TWICOR 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TWICOR 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rosuvastatine (sous formecalcique) et 10 mg d’ézétimibe.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rosé, de forme ronde avec un diamètre de 10,1 mm,gravé « AL » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie

TWICOR est indiqué dans le traitement de l’hypercholes­térolémieprima­ire, en complément d’un régime alimentaire, chez les patients adultesconvena­blement contrôlés, en substitution des deux composants prisséparément de façon concomitante aux mêmes doses que dansl’associa­tion fixe.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le patient doit être sous un régime alimentaire hypolipidémiant adapté etdoit continuer son régime pendant le traitement avec TWICOR.

TWICOR peut être administré à une dose de 10 mg/10 mg ou 20 mg/10 mg. Ladose recommandée est d’un comprimé pelliculé du dosage prescrit par jour,pendant ou en dehors des repas.

TWICOR n’est pas approprié pour un traitement initial. L'instauration d'untraitement ne doit s'effectuer qu'avec les composants pris séparément et lepassage à l'association fixe au dosage approprié n'est possible qu'aprèsdéter­mination des doses adéquates.

Le traitement doit être adapté en fonction des taux de lipides cibles, del'objectif thérapeutique recommandé et de la réponse du patient. Unajustement de la dose peut être effectué après 4 semaines sinécessaire.

TWICOR 10 mg/10 mg n’est pas adapté au traitement de patientsnécessitant une dose de 20 mg de rosuvastatine.

TWICOR doit être pris soit plus de 2 heures avant, soit plus de 4 heuresaprès l'administration d'un chélateur d’acide biliaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de TWICOR chez les enfants âgés de moinsde 18 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Utilisation chez les personnes âgées

Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez lespatients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). L'association fixe n'estpas adaptée à un traitement initial. L'instauration d'un traitement ne doits'effectuer qu'avec les composants pris séparément et le passage àl'association fixe au dosage approprié n'est possible qu'après déterminationdes doses adéquates.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée.

La dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine chez les patientsprésentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min). L'association fixe n'est pas adaptée au traitement initial.L'instau­ration d'un traitement ne doit s'effectuer qu'avec les composants prisséparément et le passage à l'association fixe au dosage approprié n'estpossible qu'après détermination des doses adéquates.

L'utilisation de rosuvastatine chez des patients présentant une insuffisancerénale sévère est contre-indiquée quelle que soit la dose (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère (Score de Child Pugh 5 à 6). Letraitement par TWICOR n'est pas recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée (Score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère(Score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2.).

TWICOR est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affectionhépatique active (voir rubrique 4.3).

Origine ethnique

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a pu êtreobservée chez les patients asiatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2). La doseinitiale recommandée pour les patients d'origine asiatique est de 5 mg derosuvastatine. L'association fixe n'est pas adaptée au traitement initial.L'instau­ration d'un traitement ne doit s'effectuer qu'avec les composants prisséparément et le passage à l'association fixe au dosage approprié n'estpossible qu'après détermination des doses adéquates.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus pouraugmenter l'exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Pour lespatients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de TWICOR est recommandée.

Posologie chez des patients présentant des facteurs de prédisposition audéveloppement d'une myopathie

La dose initiale recommandée est 5 mg de rosuvastatine chez les patientsprésentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie(voir rubrique 4.4). L'association fixe n'est pas adaptée au traitementinitial. L'instauration d'un traitement ne doit s'effectuer qu'avec lescomposants pris séparément et le passage à l'association fixe au dosageapproprié n'est possible qu'après détermination des doses adéquates.

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (par ex.OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (dont la rhabdomyolyse) est accrulorsque TWICOR est administré en association avec certains médicaments quipeuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raison del'interaction avec ces transporteurs protéiques (par ex. ciclosporine etcertains inhibiteurs de protéases, dont les associations de ritonavir avecatazanavir, lopinavir, et/ou tipranavir ; voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chaque fois que cela est possible, il faut envisager d'utiliser d'autresmédica­ments, et, si nécessaire, envisager l'interruption temporaire dutraitement par TWICOR. Dans des situations où la co-administration de cesmédicaments avec TWICOR est inévitable, le bénéfice et le risque dutraitement concomitant, ainsi que des ajustements de la posologie de larosuvastatine doivent être soigneusement envisagés (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

TWICOR doit être pris une fois par jour, tous les jours au même moment dansla journée, pendant ou en dehors des repas.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec unverre d’eau.

4.3. Contre-indications

TWICOR est contre-indiqué :

· chez les patients ayant une hypersensibilité aux substances actives(rosuvas­tatine, ézétimibe) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· chez les patients atteints d'une affection hépatique active avec desélévations persistantes non expliquées des taux de transaminases sériques ettoute élévation du taux de transaminases sériques dépassant 3 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

· pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge deprocréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception appropriés (voirrubrique 4.6).

