Riltrava Aerosphere – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Riltrava Aerosphere 5 microgrammes/7,2 microgrammes/160 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée (mesurée à la sortie de l’embout buccal) contient 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté, 9 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 7,2 microgrammes de glycopyrronium et 160 microgrammes de budésonide.

Cela correspond à une dose mesurée de 5,3 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté, 9,6 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 7,7 microgrammes de glycopyrronium et 170 microgrammes de budésonide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Suspension de couleur blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Riltrava Aerosphere est indiqué en traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes dont les symptômes ne sont pas traités de façon satisfaisante par l’association d’un corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action ou l’association d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action et d’un antagoniste muscarinique de longue durée d’action (voir rubrique 5.1 pour les résultats obtenus sur le contrôle des symptômes et la prévention des exacerbations).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée et maximale est de deux inhalations deux fois par jour (deux inhalations le matin et deux inhalations le soir).

En cas d’oubli d’une prise, la dose doit être administrée le plus rapidement possible et la dose suivante doit être administrée à l’heure habituelle. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale nécessitant une dialyse, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) dans l’indication BPCO.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Instructions d’utilisation :

Pour une administration satisfaisante du médicament, il est souhaitable que le patient bénéficie d’une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation qu’elle contient.

Il est important de recommander au patient :

• de ne pas utiliser l’inhalateur si le sachet de l’agent dessicant, présent à l’intérieur du sachet, est endommagé. Pour de meilleurs résultats, l’inhalateur doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation ;
• d’amorcer l’inhalateur en l’agitant bien et en l’actionnant quatre fois dans l’air ambiant avant la première utilisation ou deux fois lorsque l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de sept jours, après un lavage hebdomadaire ou lorsqu’il est tombé ;
• de se rincer la bouche avec de l’eau après l’inhalation afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée. Ne pas avaler.

Lorsque le dispositif Riltrava Aerosphere est déclenché, un volume de la suspension est expulsé de la cartouche pressurisée. Lorsque le patient inhale par l’embout buccal, et déclenche en même temps l’inhalateur, le produit suivra l’air inspiré jusque dans les voies aériennes.

Les patients qui présentent des difficultés à coordonner le déclenchement du dispositif d’inhalation avec l’inspiration peuvent utiliser Riltrava Aerosphere avec une chambre d’inhalation afin d’assurer une administration correcte du produit. Riltrava Aerosphere peut être utilisé avec des chambres d’inhalation telles qu’Aerochamber Plus Flow-Vu (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ne pas utiliser en traitement aigu

Ce médicament n’est pas indiqué en tant que médicament de secours pour traiter des épisodes aigus de bronchospasme.

Bronchospasme paradoxal

L’administration de formotérol/glycopyrronium/budésonide par voie inhalée peut entraîner un bronchospasme paradoxal se manifestant par une dyspnée aigue et des sifflements respiratoires survenant immédiatement après l’administration et pouvant engager le pronostic vital. En cas de survenue d’un bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement. Le patient devra être réévalué et, si nécessaire, un autre traitement sera instauré.

Aggravation de la maladie

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par ce médicament. En l’absence d’efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L’augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de « secours » reflète une aggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L’aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO étant susceptible d’engager le pronostic vital, une consultation médicale en urgence est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques de type fibrillation atriale et tachycardie, peuvent être observés après l’administration d’antagonistes des récepteurs muscariniques et de sympathomimétiques, dont le glycopyrronium et le formotérol. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte cardiovasculaire sévère cliniquement significative non contrôlée telle qu’une cardiopathie ischémique instable, un infarctus aigu du myocarde, une cardiomyopathie, des troubles du rythme cardiaque ou une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement avéré ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes pour les hommes, ou > 470 millisecondes pour les femmes), congénital ou induit par des médicaments.

Effets systémiques des corticoïdes

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, freinage surrénalien, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des fortes doses pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque associés d’ostéoporose.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être signalés en cas d’utilisation de corticoïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision trouble ou tout autre trouble visuel, une consultation avec un ophtalmologue doit être envisagée. Les causes possibles telles qu’une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, qui ont été rapportés après l’utilisation de corticoïdes systémiques et topiques, devront être recherchées (voir rubrique 4.8).

Relais de la corticothérapie orale

Une attention particulière sera portée aux patients traités en relais d’une corticothérapie orale car ils restent à risque d’altération des fonctions surrénaliennes sur une période prolongée. Les patients qui ont nécessité une corticothérapie à fortes doses ou un traitement prolongé à la dose maximale recommandée de corticothérapie par voie inhalée peuvent également être considérés à risque. Ces patients peuvent présenter des signes et des symptômes d’insuffisance surrénalienne en cas d’exposition à un stress sévère. Une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée au cours des périodes de stress ou en cas de chirurgie programmée.

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonies, y compris une pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études, le risque de pneumonie semble augmenter avec la dose de corticoïdes administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticoïde inhalé utilisé.

Les médecins doivent rester vigilants quant au développement possible d’une pneumonie chez les patients présentant une BPCO, les manifestations cliniques de telles infections pouvant s’apparenter aux symptômes cliniques d’une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie chez les patients présentant une BPCO.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie potentiellement grave pouvant entraîner des effets indésirables cardiovasculaires peut être observée après administration de β₂-mimétiques. Une précaution particulière est recommandée en cas de BPCO sévère, car cet effet peut être potentialisé par l’hypoxie. L’hypokaliémie peut également être potentialisée par un traitement concomitant avec d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, tels les dérivés xanthiques, les stéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5).

Hyperglycémie

L’inhalation de fortes doses de β₂-mimétiques peut entraîner des augmentations de la glycémie. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant le traitement conformément aux directives établies chez les patients diabétiques.

Pathologies associées :

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une thyréotoxicose.

Activité anticholinergique

En raison de son activité anticholinergique, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperplasie symptomatique de la prostate, une rétention urinaire ou un glaucome à angle fermé. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du glaucome aigu à angle fermé et doivent être informés d’arrêter d’utiliser ce médicament et de contacter immédiatement leur médecin si l’un de ces signes ou symptômes apparait.

L’administration concomitante de ce médicament avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

Le glycopyrronium étant principalement excrété par voie rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), y compris ceux atteints d’une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, ne doivent être traités par ce médicament que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ce médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2). La survenue d’effets indésirables éventuels doit être particulièrement surveillée chez ces patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude clinique d’interactions médicamenteuses n’a été conduite avec ce médicament, mais le risque d’interactions métaboliques est considéré comme faible d’après les études réalisées in vitro (voir rubrique 5.2).

Le formotérol n’inhibe pas les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 5.2). Le budésonide et le glycopyrronium n’inhibent ni n’induisent les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques.

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH et les produits contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque de survenue d’effets indésirables systémiques et devrait être évité à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les effets indésirables systémiques des corticostéroïdes devront être surveillés. Le risque clinique est limité en cas de traitement à court terme (1 à 2 semaines).

Des données limitées concernant cette interaction avec le budésonide inhalé à forte dose indiquent que des augmentations marquées de concentrations plasmatiques (en moyenne quatre fois) peuvent survenir si l'itraconazole, 200 mg une fois par jour, est administré de façon concomitante avec le budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Le glycopyrronium étant principalement éliminé par voie rénale, une interaction médicamenteuse est susceptible de survenir avec les médicaments agissant sur l’excrétion rénale. In vitro, le glycopyrronium est un substrat des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1/2K. La cimétidine, un inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1, a entraîné une faible augmentation de l’exposition systémique totale (ASC_0-t) (22 %) au glycopyrronium administré de façon concomitante par voie inhalée et une légère diminution de sa clairance rénale (23 %).

