement de l’inhalateur et l’inhalation. Le médicament peut également être inhalé simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d’inhalation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Nettoyage

Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le patient doit, au moins chaque semaine, retirer le capuchon de l’embout buccal et essuyer l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal à l’aide d’un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l’embout buccal.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus

Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.

Aggravation des symptômes de BPCO

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclerose), hypertension artérielle ou anévrisme.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisés avec Trydonis.

En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trydonis doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques.

La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.

Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.

Effets systémiques des corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.

Trydonis doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.

Hypokaliémie

Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque.

La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.

Hyperglycémie

L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.

Effet anticholinergique

Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter l’utilisation de Trydonis et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Prévention des candidoses oropharyngées

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Présence d’éthanol

Ce médicament contient 8,856 mg d’éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).

Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC_0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomittante de la cimétidine.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomittants.

Interactions pharmacodynamiques

Liées au formotérol

Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formoterol.

La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta-adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.

Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.

Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.

L'administration concomittante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.

L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.

Liées au glycopyrronium

L'administration concomittante au long cours de Trydonis avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l’utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l’allaitement chez l’être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l’animal avec HFA134a n’ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trydonis chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et les nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.

Allaitement

Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trydonis pendant l’allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trydonis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme sont, respectivement : la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-agonistes de longue durée d’action, et la bouche sèche (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques.

Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis

Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :

Dipropionate de béclométasone

Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.

Formotérol

Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrêmités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.

Glycopyrronium

Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage de Trydonis peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Trydonis est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) moyen d’environ 1,1 micromètre et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout bucal de Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trydonis équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine").

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'antiinflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.

Efficacité et sécurité cliniques

Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une broncho-obstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l’année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d’inhalation AeroChamber Plus. De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour évaluer l’efficacité et la sécurité clinique du DPB/FF/G. TRISTAR était une étude en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 26 semaines, qui a comparé le DPB/FF/G à une association triple administrée avec les produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol 92/22 microgrammes en poudre pour inhalation à la dose d’une inhalation par jour, et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (1 157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines qui a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées dans des populations de patients similaires présentant une BPCO, comme celles des études TRILOGY et TRINITY.

Réduction des exacerbations de BPCO

Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003). Comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium, le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 15 % (0,50 versus 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d’exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par DPB/FF/G était réduit de 32 % (0,067 versus 0,098 événement par patient par an ; p = 0,017). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).

De plus, le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif : 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif : 0,84; p = 0,015), tandis qu’aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (risque relatif : 1,06).

Effets sur la fonction pulmonaire

VEMS pré-dose

Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52. Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52^ème semaine de traitement).

VEMS 2 heures post-dose

Comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G (p < 0,001) Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY.

Capacité inspiratoire (CI)

La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26^ème et 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trydonis et celui traité par l'association triple administrée avec les deux produits séparés. Ce critère n’a été mesuré que dans l’étude TRINITY.

Résultats sur les symptômes

La dyspnée (mesurée d’après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26^ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par DPB/FF/G par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité ; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n’a pas été statistiquement significative (0,21 unité ; p = 0,160). Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans le groupe traité par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % versus 51,8 % ; p = 0,027). Le score TDI n’a été mesuré que dans l’étude TRILOGY.

L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe indacatérol/glycopyrronium (differences statiquement significatives). Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe fluticasone/vilantérol et tiotropium.

Une analyse des patients « répondeurs » a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d’étude supérieure ou égale à 4) à la 26^ème et 52^ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par DPB/FF/G que dans les groupes traités par l’association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Trydonis – association fixe

L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d’une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L’étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trydonis (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l’association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l’association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l’exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trydonis comparativement à l’administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs des Trydonis en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n’a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevées juste après l’administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l’administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu’il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n’est pas disponible sur le marché.

Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l’exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de DPB/FF/G qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de DPB/FF/G 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique (4 inhalations) de DPB/FF/G 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par DPB/FF/G 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17-monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par DPB/FF/G 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L’exposition systémique et pulmonaire du glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la C_max du bromure de glycopyrronium.