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

· chez les patients atteints de myopathie (voir rubrique 4.4).

· chez les patients recevant de la ciclosporine en association (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarementrhabdo­myolyse ont été rapportés chez des patients traités par larosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieuresà 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché del'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés.Tou­tefois, la rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avec l'ézétimibeen monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe a été associé àd'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse.Si une myopathie est suspectée face à des symptômes musculaires ou estconfirmée par un taux de créatine phosphokinase, l'ézétimibe, toute statine,et tous les agents connus pour être associés à un risque accru derhabdomyolyse que le patient prend de façon concomitante doivent êtreimmédiatement arrêtés. Tous les patients débutant le traitement doiventrecevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité oufaiblesse musculaire inexpliquée (voir rubrique 4.8).

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevantde l'ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives detransaminases (≥3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont étéobservées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique troismois après l'instauration du traitement par rosuvastatine. Le traitement parrosuvastatine doit être interrompu ou la dose doit être réduite si le taux detransaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de lanormale.

Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie secondaire causéepar une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doitêtre traitée avant l'instauration du traitement par TWICOR.

En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition àl'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère, TWICOR n'est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

TWICOR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment desquantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d’affectionhé­patique.

Des cas de protéinurie, décelée à l'aide de bandelettes urinaires,prin­cipalement d'origine tubulaire, ont été observés chez des patientstraités par des doses plus élevées de rosuvastatine, en particulier la dosede 40 mg ; la protéinurie était transitoire ou intermittente dans la plupartdes cas. Elle ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguëou évolutive (voir rubrique 4.8).

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas se mesurer à la suited'exercices physiques vigoureux ou en présence d'une autre cause plausibled'au­gmentation de la CPK, qui pourraient fausser l'interprétation desrésultats.

Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées (>5 x LSN) il est nécessaire de réaliser un test de confirmation dans les 5 à7 jours. Si le test répété confirme une valeur de CPK de référence >5 x LSN, le traitement ne doit pas être débuté.

Avant le traitement

TWICOR, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, doit êtreprescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs deprédisposition au développement d'une myopathie/rhab­domyolyse. Ces facteurscompren­nent :

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaireshé­réditaires,

· Antécédent de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de laHMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· Alcoolisme,

· Âge supérieur à 70 ans,

· Situations au cours desquelles une augmentation des taux plasmatiques peutse produire (voir rubrique 5.2),

· Utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pesé au regard dubénéfice éventuel et il est recommandé de mettre en place une surveillancecli­nique. Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées(> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Les patients doivent recevoir pour consigne de signaler immédiatement toutedouleur, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée, en particulier sicelles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CPK doiventêtre mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si lestaux de CPK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômesmuscu­laires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si lestaux de CPK sont ≤ 5 x LSN). La surveillance en routine des taux de CPK chezles patients asymptomatiques n'est pas obligatoire.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI)ont été signalés pendant ou après un traitement par des statines, dont larosuvastatine. La MNMI est cliniquement caractérisée par une faiblessemusculaire proximale et des taux sériques élevés de créatine phosphokinase,qui persistent malgré l'arrêt du traitement par les statines.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effetsmusculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le faible nombre depatients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois,une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observéechez les patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductaseconjo­intement à des dérivés d'acide fibrique, dont le gemfibrozil, laciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs deprotéases et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque demyopathie lorsqu'il est administré en association avec certains inhibiteurs dela HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de TWICOR avec dugemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l’association deTWICOR avec des fibrates sur les paramètres lipidiques doit être prudemmentpondéré par rapport aux risques potentiels de telles associations.

TWICOR ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une affectionaiguë, grave, suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'uneinsuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. sepsis,hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, grave troublemétabolique, endocrinien et des électrolytes ; ou crises convulsives noncontrôlées).

Acide fusidique

TWICOR ne doit pas être administré en même temps que des formessystémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt d'untraitement par l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation de l'acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acidefusidique. Des cas de rhabdomyolyse (parfois fatale) ont été rapportés chezdes patients recevant simultanément de l'acide fusidique et une statine (voirrubrique 4.5). Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatementun médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ousensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, quand un traitement prolongé paracide fusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement desinfections graves, la nécessité d'une co-administration de TWICOR et d'acidefusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroitesurveillance médicale.

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a étéobservée chez des sujets recevant de la rosuvastatine prise de façonconcomitante avec divers inhibiteurs de protéases en association avec duritonavir. Il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant del'utilisation de TWICOR chez des patients atteints du VIH recevant desinhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible des concentration­splasmatiques de la rosuvastatine lors de l'initiation et de l'augmentation desdoses de la rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs deprotéases. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéasesn'est pas recommandée sauf si la dose est ajustée (voir rubriques4.2 et 4­.5).