Interactions pharmacodynamiques

Autres antimuscariniques et sympathomimétiques

L’administration concomitante de ce médicament avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques et/ou des β₂-mimétiques de longue durée d’action n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée car ils peuvent potentialiser les effets indésirables connus des anticholinergiques ou des β₂-mimétiques inhalés (voir rubriques 4.4 et 4.9).

L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques peut entraîner des effets potentiellement additifs. Par conséquent, la prudence est requise lorsque d'autres médicaments bêta-adrénergiques sont prescrits en même temps que le formotérol.

Hypokaliémie induite par un médicament

Une hypokaliémie initiale potentielle peut être accentuée par des traitements concomitants, incluant des dérivés xanthiques, des stéroïdes et des diurétiques non épargneurs de potassium (voir rubrique 4.4). L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients traités avec des glycosides digitaux.

β-bloquants

Les β-bloquants (y compris en collyre) peuvent diminuer ou inhiber l’effet du formotérol. L’utilisation concomitante de β-bloquants doit être évitée sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels. Si des β-bloquants sont nécessaires, il est préférable d’utiliser des β-bloquants cardiosélectifs.

Autres interactions pharmacodynamiques

Un traitement concomitant avec la quinidine, le disopyramide, la procainamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. De plus, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux bêta2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, incluant des médicaments ayant des propriétés similaires comme la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d'arythmie chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez les femmes enceintes.

Les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé chez plus de 2 500 femmes enceintes n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque tératogène associé au budésonide. Des études en administration unique conduites chez l’Homme ont montré que de très faibles quantités de glycopyrronium franchissaient la barrière placentaire.

Il n'y a pas d’expérience concernant l'utilisation de l'agent propulseur HFO-1234ze(E) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'humain. Néanmoins, les études sur l'effet du HFO-1234ze(E) sur la fonction reproductrice et le développement embryofoetal chez les animaux n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement pertinent.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec ce médicament. Le budésonide a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, un effet de classe des glucocorticoïdes. À des doses/niveaux d’exposition systémique très élevés, le formotérol a entraîné des pertes implantatoires ainsi que des diminutions du poids à la naissance et de la survie postnatale précoce tandis que le glycopyrronium n’a pas exercé d’effets significatifs sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'administration de ce médicament à des femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Une étude de pharmacologie clinique a montré que le budésonide inhalé est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le budésonide n’a pas été détecté dans les prélèvements sanguins d’enfants allaités. Au vu des paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique chez l’enfant est estimée à moins de 0,17 % de la concentration plasmatique chez la mère. Par conséquent, il n’est pas attendu d’effet lié au budésonide chez les enfants allaités dont les mères reçoivent des doses thérapeutiques de ce médicament. Le passage du glycopyrronium ou du formotérol dans le lait maternel n’est pas connu chez l’Homme. Un passage du glycopyrronium et du formotérol dans le lait maternel a été rapporté chez le rat.

L’administration de ce médicament à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Les études conduites chez le rat ont montré des effets indésirables sur la fertilité uniquement aux doses de formotérol supérieures à l’exposition maximale chez l’Homme (voir rubrique 5.3). Chez les rats, le budésonide et le glycopyrronium administrés individuellement n’ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. Il est peu probable que ce médicament administré à la dose recommandée ait un impact sur la fertilité chez l’Homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Riltrava Aerosphere n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il convient de prendre en compte le risque de sensations vertigineuses, qui est un effet indésirable peu fréquent, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est caractérisé par les effets de classe des corticoïdes, des anticholinergiques et des β₂-mimétiques de chacun des composants de cette association. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant ce médicament étaient des pneumonies (4,6 %), des candidoses orales (3,0%), des céphalées (2,7 %) et des infections des voies urinaires (2,7 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau récapitulatif des effets indésirables est basé sur l’expérience acquise avec ce médicament dans le cadre des essais cliniques ainsi que sur les données concernant chacun des composants.

La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables par fréquence et classe de systèmes d’organes

Description de certains effets indésirables

Pneumonie

L’étude KRONOS était une étude de 24 semaines conduite chez un total de 1 896 patients présentant une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur moyen lors de la sélection = 50 % de la valeur prédite, écart type [ET] = 14 %), parmi lesquels 26 % avaient présenté une exacerbation de BPCO au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude. L’incidence des événements de pneumonie confirmés rapportés sur une période allant jusqu’à 24 semaines était de 1,9 % (12 patients) avec Riltrava Aerosphere (n = 639), 1,6 % (10 patients) avec le fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammes (n = 625), 1,9 % (6 patients) avec le fumarate de formotérol dihydraté budésonide (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammes (n = 314) et 1,3 % (4 patients) avec le fumarate de formotérol dihydraté/budésonide Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 microgrammes en ouvert (n = 318).

L’étude ETHOS était une étude de 52 semaines conduite chez un total de 8 529 patients (effectif de la population étudiée en termes de tolérance) présentant une BPCO modérée à très sévère et un antécédent d’exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois précédents (VEMS post-bronchodilatateur moyen lors de la sélection = 43 % de la valeur prédite, écart type [ET] = 10 %). L’incidence de pneumonie confirmée était de 4,2 % (90 patients) avec Riltrava Aerosphere (n = 2144), 3,5 % (75 patients) avec fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium/budésonide (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 microgrammes (n = 2124), 2,3 % (48 patients) avec FOR/GLY MDI 5/7.2 microgrammes (n = 2125) et 4,5 % (96 patients) avec FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes (n = 2136).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – Voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut entraîner une exacerbation des signes et symptômes spécifiques des anticholinergiques et/ou des β₂-mimétiques, les plus fréquents étant une vision trouble, une sécheresse buccale, des nausées, des contractures musculaires, des tremblements, des céphalées, des palpitations et une hypertension systolique. En cas d’utilisation chronique à des doses excessives, des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître.

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. La conduite à tenir en cas de surdosage est un traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL11.

Mécanisme d’action

Riltrava Aerosphere contient le budésonide, un glucocorticoïde, et deux bronchodilatateurs : le glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (anticholinergique) et le formotérol, un β₂-mimétique de longue durée d’action.

Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu’il est inhalé, a une activité anti-inflammatoire rapide (en quelques heures) et dose-dépendante au niveau des voies respiratoires.

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action souvent appelé anticholinergique. Les principales cibles des médicaments anticholinergiques sont les récepteurs muscariniques situés dans les voies respiratoires. Dans les voies aériennes, il exerce ses effets pharmacologiques par l’inhibition du récepteur M3 au niveau du muscle lisse, entraînant une bronchodilatation. Les effets antagonistes sont compétitifs et réversibles. La prévention des effets bronchoconstricteurs induits par la méthylcholine et l’acétylcholine est dose-dépendante et dure plus de 12 heures.

Le formotérol est un β2-mimétique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies aériennes. L’effet bronchodilatateur est dose-dépendant et apparaît rapidement dans les 1 à 3 minutes après l’inhalation. La durée de l’effet persiste pendant au moins 12 heures après administration d’une dose unique.

Efficacité clinique

L’efficacité et la tolérance de Riltrava Aerosphere ont été évaluées chez des patients présentant une BPCO modérée à très sévère dans deux études randomisées, en groupes parallèles, intitulées ETHOS et KRONOS. Les deux études étaient des études multicentriques, en double aveugle. Les patients étaient symptomatiques, avec un score au test d’évaluation de la BPCO (COPD Assessment Test, CAT) ≥ 10 alors qu’ils recevaient au moins deux traitements quotidiens en continu depuis au moins 6 semaines avant l’inclusion.

L’étude ETHOS était une étude de 52 semaines (N = 8 588 patients randomisés ; 60 % d’hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Riltrava Aerosphere, de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammes et de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide/ (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammes. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 65 % de la valeur prédite) et ils devaient avoir un antécédent d’au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère au cours de l’année précédant la sélection. La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 29 %, 61 % et 11 %. Le VEMS moyen à l’inclusion était de 1 021 à 1 066 mL dans l’ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 43 % et le score CAT moyen de 19,6. Le critère principal d’évaluation de l’étude ETHOS était le taux d’exacerbations de BPCO modérées ou sévères pendant le traitement par Riltrava Aerosphere par rapport à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI.