La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO et chez les volontaires sains.

Administration à l'aide d’une chambre d’inhalation

Chez les patients présentant une BPCO, l’utilisation de Trydonis avec la chambre d’inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC_0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu’elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC_0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m²), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trydonis restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation

Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absortion digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.

Formotérol

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux proteïnes plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.

Biotransformation

Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.

Élimination

L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre enantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium

Absorption et distribution

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5).

Le volume de distribution apparent (V_z) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation.

Biotransformation

Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité

Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.

Toxicologie en administration répétée

Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement

Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.

Génotoxicité

La génotoxicité de Trydonis n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionels.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol anhydre

Acide chlorhydrique

Norflurane (gaz propulseur)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Récipient pressurisé contenant 120 (en conditionnement unitaire ou multiple) ou 180 bouffées

22 mois.

La stabilité physico-chimique du produit en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C.

Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu’à 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.

Ne pas percer le récipient pressurisé.

Avant délivrance

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation en cours d’utilisation, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d’une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (120 bouffées par récipient pressurisé) ou un indicateur de doses (180 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l’embout buccal.

Présentations :

Boîte de 1 récipient contenant soit 120, soit 180 bouffées.

Conditionnement multiple contenant 240 bouffées (2 récipients contenant chacun 120 bouffées). Conditionnement multiple contenant 360 bouffées (3 récipients contenant chacun 120 bouffées).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les pharmaciens :

Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1274/002

EU/1/18/1274/003

EU/1/18/1274/004

EU/1/18/1274/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 avril 2018

Date du dernier renouvellement : 02 décembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Trydonis 88 microgrammes/5 microgrammes/9 microgrammes poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose émise contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Excipient à effet notoire

Chaque inhalation contient 9,9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation

Poudre blanche ou presque blanche contenue dans un inhalateur blanc (NEXThaler).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou par l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour.

La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).

Insuffisance rénale

Trydonis peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥ 50 à < 80 mL/min/1,73 m²) à modérée (DFG ≥ 30 à < 50 mL/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m²) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Trydonis dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l’indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Mode d’administration

Voie inhalée.

L’inhalateur est déclenché par l’inspiration. Pour une utilisation correcte de Trydonis, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d’utilisation » ci-dessous).

Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.

Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4).

Instructions d’utilisation

Information des patients utilisant un nouvel inhalateur

• Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l’inhalateur semble être cassé ou endommagé, le patient doit le rapporter au pharmacien qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
• Le patient doit noter la date d’ouverture du sachet sur l’étiquette accolée sur la boîte.
• Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être « 120 ». Si le nombre affiché est inférieur à « 120 », le patient doit rapporter l’inhalateur au pharmacien qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.

Utilisation de l’inhalateur

Le patient doit se tenir debout ou assis bien droit lors de l’utilisation de l’inhalateur. Les étapes à suivre sont indiquées ci-dessous.

1. 1. Le patient doit tenir l’inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses (l’inhalateur n’est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre « 1 » et « 120 ») et ouvrir entièrement le couvercle.
2. 2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément qu’il le peut, sans forcer, afin de vider ses poumons.
3. 3. Le patient doit placer ses lèvres autour de l’embout buccal, en veillant à ne pas recouvrir l’orifice d’aération ni inhaler au travers de l’orifice d’aération.
4. 4. Le patient doit inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Il pourra sentir un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.
5. 5. Le patient doit ensuite retirer l’inhalateur de sa bouche, retenir sa respiration aussi longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l’intérieur de l’inhalateur.
6. 6. Après utilisation, le patient doit remettre l’inhalateur en position verticale, fermer soigneusement le couvercle et contrôler le compteur de doses pour vérifier qu’il indique bien une dose de moins.
7. 7. S’il doit prendre une dose supplémentaire, le patient devra recommencer les étapes 1 à 6.