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibratesn'ont pas été établies.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant TWICOR etdu fénofibrate, il est indiqué de procéder à des examens de la vésiculebiliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Si TWICOR est pris en association avec de la warfarine, un autreanticoagulant à base de coumarine, ou de la fluindione, le rapportinterna­tional normalisé (INR) doit être surveillé de manière appropriée(voir rubrique 4.5).

Voir rubriques 4.3 et 4.5.

Les études de la pharmacocinétique de la rosuvastatine montrent uneaugmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques comparativement auxsujets caucasiens (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier dans le cadre du traitement à longterme (voir rubrique 4.8). Le tableau clinique peut comprendre dyspnée, touxnon productive et détérioration de l'état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle, letraitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statinespeuvent entraîner une élévation des taux de glycémie ; chez certainspatients à haut risque de développer un diabète, les statines peuvententraîner une hyperglycémie pour laquelle les traitements antidiabétiqu­esd'usage sont adaptés. Toutefois, ce risque est pondéré par la diminution durisque vasculaire avec les statines et par conséquent, il ne doit pasconstituer une raison d'arrêter le traitement par statines. Les patients àrisque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², taux detriglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le planclinique et biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète sucréétait de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalementchez les patients dont le taux de glycémie à jeun était compris entre 5,6 et6,9 mmol/I.

La sécurité et l'efficacité de TWICOR chez les enfants âgés de moins de18 ans n'ont pas été établies et son utilisation n'est donc pas recommandéedans ce groupe d'âge.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronosticvital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitementsur­veillés. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs d’unetelle réaction, le traitement par TWICOR doit être interrompu immédiatementet un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJ ou un DRESSlors de l’utilisation de TWICOR, le traitement par TWICOR ne doit en aucun casêtre réinstauré chez ce patient.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ciclosporine

Lors d'un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, lesvaleurs de l'ASC (aire sous la courbe) de la rosuvastatine étaient 7 fois plusélevées que celles observées chez des volontaires sains (voir rubrique 4.3).L'adminis­tration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiquesde ciclosporine.

La co-administration de TWICOR avec la ciclosporine est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Une étude portant sur huit patients transplantés rénaux dont la clairancede la créatinine était > 50 ml/min recevant une dose fixe de ciclosporineet une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) comparé à desvolontaires sains, recevant de l’ézétimibe seul, dans une autre étude (n =17). Dans une étude différente chez un patient transplanté rénal quiprésentait une insuffisance rénale sévère et recevait de la ciclosporineainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était12 fois supérieure à celle des témoins qui recevaient de l'ézétimibe seul.Dans une étude en cross-over en deux phases menée chez douze sujets sains,l'adminis­tration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec unedose unique de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (allant d'unediminution de 10 % à une augmentation de 51 %) comparativement à une doseunique de 100 mg de ciclosporine seule. Aucune étude contrôlée concernantl'effet de la co-administration d'ézétimibe sur l'exposition à laciclosporine chez des patients transplantés rénaux n'a été menée.

Inhibiteurs de protéases

Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation­concomitante d'un inhibiteur de protéase peut augmenter fortement l'expositionà la rosuvastatine (voir le tableau de la rubrique 4.5). Par exemple, dans uneétude de pharmacocinétique, la coadministration de 10 mg de rosuvastatine etd'une association de deux inhibiteurs de protéase (atazanavir 300 mg/ritonavir100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation des valeurs del'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine d'environ trois fois et sept fois,respecti­vement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certainesasso­ciations d'inhibiteurs de protéase peut être envisagée après uneévaluation attentive d'un ajustement posologique de la rosuvastatine enfonction de l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voirrubriques 4.2, 4.4 et le tableau en 4.5). L'association n'est pas adaptée àun traitement initial. L'instauration d'un traitement ou l'ajustement de laposologie, si nécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec les substances activesindivi­duelles et le passage à l'association fixe au dosage approprié n'estpossible qu'après détermination des doses adéquates.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques,dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'effluxBCRP. L'administration concomitante de TWICOR avec des médicaments qui sont desinhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation durisque de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4, et le tableau en 4.5).

Gemfibrozil et autres produits hypolipidémiants

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraînéune augmentation deux fois plus importante des valeurs de la Cmax et de l'ASC dela rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de gemfibrozil a augmenté modestement lesconcentrations totales d’ézétimibe (environ 1,7 fois).

Sur la base de données provenant d'études d'interaction spécifiques,aucune interaction pharmacocinétique pertinente entre la rosuvastatine et lefénofibrate n'est attendue ; toutefois, une interaction pharmacodynami­quepourrait se produire. L’administration concomitante de fénofibrate aaugmenté modestement les concentrations totales d’ézétimibe (environ1,5 fois).