L’étude KRONOS était une étude de 24 semaines (N = 1 902 patients randomisés ; 71 % d’hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de Riltrava Aerosphere, de FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammes, de FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et du comparateur actif en ouvert fumarate de formotérol dihydraté/budésonide Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 microgrammes. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥ 25 % à < 80 % de la valeur prédite). La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement 49 %, 43 % et 8 %. Le VEMS moyen à l’inclusion était de 1 050 à 1 193 mL dans l’ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 50 %. Plus de 26 % des patients rapportaient un antécédent d’au moins une exacerbation modérée ou sévère de la BPCO au cours de l’année précédente et le score CAT moyen était de 18,3.

Il y a eu une prolongation de 28 semaines, jusqu'à 52 semaines de traitement, dans un sous-groupe de sujets. Les critères d'évaluation principaux de l'essai KRONOS étaient la variation de l’aire sous la courbe du VEMS entre 0 et 4 heures sur 24 semaines pour Riltrava Aerosphere par rapport à FOR/BUD MDI et la variation du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines pour Riltrava Aerosphere par rapport à FOR/GLY MDI.

À l’inclusion, les traitements d’entretien de la BPCO les plus fréquemment rapportés dans les études ETHOS et KRONOS étaient CSI+bêta-2-agonistes de longue durée d’action (LABA)+antagonistes muscariniques de longue durée d'action (LAMA) (respectivement 39 % et 27 %) ainsi que CSI+LABA (respectivement 31 % et 38 %) et LAMA+LABA (respectivement 14 % et 20 %).

Effet sur les exacerbations

Exacerbations modérées ou sévères

Dans l’étude ETHOS de 52 semaines, Riltrava Aerosphere a significativement réduit le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de 24 % (IC à 95 % : 17 ; 31 ; p < 0,0001) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,42 événement par patient-année) et de 13 % (IC à 95 % : 5 ; 21 ; p = 0,0027) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 1,08 comparativement à 1,24 événement par patient-année).

Les bénéfices observés sur le taux annualisé d'exacerbations modérées / sévères de BPCO sur 24 semaines dans KRONOS étaient généralement similaires à ceux observés dans ETHOS. Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI étaient statistiquement significatives; Cependant, les améliorations par rapport à FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.

Exacerbations sévères (entraînant une hospitalisation ou le décès)

Dans l’étude ETHOS, Riltrava Aerosphere a réduit le taux annuel d’exacerbations sévères sous traitement de 16 % (IC à 95 % : -3 ; 31 ; p = 0,0944) comparativement à FOR/GLY MDI (rapport des taux : 0,13 comparativement à 0,15 événement par patient-année) et de 20 % (IC à 95 % : 3 ; 34 ; p = 0,0221, non considéré comme statistiquement significatif après ajustement pour toutes les comparaisons multiples) comparativement à FOR/BUD MDI (rapport des taux : 0,13 versus 0,16 événement par patient-année).

Dans les deux études, des bénéfices sur les exacerbations ont été observés chez les patients présentant une BPCO modérée, sévère et très sévère.

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les études ETHOS et KRONOS, Riltrava Aerosphere a amélioré la fonction pulmonaire sous traitement (VEMS) comparativement à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI (voir Tableau 2 pour l’étude ETHOS et Tableau 3 pour l’étude KRONOS). L’effet était prolongé sur la période de traitement de 24 semaines dans les deux études et sur 52 semaines dans l’étude ETHOS.

Tableau 2 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude ETHOS (sous étude spirométrique)

^# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d’analyse hiérarchique MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter

Tableau 3 : Analyses de la fonction pulmonaire – étude KRONOS

^# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d’analyse hiérarchique MC = moindres carrés, ES = erreur type, IC = intervalles de confiance, N = nombre dans la population en intention de traiter

Soulagement des symptômes

Dans l’étude ETHOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 5,8 à 5,9 dans les groupes de traitement. Riltrava Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement (mesuré à l'aide du score focal de l'indice de dyspnée de transition (TDI) sur 24 semaines) par rapport à FOR/GLY MDI (0,40 unités ; IC à 95 % : 0,24 ; 0,55 ; p < 0,0001) et par rapport à FOR/BUD MDI (0,31 unités ; IC à 95 % : 0,15 ; 0,46 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l’étude KRONOS, les scores moyens de dyspnée de base variaient de 6,3 à 6,5 dans les groupes de traitement. Riltrava Aerosphere a amélioré de manière significative l'essoufflement sur 24 semaines par rapport à FOR/BUD TBH (0,46 unité ; IC à 95 % : 0,16 ; 0,77 ; p = 0,0031). Les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI et FOR/BUD MDI n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.

Qualité de vie liée à la santé

Dans l’étude ETHOS, Riltrava Aerosphere a significativement amélioré l’état de santé spécifique de la maladie (évalué par le score total au questionnaire respiratoire de l’hôpital St George [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (amélioration : -1,62 ; IC à 95 % : -2,27 ; -0,97 ; p < 0,0001) et comparativement à FOR/BUD MDI (amélioration : -1,38, IC à 95 % : -2,02 ; -0,73 ; p < 0,0001). Les améliorations ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l’étude KRONOS, les améliorations par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n'ont pas atteint le seuil de significativité statistique.

Recours à un traitement de secours

Dans l’étude ETHOS, Riltrava Aerosphere a significativement réduit le recours à un traitement de secours sur 24 semaines comparativement à FOR/GLY MDI (différence entre les traitements : -0,51 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,68 ; -0,34 ; p < 0,0001) et FOR/BUD MDI (différence entre les traitements : -0,37 inhalation/jour ; IC à 95 % : -0,54 ; -0,20 ; p < 0,0001). Les réductions ont été maintenues sur 52 semaines. Dans l’étude KRONOS, les différences par rapport à FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI et FOR/BUD TBH n’étaient pas statistiquement significatives.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Riltrava Aerosphere dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans la BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après inhalation de l’association formotérol, budésonide et glycopyrronium, la pharmacocinétique de chacun des composants était similaire à celle observée lorsque chaque substance active était administrée séparément.

Effet d’une chambre d’inhalation

Il n’a pas été observé d’augmentation de l'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC_0-t) du budésonide, du glycopyrronium ou du formotérol lors de l’utilisation de ce médicament avec la chambre d’inhalation Aerochamber Plus Flow-Vu chez des volontaires sains. Une augmentation de la C_max a été observée avec l'utilisation d’une chambre d’inhalation pour le budésonide, le glycopyrronium et le formotérol, respectivement de 27 %, 88 % et 50 %. Chez les sujets qui, sans chambre d’inhalation, avaient une faible exposition (probablement en raison d'une mauvaise technique d'inhalation) l'exposition systémique totale était augmentée lors de l'utilisation d'une chambre d’inhalation.

Absorption

Budésonide

Chez des patients présentant une BPCO, la C_max du budésonide après inhalation de ce médicament était obtenue au bout de 20 à 40 minutes. L’état d’équilibre est atteint au bout d’environ 1 jour d’administrations répétées de ce médicament et l’exposition systémique est environ 1,3 fois plus élevée qu’après la première dose.

Glycopyrronium

Chez des patients présentant une BPCO, la C_max du glycopyrronium après inhalation de ce médicament était obtenue au bout de 6 minutes. L’état d’équilibre est atteint au bout d’environ 3 jours d’administrations répétées de ce médicament et l’exposition est environ 1,8 fois plus élevée qu’après la première dose.