REMARQUE : si le patient n’a pas inhalé au travers de l’inhalateur le nombre d’inhalations indiqué dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas lorsque le couvercle est refermé. Il doit être indiqué au patient de n’ouvrir le couvercle de l’inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et referme le couvercle sans avoir inhalé dans le dispositif, la dose est renvoyée dans le réservoir de poudre à l’intérieur de l’inhalateur. La dose suivante peut être inhalée en toute sécurité.

Nettoyage

En principe, il n’est pas nécessaire de nettoyer l’inhalateur régulièrement. Le patient peut nettoyer l’inhalateur après utilisation à l’aide d’un chiffon ou d’un mouchoir sec, mais il ne doit pas utiliser d’eau ou d’autres liquides.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Trydonis n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus

Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l’administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d’une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trydonis. Il sera traité immédiatement à l’aide d’un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.

Aggravation des symptômes de BPCO

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

En raison de la présence d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu’il soit congénital ou d’origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n’ont pas été inclus dans les études cliniques réalisées avec Trydonis.

En cas d'utilisation programmée d’anesthésiques halogénés, l’utilisation de Trydonis doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie en raison du risque de survenue d’arythmies cardiaques.

La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.

Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.

Effets systémiques des corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trydonis correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu’avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l’enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.

Trydonis doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.

Hypokaliémie

Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d’engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l’hypoxémie. L’administration concomitante d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5) peut également majorer ce risque.

La prudence est également recommandée en cas d’utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.

Hyperglycémie

L’inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.

Effet anticholinergique

Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trydonis ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trydonis chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 5.2). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Prévention des candidoses oropharyngées

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l’eau sans l’avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Présence de lactose

Ce médicament contient du lactose.

Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, qui peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique 5.2).

Le retentissement de l’inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l’élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l’exposition systémique (ASC_0-t) du glycopyrronium de l’ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l’ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (ex : ritonavir, cobicistat), la possibilité d’effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.

Interactions pharmacodynamiques

Liées au formotérol

Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.

La prudence est requise en cas d’administration concomitante d’autres médicaments bêta-adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.

Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et augmenter le risque d’arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.

Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.

L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie.

L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie peut favoriser le risque d’arythmies chez les patients traités par des digitaliques.

Liées au glycopyrronium

L'administration concomitante au long cours de Trydonis avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de Trydonis chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation de Trydonis pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trydonis ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.

Allaitement

Aucune donnée clinique pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Trydonis pendant l’allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Trydonis en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trydonis sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l’animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trydonis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trydonis poudre pour inhalation était similaire à celui observé avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé.

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d’asthme avec Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2-agonistes de longue durée d’action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec Trydonis poudre pour inhalation. Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir sur les 3 premiers mois qui suivent l’initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l’utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables de l’association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Effets indésirables signalés dans le RCP d’au moins l’un des composants du médicament mais non observés en tant qu’effets indésirables lors du développement clinique de Trydonis

Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au :

Dipropionate de béclométasone

Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision floue.

Formotérol

Hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable ou instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.

Glycopyrronium

Glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage de Trydonis peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL09.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Trydonis est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trydonis délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trydonis sont en moyenne plus petites que celles des formulations "non extrafines", ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations "non extrafines" (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules "extrafines" de Trydonis équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation "non extrafine").

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1-3 minutes après l’inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d’une dose unique.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d’action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l’action bronchoconstrictrice de l’acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l’homme, d’une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.

Efficacité et sécurité cliniques

Trydonis poudre pour inhalation

Le programme de développement de Trydonis poudre pour inhalation a été mené avec le DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L’étude TRI-D était une étude croisée à 3 permutations, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec double placebo et contrôlée contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune, par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère. Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une période de « wash-out » de 2 semaines. Les 2 critères d’efficacité principaux étaient l’évolution par rapport à l’inclusion de l’ASC_0-12h du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28^ème jour.

Effets sur la fonction pulmonaire

Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée pour les deux critères d’efficacité principaux, les limites inférieures de l’intervalle de confiance des différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35 ; -6) pour l’ASC_0-12h du VEMS et de 3 mL (-15 ; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28^ème jour.

Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont tous les deux amélioré significativement l’ASC_0-12h du VEMS par rapport à l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de respectivement 85 mL (IC à 95 % : 70 ; 99) et 105 mL (IC à 95 % : 90 ; 120), (p < 0,001 dans les deux cas).

Débit inspiratoire

Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par l’inhalateur n’était pas influencé par l’âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l’activation du dispositif et l’administration des substances actives pouvaient être obtenues chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe d’âge et de pathologie, capables d’activer l’inhalateur. Au total, quatre-vingt-neuf (89) patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patients présentant unasthme modéré et sévère (VEMS > 60 % et ≤ 60 % de la valeur prédite) et des patients présentant une BPCO modérée et sévère (VEMS ≥ 50 % et < 50 % de la valeur prédite)), ont participé à l’étude. Tous les patients, quel que soit leur âge, la pathologie et sa sévérité, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur. Dans une autre étude menée en ouvert contre placebo, les patients présentant une BPCO légère à sévère, quel que soit leur restriction fonctionnelle, ont été capables d’activer et d’utiliser efficacement l’inhalateur.

Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé

Le programme de développement de Trydonis solution pour inhalation en flacon pressurisé dans la BPCO a été mené avec le DPB/FF/G 87/5/9 et comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d’une durée de 52 semaines. L’étude TRILOGY a comparé le DPB/FF/G à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L’étude TRINITY a comparé le DPB/FF/G au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d’une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par une association triple de produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes (correspondant à une dose délivrée de 84,6/5,0 microgrammes) à la dose de deux inhalations deux fois par jour et tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule à la dose d’une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). L’étude TRIBUTE a comparé le DPB/FF/G à une association fixe d’indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administrée à la dose d’une inhalation par jour (1 532 patients randomisés).

Réduction des exacerbations de BPCO

Le taux d’exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par DPB/FF/G était reduit de 23 % en comparaison au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol (0,41 contre 0,53 événement par patient par an ; p = 0,005), de 20 % en comparaison avec le tiotropium (0,46 contre 0,57 événement par patient par an ; p = 0,003) et de 15 % en comparaison avec l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (0,50 contre 0,59 événement par patient par an ; p = 0,043). Il n’a pas été observé de différence entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l'association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (exacerbations modérées/sévères : 0,46 contre 0,45 événement par patient par an).

Effets sur la fonction pulmonaire

Le VEMS pré-dose était amélioré de 71 mL au 28^ème jour de traitement, de 81 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Le VEMS pré-dose moyen était amélioré de 22 mL sur les 52 semaines de traitement dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol et de glycopyrronium (p = 0,018). Bien que n’étant pas statistiquement significatives, des améliorations similaires ont été observées aux semaines 26 et 52.

Aucune différence n’a été observée entre le groupe traité par DPB/FF/G et celui traité par l’association triple administrée avec les produits séparés : association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol et tiotropium (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52^ème semaine de traitement).

Résultats sur les symptômes

L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d’après le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]) était supérieure dans le groupe traité par DPB/FF/G comparativement au groupe traité par l’association fixe de dipropionate de béclométasone/formotérol, au groupe traité par tiotropium seul et au groupe traité par l’association fixe d’indacatérol/glycopyrronium (différences statistiquement significatives).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans la BPCO avec Trydonis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Trydonis – association fixe

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone (et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone), du formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains en comparant Trydonis poudre pour inhalation à la formulation en solution pour inhalation en flacon pressurisé, les deux délivrant une dose de 100/6/12,5 µg/inhalation de dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol et bromure de glycopyrronium (8 inhalations correspondant à une dose totale de 800/48/100 µg). L’exposition systémique totale relative a été évaluée sans utiliser de charbon actif ingéré afin de tenir compte de l’absorption de la substance active à la fois au niveau pulmonaire et au niveau du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité pulmonaire relative a été évaluée en utilisant le charbon actif ingéré afin d’exclure l’absorption gastro-intestinale de la substance active.