Le fénofibrate et d'autres fibrates augmentent le risque de myopathielorsqu'ils sont administrés en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoAréductase, probablement car ils peuvent eux-mêmes être à l'origine d'unemyopathie lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.

Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, les médecinsdoivent être avisés du risque éventuel de lithiase biliaire et d'affection dela vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). En cas de suspicion delithiase biliaire chez un patient recevant de l'ézétimibe et du fénofibrate,des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement doit êtreinterrompu (voir rubrique 4.8). La co-administration d'ézétimibe avec d'autresfibrates n'a pas été étudiée. Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion decholestérol dans la bile, et entraîner une lithiase biliaire. Dans les étudeschez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol auniveau de la vésicule biliaire, mais pas chez toutes les espèces (voirrubrique 5.3). Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe àdes doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté parl'administration simultanée d'acide fusidique et de statines. Ce mécanismed'in­teraction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) estencore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (parfois causant le décès) ont étérapportés chez des patients recevant ces deux traitements.

Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement parrosuvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acidefusidique (voir aussi rubrique 4.4).

Antiacides

L'administration concomitante de rosuvastatine avec une suspension antiacidecontenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné unediminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine d'environ 50 %. Ceteffet a été atténué lorsque l'antiacide a été administré 2 heures aprèsla rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n'a pas étéétudiée.

L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitesse d'absorptionde l'ézétimibe mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité del'ézétimibe. Cette diminution de la vitesse d'absorption n'est pasconsidérée comme significative sur le plan clinique.

Érythromycine

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'érythromycine a entraînéune diminution de 20 % de l'ASC0-t et une diminution de 30 % de la Cmax de larosuvastatine. Cette interaction peut être due à l'augmentation de lamotilité intestinale provoquée par l'érythromycine.

Enzymes du cytochrome P450

Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que larosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes ducytochrome P450. En outre, la rosuvastatine est un substrat mineur pour cesisoenzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant dumétabolisme médié par le cytochrome P450 n'est attendue.

Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée entre larosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou lekétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimiben'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observéeentre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par lescytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Antivitamine K

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'instauration dutraitement ou l'augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez despatients traités de façon concomitante avec des antivitamines K (par ex.warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner uneaugmentation du rapport international normalisé (INR). L'arrêt ou ladiminution de la posologie de la rosuvastatine peut entraîner une diminution del'INR. Dans de tels cas, il est souhaitable de mettre en place une surveillancede l'IN­R.

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'apas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps deprothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains. Cependant, descas d'augmentation du rapport international normalisé (INR) ont étérapportés après commercialisation chez des patients chez qui l'ézétimibeavait été ajouté à la warfarine ou la fluindione. Si TWICOR est ajouté àla warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione,l’INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de rosuvastatine avec un contraceptif oral aentraîné une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel,res­pectivement de 26 % et 34 %. Cette augmentation des concentration­splasmatiques doit être prise en compte lors de la sélection des doses ducontraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez lessujets prenant simultanément de la rosuvastatine et un THS et un effetsimilaire ne peut donc pas être exclu. Cependant, l'association a étélargement utilisée chez les femmes au cours des essais cliniques et a étébien tolérée.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effetsur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel).

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine a diminué d'environ 55 %l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe +glucuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol àlipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) liée à l'association­d'ézétimibe à la cholestyramine peut être réduite par cette interaction(voir rubrique 4.2).

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a étéobservée lorsque l'ézétimibe a été co-administré avec l'atorvastatine, lasimvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou larosuvastatine.

Autres médicaments

Selon les données provenant d'études spécifiques d'interaction, aucuneinteraction pertinente sur le plan clinique entre la rosuvastatine et ladigoxine n'est attendue.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eu d'effetsur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine,du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam, lors de la co-administration. Lacimétidine, co-administrée avec de l'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur labiodisponibilité de l'ézétimibe.

Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d'autresmédicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, laposologie doit être ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatineune fois par jour si l'augmentation attendue de l'exposition (ASC) est d'environ2 fois sa valeur ou plus. La dose journalière maximale doit être ajustéeafin que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'unedose journalière de 40 mg de rosuvastatine sans interaction médicamenteuse ;par exemple, une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil(au­gmentation 1,9 fois plus importante), et une dose de 10 mg de rosuvastatineavec l'association d'atazanavir/ri­tonavir (augmentation 3,1 fois plusimportante).

Effet de l'administration concomitante de médicaments sur l'exposition à larosuvastatine (ASC ; par ordre décroissant de surface) observé dans des essaiscliniques publiés

*Données présentées en multiples de (ou x-fois) représentant le rapportentre l'administration concomitante des deux produits et la rosuvastatine seule.Les données présentées en % représentent la différence relative en % parrapport à la rosuvastatine se­ule.