Formotérol

Chez des patients présentant une BPCO, la C_max du formotérol après inhalation de ce médicament était obtenue au bout de 40 à 60 minutes. L’état d’équilibre est atteint au bout d’environ 2 jours d’administrations répétées de Riltrava Aerosphere et l’exposition est environ 1,4 fois plus élevée qu’après la première dose.

Distribution

Budésonide

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du budésonide à l’état d’équilibre estimé à 1 200 L. La liaison aux protéines plasmatiques du budésonide est d’environ 90 %.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du glycopyrronium à l’état d’équilibre estimé à 5 500 L. Sur l’intervalle de concentrations de 2 à 500 nmol/L, la liaison aux protéines plasmatiques du glycopyrronium allait de 43 % à 54 %.

Formotérol

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du formotérol à l’état d’équilibre estimé à 2 400 L. Sur l’intervalle de concentrations de 10 à 500 nmol/L, la liaison aux protéines plasmatiques du formotérol allait de 46 % à 58 %.

Biotransformation

Budésonide

Le budésonide est métabolisé par un effet de premier passage hépatique important (environ 90 %) en composés ayant une faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, 6 β-hydroxy-budésonide et 16α-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.

Glycopyrronium

D’après la littérature et une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le glycopyrronium est faiblement métabolisé. Le CYP2D6 s’est avéré être l’enzyme prédominante impliquée dans le métabolisme du glycopyrronium.

Formotérol

Le métabolisme du formotérol se fait principalement par glucuronoconjugaison directe et par O-déméthylation suivie d’une conjugaison aux métabolites inactifs. Les voies secondaires du métabolisme incluent la déformylation et la sulfoconjugaison. Le CYP2D6 et le CYP2C ont été identifiés comme étant les principaux responsables de l’O-déméthylation.

Élimination

Budésonide

Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l’enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée ou sous forme conjuguée. Des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Une analyse pharmacocinétique de population a retrouvé une demi-vie d’élimination terminale effective du budésonide de 5 heures.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse d’une dose de 0,2 mg de glycopyrronium radiomarqué, 85 % de la dose a été retrouvée dans les urines 48 heures après administration et une certaine radioactivité a également été retrouvée dans la bile. Une analyse pharmacocinétique de population a retrouvé une demi-vie d’élimination terminale effective du glycopyrronium de 15 heures.

Formotérol

L’excrétion du formotérol a été étudiée chez six sujets sains après administration simultanée de formotérol radiomarqué par voie orale et intraveineuse. Dans cette étude, 62 % du formotérol radiomarqué a été excrété dans les urines et 24 % de la dose a été éliminée dans les fèces. Une analyse pharmacocinétique de population a retrouvé une demi-vie d’élimination terminale effective du formotérol de 10 heures.

Populations particulières

Âge, sexe, race/origine ethnique et poids

Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques observés du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge, du sexe et du poids. Il n’a pas été mis en évidence de différence majeure en termes d’exposition systémique totale (ASC) des substances actives entre les sujets sains japonais, chinois et occidentaux. Les données pharmacocinétiques disponibles sont insuffisantes pour établir la comparaison chez des sujets d’autres origines ethniques.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec ce médicament chez des patients insuffisants hépatiques. Cependant, compte tenu de l’élimination du budésonide et du formotérol principalement par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition systémique est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale et l’insuffisance hépatique ne devrait donc pas affecter l’exposition systémique.

Insuffisance rénale

Aucune étude évaluant l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol n’a été conduite.

L’impact de l’insuffisance rénale sur l’exposition au budésonide, au glycopyrronium et au formotérol pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) variait de 31 à 192 mL/min, correspondant à une insuffisance rénale modérée à inexistante. La simulation de l’exposition systémique (ASC_0-12) du glycopyrronium chez des patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée (DFGe de 45 mL/min) indique une augmentation d’environ 68 % comparativement aux patients présentant une BPCO et une fonction rénale normale (DFG > 90 mL/min). La fonction rénale n’interfère pas sur l’exposition du budésonide ou du formotérol. Chez les patients présentant une BPCO et un poids corporel faible ainsi qu’une insuffisance rénale modérée à sévère, l’exposition systémique au glycopyrronium peut être multipliée par 2 environ.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Aucune étude n’a été réalisée avec l’association budésonide, glycopyrronium et formotérol concernant la génotoxicité, la cancérogenèse et la toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement.

Dans des études de reproduction réalisées chez l’animal, les glucocorticoïdes, tels que le budésonide, induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme aux doses recommandées (voir rubrique 4.6). Le budésonide n’a pas montré de potentiel tumorigène chez la souris. Chez le rat, une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires a été observée, considérée comme étant un effet de classe chez les rats après une exposition à long terme aux corticoïdes.

Les études de reproduction réalisées chez l’animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles pour une exposition systémique élevée ainsi que des pertes implantatoires, et également une diminution de la survie postnatale précoce et du poids de naissance pour des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Une légère augmentation de l’incidence des léiomyomes utérins a été observée chez des rats et des souris traités par formotérol ; un effet qui est considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après une exposition à long terme à des fortes doses de β₂-mimétiques.

Les études de reproduction réalisées chez l’animal avec le glycopyrronium ont montré une diminution du poids fœtal chez le rat et le lapin et une faible prise de poids chez le raton avant le sevrage à expositions systémiques beaucoup plus élevées que celles observées en clinique. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez le rat et la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

HFO-1234ze(E)

1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine

Chlorure de calcium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

À utiliser dans les 3 mois suivant l’ouverture du sachet.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50° C. Ne pas percer la cartouche pressurisée. À conserver à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Riltrava Aerosphere est un aérosol-doseur pressurisé, comprenant une cartouche revêtue d’aluminium, un actionneur en plastique jaune et un embout buccal fermé par un capuchon en plastique gris attaché ainsi qu’un indicateur de doses. Chaque inhalateur est enveloppé individuellement dans un sachet en aluminium laminé contenant un absorbeur d’humidité et conditionné dans une boîte.

Étui contenant un inhalateur de 120 doses.

Conditionnement multiple de 360 doses (3 inhalateurs contenant 120 doses chacun).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La cartouche pressurisée ne doit pas être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1604/001 120 doses

EU/1/21/1604/002 360 doses (3 inhalateurs de 120 doses)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 06 janvier 2022

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Riltrava Aerosphere 5 microgrammes/14,4 microgrammes/160 microgrammes, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée (mesurée à la sortie de l’embout buccal) contient 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté, 18 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 14,4 microgrammes de glycopyrronium et 160 microgrammes de budésonide.

Cela correspond à une dose mesurée de 5,3 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté, 19,1 microgrammes de bromure de glycopyrronium équivalant à 15,3 microgrammes de glycopyrronium et 170 microgrammes de budésonide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Suspension de couleur blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Riltrava Aerosphere est indiqué en traitement de fond de l’asthme chez les patients âgés de 12 ans et plus dont les symptômes ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par l’association d’une dose moyenne de corticostéroïde inhalé et d’un bêta-2-agoniste de longue durée d’action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée et maximale est de deux inhalations deux fois par jour (deux inhalations le matin et deux inhalations le soir).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre Riltrava Aerosphere tous les jours, même en l’absence de symptômes.

En cas d’oubli d’une prise, la dose doit être administrée le plus rapidement possible et la dose suivante doit être administrée à l’heure habituelle. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale nécessitant une dialyse, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il ne peut être utilisé à la dose recommandée que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie dans le traitement de l’asthme chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans.

La sécurité et l’efficacité de Riltrava chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Instructions d’utilisation

Pour une administration satisfaisante du médicament, il est souhaitable que le patient bénéficie d’une démonstration du fonctionnement de l’inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de santé. Celui-ci devra également s’assurer régulièrement que la technique d’inhalation du patient est correcte. Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les Instructions d’utilisation qu’elle contient.