Le dipropionate de béclométasone a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec Trydonis poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l’exposition systémique totale (d’un facteur 1,2 pour la C_max et 2,4 pour l’ASC_0-t) et de la biodisponibilité pulmonaire (d’un facteur 1,3 pour la C_max et 2,5 pour l’ASC_0-t) en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Le 17-monopropionate de béclométasone est apparu rapidement, avec un pic de concentration plasmatique atteint environ 15-30 minutes après administration du médicament. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une légère réduction de l’exposition systémique totale en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé (-17 % pour la C_max et -16 % pour l’ASC_0-t) tandis que la biodisponibilité pulmonaire a été équivalente pour l’ASC_0-t mais légèrement plus faible pour la C_max (-13 %).

Le formotérol a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L’administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l’exposition systémique totale (d’un facteur 1,6 pour la C_max et 1,2 pour l’ASC_0-t) et de la biodisponibilité pulmonaire (d’un facteur 1,8 pour la C_max et 1,9 pour l’ASC_0-t) en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé.

Le profil pharmacocinétique du bromure de glycopyrronium s’est caractérisé par une absorption rapide, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L’exposition systémique totale résultante a été équivalente avec la poudre pour inhalation comparativement à la solution pour inhalation en flacon pressurisé, mais 2,2 fois supérieure lorsqu’elle a été évaluée avec la concentration maximale. La biodisponibilité pulmonaire a été plus élevée avec la poudre pour inhalation, avec une augmentation d’un facteur 2,9 de la C_max et une augmentation d’un facteur 1,2 de l’ASC_0-t.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été observé de modification de l’exposition systémique (ASC_0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n’a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l’exposition systémique totale a été augmentée jusqu’à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m²), en relation avec la réduction significative de l’élimination urinaire (réduction d’environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l’exposition aux substances actives de Trydonis restait dans un intervalle d’environ 2,5 fois l’exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et biotransformation

Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l’absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L’exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l’état d’équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires : 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.

Formotérol

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d’une dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n’est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.

Biotransformation

Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n’exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.

Élimination

L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l’aide d’un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l’intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D’après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l’intervalle de doses étudiées et il n’a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium

Absorption et distribution

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l’absorption gastro-intestinale est limitée. L’exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l’absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l’aide d’un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l’état d’équilibre (coefficient d’accumulation médian de 2,2-2,5).

Le volume de distribution apparent (V_z) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu’après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l’élimination plus lente de la substance après inhalation.

Biotransformation

Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l’homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d’environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu’après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l’état d’équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l’état d’équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité

Lors d’une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trydonis (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l’ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d’effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.

Toxicologie en administration répétée

Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trydonis chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu’à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement

Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu’une réduction du taux de conception, de l’indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d’ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l’activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l’activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.

Génotoxicité

La génotoxicité de Trydonis n’a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n’ont pas montré d’activité génotoxique dans les tests conventionnels.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec Trydonis. Cependant, lors d’une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d’une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n’a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n’ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

21 mois.

Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver l’inhalateur dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, et ne le sortir du sachet qu’immédiatement avant la première utilisation.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est un inhalateur blanc muni d’un couvercle gris protégeant un embout buccal et d’un compteur d’inhalations. Il est constitué d’un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre d’affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d’un couvercle intégré. L’ouverture du couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers duquel le médicament est inhalé.

La coque inférieure et l’embout buccal sont constitués d’acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle est constitué de polypropylène.

L’inhalateur est emballé dans un sachet thermosoudé en polyamide/aluminium/polyéthylène (PA/alu/PE) ou en polyéthylène-téréphtalate/aluminium/polyéthylène (PET/alu/PE).

Présentations :

Boîte de 1 inhalateur contenant 120 inhalations

Conditionnement multiple contenant 240 inhalations (2 inhalateurs de 120 inhalations chacun). Conditionnement multiple contenant 360 inhalations (3 inhalateurs de 120 inhalations chacun).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1274/006

EU/1/18/1274/007

EU/1/18/1274/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 avril 2018

Date du dernier renouvellement : 02 décembre 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.