Une augmentation est indiquée par une « ↑ », pas de changement estindiqué par « ↔ » et une diminution est indiquée par « ↓ »

Plusieurs études d'interaction ont été menées avec différentespo­sologies de rosuvastatine, et le tableau affiche le rapport le plussignificatif.

1 x/j =une fois par jour ; 2 x/j =deux fois par jour ; 3 x/j =trois foispar jour ; 4 x/j =quatre fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

TWICOR est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Rosuvastatine

Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérolétant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel del'inhibition de la HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu dutraitement pendant la grossesse. Les études chez l'animal ont mis en évidenceune toxicité limitée sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si une patientedébute une grossesse durant l'utilisation de TWICOR, le traitement doit êtreimmédiatement arrêté.

Ézétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibependant la grossesse.

Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapien'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur lagrossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développementpost-natal (voir rubrique 5.3).

Rosuvastatine

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Il n’y a pas dedonnée concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel chez lafemme (voir rubrique 4.3).

Ézétimibe

Les études effectuées chez le rat ont montré que l'ézétimibe estexcrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrétédans le lait maternel chez la femme.

Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets del'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a aucun effet sur lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

TWICOR n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude n'a étémenée pour déterminer l'effet de la rosuvastatine et/ou de l'ézétimibe surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenircompte du fait que des sensations vertigineuses peuvent survenir pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralementlégers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 %des patients traités par rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raisond'effets indésirables.

Dans les études cliniques dont la durée allait jusqu'à 112 semaines,l'é­zétimibe à 10 mg par jour a été administré en monothérapie chez2 396 patients, ou avec une statine chez 11 308 patients ou avec dufénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaientgénéralement légers et transitoires. L'incidence globale des effetssecondaires était similaire entre l'ézétimibe et le placebo. De même, letaux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était comparableentre l'ézétimibe et le placebo.

Selon les données disponibles, 1 200 patients ont pris de la rosuvastatineet de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela aété rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirablesles plus fréquents liés à l'association rosuvastatine-ézétimibe chez despatients souffrant d'hypercholes­térolémie sont l'augmentation destransaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleurmusculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des substances actives.Toutefois, une interaction pharmacodynamique en termes d'effets indésirablesentre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voirrubrique 5.2).

Résumé sous forme de tableau des effets indésirables

La fréquence de survenue des événements indésirables est classée commesuit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare < 1/10 000) ;fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/I, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux detriglycérides, antécédents d'hypertension) – pour la rosuvastatine.

2Profil d'effets indésirables pour la rosuvastatine basé sur les donnéesprovenant des études cliniques et de la vaste expérience depuis la mise sur lemarché.

3Ézétimibe en monothérapie. Effets indésirables observés chez lespatients traités par ézétimibe (N = 2 396) et à une plus grande incidencequ'avec le placebo (N =1 159)

4Ézétimibe co-administré avec une statine. Effets indésirables observéschez les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine (N =11 308) et à une plus grande incidence qu'avec la statine administrée seule(N = 9 361).

5Effets indésirables supplémentaires d'ézétimibe, rapportés dans lecadre de l'expérience depuis la mise sur le marché. Étant donné que leseffets indésirables ont été identifiés à partir de notificationsspon­tanées, leur véritable fréquence est inconnue et ne peut pas êtreestimée.

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'incidence deseffets indésirables dus au médicament a tendance à être dépendante dela dose.

Effets rénaux

Des cas de protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalemen­td'origine tubulaire, ont été observés chez des patients traités par larosuvastatine. Des variations dans les taux de protéines urinaires allantd'aucune trace ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1 %des patients à un moment donné durant un traitement à une dose de 10 ou20 mg, et chez environ 3 % des patients traités à la dose de 40 mg.

Une augmentation mineure dans la variation entre aucune trace ou trace à + aété observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinuriediminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. Larevue des données des essais cliniques et de l'expérience depuis la mise surle marché jusqu'à ce jour n'a pas permis d'identifier de lien de causalitéentre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive. Des casd'hématurie ont été observés chez des patients traités avec larosuvastatine et les données cliniques montrent que le taux de survenue estfaible.

Effets musculo-squelettiques

Des effets musculo-squelettiques, tels que des myalgies, des myopathies (dontmyosites), et rarement des rhabdomyolyses avec et sans insuffisance rénaleaiguë ont été rapportés chez des patients traités par la rosuvastatine àtoutes les doses, et en particulier aux doses supérieures à 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez despatients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires. Si les taux de CPK sont élevés (> 5 xLSN), le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, une augmentationdose-dépendante des transaminases a été observée chez un petit nombre depatients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins,asympto­matiques et transitoires.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles sexuels,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Les taux de notification de rhabdomyolyses, d'événements rénaux graves etd'événements hépatiques graves (constitués principalement d'augmentationsdes transaminases) sont plus élevés à la dose de 40 mg de rosuvastatine.