Il est important de recommander au patient :

• de ne pas utiliser l’inhalateur si le sachet de l’agent dessicant, présent à l’intérieur du sachet, est endommagé. Pour de meilleurs résultats, l’inhalateur doit être maintenu à température ambiante avant son utilisation ;
• d’amorcer l’inhalateur en l’agitant bien et en l’actionnant quatre fois dans l’air ambiant avant la première utilisation ou deux fois lorsque l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant plus de sept jours, après un lavage hebdomadaire ou lorsqu’il est tombé ;
• de se rincer la bouche avec de l’eau après l’inhalation afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée. Ne pas avaler.

Lorsque le dispositif Riltrava Aerosphere est déclenché, un volume de la suspension est expulsé de la cartouche pressurisée. Lorsque le patient inhale par l’embout buccal, et déclenche en même temps l’inhalateur, le produit suivra l’air inspiré jusque dans les voies aériennes.

Les patients qui présentent des difficultés à coordonner le déclenchement du dispositif d’inhalation avec l’inspiration peuvent utiliser Riltrava Aerosphere avec une chambre d’inhalation afin d’assurer une administration correcte du produit. Riltrava Aerosphere peut être utilisé avec des chambres d’inhalation telles qu’Aerochamber Plus Flow-Vu (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ne pas utiliser en traitement aigu

Ce médicament n’est pas indiqué en tant que médicament de secours pour traiter des épisodes aigus de bronchospasme.

Bronchospasme paradoxal

L’administration de formotérol/glycopyrronium/budésonide par voie inhalée peut entraîner un bronchospasme paradoxal se manifestant par des sifflements respiratoires et une dyspnée aigue survenant immédiatement après l’administration et pouvant engager le pronostic vital. En cas de survenue d’un bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement. Le patient devra être réévalué et, si nécessaire, un autre traitement sera instauré.

Aggravation de la maladie

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par ce médicament. En l’absence d’efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L’augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit « de secours » reflète une aggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L’aggravation soudaine et évolutive des symptômes de l’asthme étant susceptible d’engager le pronostic vital, une consultation médicale en urgence est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques de type fibrillation atriale et tachycardie, peuvent être observés après l’administration d’antagonistes des récepteurs muscariniques et de sympathomimétiques, dont le glycopyrronium et le formotérol. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte cardiovasculaire sévère cliniquement significative non contrôlée telle qu’une cardiopathie ischémique instable, un infarctus aigu du myocarde, une cardiomyopathie, des troubles du rythme cardiaque et une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement avéré ou suspecté de l’intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes pour les hommes, ou > 470 millisecondes pour les femmes), congénital ou induit par des médicaments.

Effets systémiques des corticoïdes

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours d’une corticothérapie orale. Les effets systémiques éventuels comprennent, syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition de la glande surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome. Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des fortes doses pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque associés d’ostéoporose.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent être signalés en cas d’utilisation de corticoïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision trouble ou tout autre trouble visuel, une consultation avec un ophtalmologue doit être envisagée. Les causes possibles telles qu’une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, qui ont été rapportées après l’utilisation de corticoïdes systémiques et topiques, devront être recherchées (voir rubrique 4.8).

Relais de la corticothérapie orale

Une attention particulière sera portée aux patients traités en relais d’une corticothérapie orale car ils restent à risque d’altération des fonctions surrénaliennes sur une période prolongée. Les patients qui ont nécessité une corticothérapie à fortes doses ou un traitement prolongé à la dose maximale recommandée de corticothérapie par voie inhalée peuvent également être considérés à risque. Ces patients peuvent présenter des signes et des symptômes d’insuffisance surrénalienne en cas d’exposition à un stress sévère. Une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée au cours des périodes de stress ou en cas de chirurgie programmée.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie potentiellement grave pouvant entraîner des effets indésirables cardiovasculaires peut être observée après administration de β2-mimétiques. Une précaution particulière est recommandée en cas d’asthme sévère, car cet effet peut être potentialisé par l’hypoxie. L’hypokaliémie peut également être potentialisée par un traitement concomitant avec d’autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, tels les dérivés xanthiques, les stéroïdes et les diurétiques (voir rubrique 4.5).

Hyperglycémie

L’inhalation de fortes doses de β₂-mimétiques peut entraîner des augmentations de la glycémie. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant le traitement conformément aux directives établies chez les patients diabétiques.

Pathologies associées

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une thyréotoxicose.

Activité anticholinergique

En raison de son activité anticholinergique, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une hyperplasie symptomatique de la prostate, une rétention urinaire ou un glaucome à angle fermé. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du glaucome aigu à angle fermé et doivent être informés d’arrêter d’utiliser ce médicament et de contacter immédiatement leur médecin si l’un de ces signes ou symptômes apparait.

L’administration concomitante de ce médicament avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

Le glycopyrronium étant principalement excrété par voie rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), y compris ceux atteints d’une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, ne doivent être traités par ce médicament que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ce médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 5.2). La survenue d’effets indésirables éventuels doit être surveillée chez ces patients.

Population pédiatrique

Il est recommandé que la taille des enfants recevant un traitement prolongé par corticostéroïdes inhalés soit régulièrement surveillée. Si la croissance est ralentie, le traitement devra être réévalué dans le but de réduire la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l’asthme est maintenu, si possible. Les bénéfices d’un traitement par corticostéroïdes et les risques possibles de ralentissement de la croissance doivent être évalués avec attention. De plus, il conviendrait d’envisager d’adresser le patient à un spécialiste en pneumologie pédiatrique.

Des données limitées provenant d’études à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités par le budésonide inhalé atteindront finalement leur taille cible à l’âge adulte. Cependant, un ralentissement initial faible mais transitoire, de la croissance (environ 1 cm) a été observé. Cela survient généralement au cours de la première année de traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude clinique d’interactions médicamenteuses n’a été conduite avec ce médicament, mais le risque d’interactions métaboliques est considéré comme faible d’après les études réalisées in vitro (voir rubrique 5.2).

Le formotérol n’inhibe pas les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique 5.2). Le budésonide et le glycopyrronium n’inhibent ni n’induisent les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques.

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH et les produits contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque de survenue d’effets indésirables systémiques et devrait être évité à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les effets indésirables systémiques des corticostéroïdes devront être surveillés. Le risque clinique est limité en cas de traitement à court terme (1 à 2 semaines).

Des données limitées concernant cette interaction avec le budésonide inhalé à forte dose indiquent que des augmentations marquées de concentrations plasmatiques (en moyenne quatre fois) peuvent survenir si l'itraconazole, 200 mg une fois par jour, est administré de façon concomitante avec le budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Le glycopyrronium étant principalement éliminé par voie rénale, une interaction médicamenteuse est susceptible de survenir avec les médicaments agissant sur les mécanismes de l’excrétion rénale. In vitro, le glycopyrronium est un substrat des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1/2K. La cimétidine, un inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1, a entraîné une faible augmentation de l’exposition systémique totale (ASC_0-t) (22 %) au glycopyrronium administré de façon concomitante par voie inhalée et une légère diminution de sa clairance rénale (23 %).

Interactions pharmacodynamiques

Autres antimuscariniques et sympathomimétiques

L’administration concomitante de ce médicament avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques et/ou des β₂-mimétiques de longue durée d’action n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée car ils peuvent potentialiser les effets indésirables connus des anticholinergiques ou des β₂-mimétiques inhalés (voir rubriques 4.4 et 4.9).

L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques peut entraîner des effets potentiellement additifs. Par conséquent, la prudence est requise lorsque d'autres médicaments bêta-adrénergiques sont prescrits en même temps que le formotérol.

Hypokaliémie induite par un médicament

Une hypokaliémie initiale potentielle peut être accentuée par des traitements concomitants, incluant des dérivés xanthiques, des stéroïdes et des diurétiques non épargneurs de potassium (voir rubrique 4.4). L'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients traités avec des glycosides digitaux.