Résultats des analyses de laboratoire

Dans des essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidenced'é­lévations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALATet/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutivement) était similaire entre l'ézétimibe(0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portant sur laco-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patients traités parézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 % pour les patientstraités par une statine en monothérapie. Ces élévations étaientgénéralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et les valeursrevenaient aux valeurs de référence après l'arrêt du traitement ou lors dela poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 x LSN ont étérapportés pour 4 des 1 674 (0,2 %) patients qui avaient reçu del'ézétimibe en monothérapie par rapport à 1 des 786 (0,1 %) patients quiavaient reçu le placebo, et pour 1 des 917 (0,1 %) patients qui avaient reçude l'ézétimibe co-administré avec une statine par rapport à 4 des 929(0,4 %) patients qui avaient reçu une statine en monothérapie. Il n'y a paseu d'augmentation de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibecomparé au groupe contrôle (placebo ou statine en monothérapie) (voirrubrique 4.4).

La sécurité et l'efficacité de TWICOR chez les enfants âgés de moins de18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Rosuvastatine

Des élévations du taux de créatine phosphokinase > 10 x LSN et dessymptômes musculaires après un exercice physique ou une activité physiqueaccrue ont été observées plus fréquemment dans un essai clinique de52 semaines chez des enfants et des adolescents comparativement à des adultes.Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine était similaire chezles enfants et les adolescents comparativement à celui des adultes.

Ézétimibe

Patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans)

Dans une étude portant sur des enfants (âgés de 6 à 10 ans) atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138),les élévations d'ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutive) ont étéobservées chez 1,1% des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe parrapport à 0% dans le groupe placebo. Il n'y avait pas élévations de CPK (≥10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Dans une étude séparée portant sur des adolescents (âgés de 10 à17 ans) atteints d'hypercholes­térolémie hétérozygote familiale (n =248),des élévations des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 3 x LSN, consécutive) ontété observées chez 3 % des patients (4 patients) traités parézétimibe/sim­vastatine comparativement à 2 % (2 patients) dans le groupesimvastatine en monothérapie ; ces chiffres étaient respectivement 2 %(2 patients) et 0 % pour les élévations des taux de CPK (≥ 10 x LSN).Aucun cas de myopathie n'a été rapporté. Ces essais n'avaient pas pour objetla comparaison des effets indésirables rares liés au médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune donnée publiée dans la littérature concernant lesurdosage avec la rosuvastatine.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec larosuvastatine.

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, à la dose de50 mg/jour, chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours,ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients atteintsd'hyper­cholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours aété généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a étéobservée après l'administration de doses uniques par voie orale de5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chezle chien.

Quelques cas de surdosage avec l'ézétimibe ont été rapportés : laplupart n'ont pas été associés à des effets indésirables. Les effetsindésirables rapportés n'ont pas été graves.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures de soutiendoivent être utilisées. La fonction hépatique et les taux de CPK doiventêtre surveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse apporte unbénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents modificateurs des lipides ;inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres agentsmodificateurs des lipides, code ATC : C10BA06.

Rosuvastatine

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoAréductase, l'enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie,l'organe cible pour la baisse des taux de cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs des LDL hépatiques à lasurface des cellules, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL etinhibant la synthèse hépatique des VLDL, en réduisant ainsi le nombre totalde particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente les taux deHDL-cholestérol. Elle abaisse également les taux d'ApoB, du non-HDL-C, duVLDL-C, du VLDL-TG et augmente les taux d'ApoA-I (voir Tableau 1). Larosuvastatine abaisse également les rapports entre LDL-C/HDL-C, cholestérolto­tal/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-1.

Réponse en fonction de la dose chez des patients atteintsd'hyper­cholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenneajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine qui suit l'instauration dutraitement et 90 % de la réponse maximale est atteinte au bout de 2 semaines.La réponse maximale est généralement atteinte en 4 semaines et se maintientpar la suite.

Ezétimibe

L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiantsqui inhibent sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés. L'ézétimibe est active par voie orale, et possèdeun mécanisme d'action qui diffère des autres classes d'agenthypocho­lestérolémian­ts (par ex. statines, séquestrants d’acides biliaires[résines], dérivés d'acide fibrique et stanols végétaux). La ciblemoléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, l'analogue 1 deC1 de Niemann-Pick (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution dutransfert du cholestérol intestinal vers le foie ; les statines diminuent lasynthèse du cholestérol dans le foie et ensemble, ces mécanismes distinctspermettent une diminution complémentaire du cholestérol. Dans une étudeclinique de 2 semaines réalisée chez 18 patientshy­percholestéro­lémiques, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale ducholestérol de 54 %, comparativement au placebo.

Plusieurs études précliniques ont été réalisées afin de déterminer lasélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol.L'é­zétimibe a inhibé l'absorption du [14C]-cholestérol sans effet surl'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de laprogestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolublesA et D.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalitécardi­ovasculaires variaient directement avec le taux de cholestérol total et deLDL-C, et inversement avec le taux de HDL-C. L’administration del’ézétimibe avec une statine est efficace pour réduire le risqued’évènements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladiecoronarienne avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA).

Co-administration de rosuvastatine et d'ézétimibe

Un essai clinique randomisé de 6 semaines, en double aveugle avec groupesparallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg)associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de laposologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n = 440). Lesdonnées groupées ont démontré que l'ézétimibe associé à une posologiestable de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le LDL-cholestérol de21 %. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mgou 20 mg a permis de réduire le LDL-cholestérol de 5,7 % (différence entreles groupes de 15,2 %, p < 0,001). Individuellement, l'ézétimibe associéà 5 mg de rosuvastatine a réduit davantage le LDL-cholestérol que larosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3 %, p < 0,001), et l'ézétimibeassocié à 10 mg de rosuvastatine a réduit davantage le LDL-cholestérol quela rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5 %, p < 0,001).

Une étude randomisée de 6 semaines a été conçue pour étudierl'efficacité et la sécurité de la rosuvastatine à 40 mg en monothérapie ouen association à l'ézétimibe à 10 mg chez des patients à haut risque demaladie coronarienne (n = 469). De manière significative, un nombre plusimportant de patients recevant l'association rosuvastatine/é­zétimibe queceux recevant la rosuvastatine en monothérapie ont atteint leur objectif deLDL-cholestérol selon la classification ATP III (<100 mg/dl, 94,0 % versus79,1 %, p < 0,001). La rosuvastatine à 40 mg a été efficace pouraméliorer le profil lipidique athérogène dans cette population à hautrisque.

Une étude randomisée, en ouvert, de 12 semaines, a étudié le niveau deréduction du taux de LDL dans chaque bras de traitement (rosuvastatine10 mg/ézétimibe 10 mg, rosuvastatine 20 mg/ézétimibe 10 mg, simvastatine40 mg/ézétimibe 10 mg, simvastatine 80 mg/ézétimibe 10 mg). Ladiminution, par rapport aux valeurs de référence, avec les associations àfaible dose de rosuvastatine était de 59,7 %, significativement supérieure àcelle des associations de simvastatine à faible dose, 55,2 % (p < 0,05). Letraitement avec l'association à dose élevée de rosuvastatine a réduit leLDL-cholestérol de 63,5 % comparativement à une réduction de 57,4 % avecl'association à dose élevée de simvastatine (p < 0,001).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TWICORdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement dede taux élevés de cholestérol (voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l'utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Association rosuvastatine et ézétimibe

L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mgd'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs del'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholesté­rolémiques. Uneinteraction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre larosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.

Rosuvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales de la rosuvastatine sont atteintesenviron 5 heures après l'administration par voie orale. La biodisponibili­téabsolue est d'environ 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est le siteprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Le volumede distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. Environ 90 % dela rosuvastatine est lié aux protéines plasmatiques, principalement àl'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10 %). Des étudesportant sur le métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humainsindiquent que la rosuvastatine est un substrat mineur pour le métabolisme basésur le cytochrome P450. Le CYP2C9 était la principale isoenzyme impliquée,avec dans une moindre mesure le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principauxméta­bolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et la lactone. Lemétabolite N-desméthyl est environ 50 % moins actif que la rosuvastatine,alors que la forme lactone est considérée comme cliniquement inactive. Larosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de laHMG-CoA réductase circulante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous formeinchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée) et lapartie restante est excrétée dans l'urine.

Environ 5 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Lademi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. La demi-vied'élimination n'augmente pas avec des doses plus élevées. La moyennegéométrique de la clairance plasmatique est d'environ 50 litres/heu­re(coefficient de variation de 21,7 %).

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le passagehépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Cetransporteur est important dans l'élimination hépatique de larosuvastatine.

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement àla dose. Il n'y a pas de modifications des paramètres pharmacocinéti­quesaprès des administrations quotidiennes répétées.

Âge et sexe : Il n'y a pas eu d'effet cliniquement pertinent de l'âge ou dusexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. Lapharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescentsatteints d'hypercholes­térolémie familiale hétérozygote semble êtresimilaire ou inférieure à celle des adultes ayant une dyslipidémie (voir «Population pédiatrique » ci-dessous).