β-bloquants

Les β-bloquants (y compris en collyre) peuvent diminuer ou inhiber l’effet du formotérol. L’utilisation concomitante de β-bloquants doit être évitée sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels. Si des β-bloquants sont nécessaires, il est préférable d’utiliser des β-bloquants cardiosélectifs.

Autres interactions pharmacodynamiques

Un traitement concomitant avec la quinidine, le disopyramide, la procainamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. De plus, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux bêta2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, incluant des médicaments ayant des propriétés similaires comme la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d'arythmie chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez les femmes enceintes.

Les données concernant l’utilisation du budésonide inhalé chez plus de 2 500 femmes enceintes n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque tératogène associé au budésonide. Des études en administration unique conduites chez l’Homme ont montré que de très faibles quantités de glycopyrronium franchissaient la barrière placentaire.

Il n'y a pas d’expérience concernant l'utilisation de l'agent propulseur norflurane (HFA-134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'Homme. Néanmoins, les études sur l'effet du HFA-134a sur la fonction reproductrice et le développement embryofoetal chez les animaux n'ont révélé aucun effet indésirable cliniquement pertinent.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée chez l’animal avec ce médicament. Le budésonide a entraîné une toxicité embryo-fœtale chez le rat et le lapin, un effet de classe des glucocorticoïdes. À des doses/niveaux d’exposition systémique très élevés, le formotérol a entraîné des pertes implantatoires ainsi que des diminutions du poids à la naissance et de la survie postnatale précoce tandis que le glycopyrronium n’a pas exercé d’effets significatifs sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'administration de ce médicament à des femmes enceintes ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Une étude de pharmacologie clinique a montré que le budésonide inhalé est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le budésonide n’a pas été détecté dans les prélèvements sanguins d’enfants allaités. Au vu des paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique chez l’enfant est estimée à moins de 0,17 % de la concentration plasmatique chez la mère. Par conséquent, il n’est pas attendu d’effet lié au budésonide chez les enfants allaités dont les mères reçoivent des doses thérapeutiques de ce médicament. Le passage du glycopyrronium ou du formotérol dans le lait maternel n’est pas connu chez l’Homme. Un passage du glycopyrronium et du formotérol dans le lait maternel a été rapporté chez le rat.

L’administration de ce médicament à des femmes qui allaitent ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Les études conduites chez le rat ont montré des effets indésirables sur la fertilité uniquement aux doses de formotérol supérieures à l’exposition maximale chez l’Homme (voir rubrique 5.3). Chez les rats, le budésonide et le glycopyrronium administrés individuellement n’ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité. Il est peu probable que ce médicament administré à la dose recommandée ait un impact sur la fertilité chez l’Homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Riltrava Aerosphere n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il convient de prendre en compte le risque de sensation vertigineuse, qui est un effet indésirable peu fréquent, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité est caractérisé par les effets de classe des corticoïdes, des anticholinergiques et des β₂-mimétiques de chacun des composants de cette association. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients asthmatiques étaient des céphalées (2,2 %), une dysphonie (1,9 %) et des infections des voies urinaires (1,0 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau récapitulatif des effets indésirables est basé sur l’expérience acquise avec ce médicament dans le cadre des essais cliniques ainsi que sur les données concernant chacun des composants.

La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables par fréquence et classe de systèmes d’organes

Population pédiatrique

Un total de 128 adolescents âgés de 12 à <18 ans présentant un asthme non contrôlé a été inclu dans deux études d’une durée de 24 à 52 semaines, KALOS et LOGOS, tous bras de traitement confondus (voir rubrique 5.1). Le profil de sécurité chez les adolescents était similaire à celui observé dans l’ensemble de la population étudiée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – Voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut entraîner une exacerbation des signes et symptômes spécifiques des anticholinergiques et/ou des β₂-mimétiques, les plus fréquents étant une vision trouble, une sècheresse buccale, des nausées, des contractures musculaires, des tremblements, des céphalées, des palpitations et une hypertension systolique. En cas d’utilisation chronique à des doses excessives, des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître.

Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. La conduite à tenir en cas de surdosage est un traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec anticholinergiques, incluant les associations triples avec des corticostéroïdes, Code ATC : R03AL11.

Mécanisme d’action

Riltrava Aerosphere contient le budésonide, un glucocorticoïde, et deux bronchodilatateurs : le glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (anticholinergique) et le formotérol, un β₂-mimétique de longue durée d’action.

Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu’il est inhalé, a une activité anti-inflammatoire rapide (en quelques heures) et dose-dépendante au niveau des voies respiratoires.

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action souvent appelé anticholinergique. Les principales cibles des médicaments anticholinergiques sont les récepteurs muscariniques situés dans les voies respiratoires. Dans les voies aériennes, il exerce ses effets pharmacologiques par l’inhibition du récepteur M3 au niveau du muscle lisse, entraînant une bronchodilatation. Les effets antagonistes sont compétitifs et réversibles. La prévention des effets bronchoconstricteurs induits par la méthylcholine et l’acétylcholine est dose-dépendante et dure plus de 12 heures.

Le formotérol est un β2-mimétique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies aériennes. L’effet bronchodilatateur est dose-dépendant et apparaît rapidement dans les 1 à 3 minutes après l’inhalation. La durée de l’effet persiste pendant au moins 12 heures après administration d’une dose unique.

Effets pharmacodynamiques

Dans les deux études de phase III, d’une durée de 24 à 52 semaines (KALOS et LOGOS), un début d’action rapide, comme en témoignent les améliorations du VEMS à 5 minutes au jour 1 par rapport à l’inclusion, ont été observés dans tous les groupes de traitement., La variation moyenne observée dans le groupe Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes par rapport à l’inclusion était respectivement de 161 mL (IC à 95 % : 145 ; 177) et de 180 mL (IC à 95 % : 162 ; 197) dans les études KALOS et LOGOS.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de Riltrava Aerosphere ont été évaluées dans deux études randomisés, en double aveugle, en groupes parallèles, KALOS et LOGOS chez des patients âgés de 12 ans et plus présentant un asthme insuffisamment contrôlé.

KALOS et LOGOS étaient deux études d’une durée de 24 à 52 semaines (KALOS : 2 144 patients randomisés et traités ; 65 % de femmes, âge moyen de 52 ans [intervalle : 12 à 80 ans], 24% âgés de 65 ans et plus ; et LOGOS : 2 167 patients randomisés et traités ; 61 % de femmes, âge moyen de 52 ans[intervalle : 12 à 80 ans], 19% âgés de 65 ans et plus ) comprenant quatre bras de traitement, comparant deux inhalations deux fois par jour de Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 microgrammes, formotérol fumarate dihydraté/budésonide aérosol-doseur pressurisé (FOR/BUD MDI) 5/160 microgrammes et FOR/BUD MDI 4,5/160 microgrammes. Avant la randomisation, les patients recevaient FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes à raison de deux inhalations deux fois par jour pendant la période de pré-inclusion de 4 semaines dans les deux études. FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes était administré avec le même inhalateur et système de délivrance breveté Aerosphere que Riltrava Aerosphere.

Les deux études ont été menées chez des patients âgés de 12 ans et présentant un asthme symptomatique et insuffisamment contrôlé qui continuaient de présenter des symptômes et qui étaient insuffisamment contrôlés, comme en témoignent un score total à l’Asthma Control Questionnaire (ACQ)-7 ≥ 1,5 malgré un traitement par corticostéroïde inhalé (CSI) à dose moyenne ou élevée associé à un β₂-mimétique à longue durée d’action (LABA), et un VEMS pré-bronchodilatateur < 80 % de la valeur normale prédite pour les participants ≥ 18 ans, ou < 90 % de la valeur normale prédite pour les participants de 12 à < 18 ans.

Les patients de l’étude KALOS présentaient une durée médiane depuis le diagnostic d’asthme de 16 ans (intervalle : 1–74 ans), un VEMS pré-bronchodilatateur moyen à l’inclusion exprimé en pourcentage de la valeur prédite de 59 % (écart-type : 12 %), et un score ACQ-5 moyen à l’inclusion de 2,49 (écart-type : 0,66). Au cours de l’année précédente, 33% des patients n’avaient présenté aucune exacerbation sévère, 46 % des patients avaient présenté 1 exacerbation sévère, et 21 % des patients avaient présenté au moins 2 exacerbations sévères. A l’inclusion dans l’étude, 57 % des patients recevaient une dose moyenne de CSI en association avec un LABA, et 43 % des patients recevaient une forte dose de CSI en association avec un LABA.

Les patients de l’étude LOGOS présentaient une durée médiane depuis le diagnostic d’asthme de 15 ans (intervalle : 1–76 ans), un VEMS pré-bronchodilatateur moyen à l’inclusion exprimé en pourcentage de la valeur prédite de 59 % (écart-type : 13 %), un score ACQ-5 moyen à l’inclusion de 2,49 (écart-type : 0,66). Au cours de l’année précédente, 51% des patients n’avaient présenté aucune exacerbation sévère, 40 % des patients avaient présenté 1 exacerbation sévère, et 9 % des patients avaient présenté au moins 2 exacerbations sévères. A l’inclusion dans l’étude, 73 % des patients recevaient une dose moyenne de CSI en association avec un LABA, et 26 % des patients recevaient une forte dose de CSI en association avec un LABA.

Dans la population groupée des études KALOS et LOGOS, au cours de l’année précédente, 42% des patients n’avaient présenté aucune exacerbation sévère, 43 % avaient présenté une exacerbation sévère et 15 % avaient présenté au moins deux exacerbations sévères. A l’inclusion dans les études, 65 % des patients recevaient une dose moyenne de CSI en association avec un LABA, et 34% des patients recevaient une forte dose de CSI en association avec un LABA.

Le critère d’évaluation principal dans chacune des études, KALOS et LOGOS, était la variation par rapport à l’inclusion du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines pour Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, comparé aux bras groupés traités par FOR/BUD.

Le critère d’évaluation principal de l’analyse des données groupées, basée sur l’analyse conjointe de KALOS et LOGOS, était le taux d’exacerbations sévères de l’asthme pour Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, comparé aux données groupées des bras FOR/BUD.

Le critère d’évaluation secondaire clé dans KALOS et LOGOS était la variation par rapport à l’inclusion de l’aire sous la courbe du VEMS de 0 à 3 heures (ASC_0-3 du VEMS) sur 24 semaines pour Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, comparé aux bras traités par FOR/BUD.

Effets sur la fonction respiratoire

Dans les études KALOS et LOGOS, des améliorations statistiquement significatives de la variation par rapport à l’inclusion du VEMS résiduel pré-dose du matin et de la variation par rapport à l’inclusion de l’ASC_0-3 du VEMS sur 24 semaines (voir Tableau 2) étaient observées avec le traitement par Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes comparé aux données groupées des bras de traitement FOR/BUD.

Tableau 2 : Analyses de la fonction respiratoire – études KALOS et LOGOS

^1.Administré à la posologie de deux inhalations prises deux fois par jour

² Données groupées pour FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et FOR/BUD MDI 4.5/160 microgrammes ^3.Statistiquement significatif selon la procédure de contrôle de l’erreur de type 1

ASC_0-3= aire sous la courbe de 0 à 3 heures ; IC = intervalle de confiance ; VEMS = volume expiratoire maximal en 1 seconde ; N = nombre de patients dans le groupe de traitement ; n = nombre de sujets sans valeur manquante sur 24 semaines

Dans l’analyse des données groupées des études KALOS et LOGOS, une augmentation de 166 mL par rapport à l’inclusion (variation de la moyenne par les moindres carrés) du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines a été observée avec le traitement par Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes (N = 1 179) contre 90 mL pour les bras groupés de traitement FOR/BUD (différence : 76 mL ; IC à 95 % : 57 ; 94). Des améliorations similaires ont été observées pour la variation, par rapport à l’inclusion, de l’ASC_0-3 du VEMS sur 24 semaines dans l’analyse des données groupées des études KALOS et LOGOS, en comparant Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes aux bras groupés de traitement FOR/BUD (différence : 90 mL ; IC à 95 % : 72 ; 108). Les améliorations de la fonction respiratoire se sont maintenues sur 52 semaines.

Effets sur les exacerbations sévères

Les exacerbations d’asthme ont été évaluées sur l’ensemble de la période de traitement de 52 semaines. Les exacerbations sévères de l’asthme étaient définies comme une dégradation des symptômes de l’asthme nécessitant au moins 3 jours de corticostéroïdes systémiques, une visite aux urgences ou une consultation urgente avec une corticothérapie systémiques, une hospitalisation, et/ou ayant entraîné le décès.

Dans l’analyse des données groupées des études KALOS et LOGOS, une réduction statistiquement significative (14 %) du taux annualisé des exacerbations d’asthme sévères a été observée avec le traitement par Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes comparé aux données groupées des bras de traitement FOR/BUD (voir tableau 3).

Tableau 3 : Taux d’exacerbations sévères – analyse groupée des études KALOS et LOGOS

IC = Intervalle de confiance ; N = nombre de patients dans le groupe de traitement

^1.Données groupées pour FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et FOR/BUD MDI 4.5/160 microgrammes ^2.Statistiquement significatif selon la procédure de contrôle de l’erreur de type 1

Contrôle de l’asthme et qualité de vie liée à la santé

Le contrôle de l’asthme et la qualité de vie liée à l’asthme ont été évalués dans chaque étude avec le Questionnaire de Contrôle de l’Asthme (ACQ-5 et ACQ-7) et le questionnaire sur la qualité de vie des personnes asthmatiques (AQLQ+12).

Dans l’analyse des données groupées des études KALOS et LOGOS, des améliorations du contrôle des symptômes de l’asthme et des critères de qualité de vie liée à la santé par rapport à l’inclusion, comme l’indiquent les variations des scores ACQ-5, ACQ-7 et AQLQ+12, ont été observées tous les groupes de traitement La proportion de patients atteignant la différence minimale cliniquement pertinente (MCID ; ≥ 0,5) pour l’ACQ-7 était de 70 % avec Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, contre 65 % pour les bras groupés de traitement FOR/BUD sur 24 semaines (odds ratio [OR] : 1,26 ; IC à 95 % : 1,08 ; 1,47). La proportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement pertinente MCID ≥ 0,5 pour l’AQLQ+12 était de 58 % avec Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, contre 57 % pour les bras groupés de traitement FOR/BUD sur 24 semaines (OR : 1,10 ; IC à 95 % : 0,94 ; 1,29). Les taux de réponse évalués avec l’ACQ-5 (comprenant les 5 questions portant sur les symptômes de l’ACQ-7) étaient similaires à ceux observés avec l’ACQ-7 sur 24 semaines.

Population pédiatrique

Au total, 128 adolescents âgés de 12 à <18 ans présentant un asthme non contrôlé ont été randomisés dans les études KALOS et LOGOS et ont reçu un traitement à raison de deux inhalations deux fois par jour de Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes (N=30) ou de Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 microgrammes (N=19) en comparaison aux données groupées de FOR/BUD MDI 5/160 microgrammes et de FOR/BUD MDI 4,5/160 microgrammes à raison de deux inhalations deux fois par jour (N=79).

Dans les études KALOS et LOGOS, 72 % des adolescents recevaient une dose moyenne de CSI en association avec un LABA et 27 % des adolescents recevaient une forte dose de CSI en association avec un LABA à l’inclusion. La variation du VEMS résiduel pré-dose du matin sur 24 semaines par rapport à l’inclusion pour Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes était de 344 mL contre 289 mL pour les données groupées des bras de traitement FOR/BUD (différence 55 mL, IC à 95 % : -58 ; 169). La variation de l’ASC_0-3 du VEMS sur 24 semaines rapport à l’inclusion pour Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes était de 459 mL contre 404 mL pour les données groupées des bras de traitement FOR/BUD (différence 56 mL, IC à 95 % : -51 ; 162). Chez les adolescents ayant reçu un traitement par Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 microgrammes, le taux d’exacerbations d’asthme sévères était de 0,19 contre 0,38 pour les données groupées des bras de traitement FOR/BUD (ratio des taux 0,51, IC à 95 % : 0,18 ; 1,48). Dans l’analyse groupée des études KALOS et LOGOS, aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les adolescents et la population globale de l’étude.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium/budésonide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant un asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après inhalation de l’association formotérol, budésonide et glycopyrronium, la pharmacocinétique de chacun des composants était similaire à celle observée lorsque chaque substance active était administrée séparément.

Effet d’une chambre d’inhalation

L’utilisation de ce médicament avec la chambre d’inhalation Aerochamber Plus Flow-Vu chez des volontaires sains a augmenté l’exposition systémique totale (mesurée par l’ASC_0-t) du budésonide et du glycopyrronium respectivement de 33 % et 55 %, tandis que l’exposition du formotérol est restée inchangée. Chez des volontaires sains ayant une bonne technique d’inhalation, l’utilisation d’une chambre d’inhalation n’a pas augmenté l’exposition systémique.

Absorption

Budésonide

Chez des patients présentant un asthme, le délai médian avant d’atteindre la concentration plasmatique maximale (T_max) du budésonide après inhalation de ce médicament était d’environ 40 minutes. L’état d’équilibre est atteint après environ 1 jour d’administrations répétées de ce médicament et l’exposition est environ 1,3 fois plus élevée qu’après la première dose.

Glycopyrronium

Chez des patients présentant un asthme, le T_max du glycopyrronium après inhalation de ce médicament était d’environ 6 minutes. L’état d’équilibre est atteint après environ 2,4 jours d’administrations répétées de ce médicament et l’exposition est environ 2 fois plus élevée qu’après la première dose.

Formotérol

Chez des patients présentant un asthme, le T_max du formotérol après inhalation de ce médicament était d’environ 1 heure et demie. L’état d’équilibre est atteint après environ 2 jours d’administrations répétées de ce médicament et l’exposition est environ 1,9 fois plus élevée qu’après la première dose.

Distribution

Budésonide

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du budésonide à l’état d’équilibre estimé à environ 930 L. La liaison aux protéines plasmatiques du budésonide est d’environ 90 %.

Glycopyrronium

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du glycopyrronium à l’état d’équilibre estimé à environ 5 000 L. Sur l’intervalle de concentrations de 2 à 500 nmol/L, la liaison aux protéines plasmatiques du glycopyrronium allait de 43 % à 54 %.

Formotérol

Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution apparent du formotérol à l’état d’équilibre estimé à environ 2 700 L. Sur l’intervalle de concentrations de 10 à 500 nmol/L, la liaison aux protéines plasmatiques du formotérol allait de 46 % à 58 %.

Biotransformation

Budésonide

Le budésonide est métabolisé par un effet de premier passage hépatique important (environ 90 %) en composés ayant une faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites, 6 β-hydroxy-budésonide et 16α-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.

Glycopyrronium

D’après la littérature et une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le glycopyrronium est faiblement métabolisé. Le CYP2D6 s’est avéré être l’enzyme prédominante impliquée dans le métabolisme du glycopyrronium.

Formotérol

Le métabolisme du formotérol se fait principalement par glucuronoconjugaison directe et par O-déméthylation suivie d’une conjugaison aux métabolites inactifs. Les voies secondaires du métabolisme incluent la déformylation et la sulfoconjugaison. Le CYP2D6 et le CYP2C ont été identifiés comme étant les principaux responsables de l’O-déméthylation.

Élimination

Budésonide

Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l’enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée ou sous forme conjuguée. Des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence une demi-vie effective du budésonide d’environ 5,2 heures.

Glycopyrronium

Après administration intraveineuse d’une dose de 0,2 mg de glycopyrronium radiomarqué, 85 % de la dose a été retrouvée dans les urines 48 heures après administration et une certaine radioactivité a également été retrouvée dans la bile. Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence une demi-vie effective du glycopyrronium d’environ 12 heures.

Formotérol

L’excrétion du formotérol a été étudiée chez six sujets sains après administration simultanée de formotérol radiomarqué par voie orale et intraveineuse. Dans cette étude, 62 % du formotérol radiomarqué a été excrété dans les urines et 24 % de la dose a été éliminée dans les fèces. Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence une demi-vie effective du formotérol d’environ 11 heures.

Populations particulières

Âge, sexe, race/origine ethnique et poids

Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques observés du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge, du sexe ou du poids. Il n’a pas été mis en évidence de différence majeure en termes d’exposition systémique totale (ASC) des substances actives entre les sujets sains japonais, chinois et occidentaux. Les données pharmacocinétiques disponibles sont insuffisantes pour établir la comparaison chez des sujets d’autres origines ethniques.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec ce médicament chez des patients insuffisants hépatiques. Cependant, compte tenu de l’élimination du budésonide et du formotérol principalement par métabolisme hépatique, une augmentation de l’exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale et l’insuffisance hépatique ne devrait donc pas affecter l’exposition systémique.

Insuffisance rénale

Aucune étude évaluant l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol n’a été conduite.

L’exposition du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez les patients présentant une insuffisance rénale inexistante à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé à l’inclusion, DFGe, 40-221 mL/min) a été étudiée chez un nombre limité de patients asthmatiques dans une étude de pharmacocinétique de population. La fonction rénale n’a pas impacté l’exposition du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol, mais les résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l’échantillon.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Aucune étude n’a été réalisée avec l’association budésonide, glycopyrronium et formotérol concernant la génotoxicité, la cancérogenèse et la toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement.

Dans des études de reproduction réalisées chez l’animal, les glucocorticoïdes, tels que le budésonide, induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme aux doses recommandées (voir rubrique 4.6). Le budésonide n’a pas montré de potentiel tumorigène chez la souris. Chez le rat, une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires a été observée, considérée comme étant un effet de classe chez les rats après une exposition à long terme aux corticoïdes.

Les études de reproduction réalisées chez l’animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles pour une exposition systémique élevée ainsi que des pertes implantatoires, et également une diminution de la survie postnatale précoce et du poids de naissance pour des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Une légère augmentation de l’incidence des léiomyomes utérins a été observée chez des rats et des souris traités par formotérol ; un effet qui est considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après une exposition à long terme à des fortes doses de β₂-mimétiques.

Les études de reproduction réalisées chez l’animal avec le glycopyrronium ont montré une diminution du poids fœtal chez le rat et le lapin et une faible prise de poids chez le raton avant le sevrage à expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez le rat et la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Norflurane

1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine

Chlorure de calcium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

À utiliser dans les 3 mois suivant l’ouverture du sachet.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C. Ne pas percer la cartouche pressurisée. À conserver à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Riltrava Aerosphere est un aérosol-doseur pressurisé, comprenant une cartouche revêtue d’aluminium, un actionneur en plastique jaune et un embout buccal fermé par un capuchon en plastique gris attaché ainsi qu’un indicateur de doses. Chaque inhalateur est enveloppé individuellement dans un sachet en aluminium laminé contenant un absorbeur d’humidité et conditionné dans une boîte.

Étui contenant un inhalateur de 120 doses.

Conditionnement multiple de 360 doses (3 inhalateurs contenant 120 doses chacun).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. La cartouche pressurisée ne doit pas être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1498/003 120 doses

EU/1/20/1498/004 360 doses (3 inhalateurs de 120 doses)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 janvier 2022

Date du dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.