Origine ethnique : Des études pharmacocinétiques montrent une élévationenviron 2 fois supérieure de l'ASC médiane et de la Cmax chez des sujetsasiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens)compa­rativement aux caucasiens ; une élévation environ 1,3 fois supérieurede l'ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez les indiens.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a révélé aucunedifférence cliniquement significative entre les groupes caucasien et noir.

Insuffisance rénale : Dans une étude sur des sujets présentant diversdegrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de lafonction rénale n'a eu aucune influence sur la concentration plasmatique de larosuvastatine ou du métabolite N-desméthyl. Les sujets présentant uneinsuffisance rénale sévère (CICr < 30 ml/min) avaient une augmentation3 fois supérieure de la concentration plasmatique et une augmentation 9 foissupérieure de la concentration du métabolite N-desméthyl comparés auxvolontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de larosuvastatine chez des sujets hémodialysés étaient 50 % plus importantes quecelles des volontaires sains.

Insuffisance hépatique : Dans une étude portant sur des sujets présentantdif­férents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontréd'augmen­tation de l'exposition à la rosuvastatine chez des sujets dont lesscores de Child Pugh étaient égaux ou inférieurs à 7. Cependant, deuxsujets dont les scores de Child Pugh étaient de 8 et 9 ont montré uneaugmentation de l'exposition systémique au moins 2 fois plus importantecomparée aux sujets dont les scores de Child Pugh étaient inférieurs.

Il n'y a pas d'expérience chez des sujets dont les scores de Child Pugh sontsupérieurs à 9.

Polymorphismes génétiques : La configuration des inhibiteurs de la HMG-CoAréductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiquesOATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant des polymorphismes génétiquesSLC01B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d'augmentation del'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLC01B1c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition (ASC) plus élevée àla rosuvastatine comparativement aux génotypes SLC01B1 c.521TT ou ABCG2c.421CC. Ce génotypage spécifique n'est pas établi dans la pratique clinique,mais pour les patients connus pour présenter ces types de polymorphismes, unedose quotidienne plus faible de TWICOR est recommandée.

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (donnée sous forme decomprimés) chez des patients pédiatriques atteints d'hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote âgés de 10 à 17 ans ou de 6 à 17 ans(214 patients au total) ont montré que l'exposition chez les patientspédia­triques semble comparable ou inférieure à celle des adultes.L'expo­sition de la rosuvastatine était prévisible conformément à la dose etau temps sur une période de 2 ans.

Ézétimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé etlargement conjugué à un glycuronide phénolique pharmacologiquement actif(ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes(Cmax) sont atteintes au bout d'1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide etau bout de 4 à 12 heures pour l'ézétimibe.

La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminéecar le composant est pratiquement insoluble dans un milieu aqueuxinjectable.

L'administration concomitante de nourriture (repas riche en matières grassesou sans matières grasses) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité orale del'ézétimibe. L'ézétimibe peut être administré pendant ou en dehorsdes repas.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl'ézétimibe et de 88 à 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et lefoie par glycuroconjugaison (réaction de phase Il), suivie d'une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé chez toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe etl'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés du médicamentdétectés dans le plasma, constituant respectivement environ 10 à 20 % et80 à 90 % de la quantité totale du médicament dans le plasma. L'ézétimibeet l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma avecdes signes de recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

À la suite de l'administration par voie orale de 14C-ézétimibe (20 mg)chez l'homme, l'ézétimibe total représentait environ 93 % de laradioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de laradioactivité administrée étaient récupérés respectivement dans les selleset l'urine, au cours d'une période de recueil de 10 jours. Au bout de48 heures, il n'y avait plus de niveaux décelables de radioactivité dans leplasma.

Age et sexe : Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sontenviron 2 fois plus élevées chez les personnes âgées (≥65 ans) que chezles adultes plus jeunes (18 à 45 ans). La réduction de LDL-C et le profil desécurité sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traitésavec ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les personnes âgées.

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plusélevées (environ de 20 %) chez les femmes que chez les hommes. La réductionde LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et lesfemmes traités avec ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologiquen'est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance rénale : Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibead­ministrée chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 8; CICr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73m²), l'ASC moyenne de l'ézétimibe totalétait augmentée d'environ 1,5 fois comparativement aux sujets sains (n = 9).Ce résultat n'a pas été considéré comme étant cliniquement significatif.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisantsrénaux.

Dans cette étude, un patient (après une greffe de rein et qui recevait denombreux médicaments, dont la ciclosporine) a présenté une exposition12 fois supérieure à l'ézétimibe total.

Insuffisance hépatique : Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe,l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,7 fois chezdes patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de ChildPugh de 5 ou 6), comparativement aux sujets sains. Dans une étude à dosesrépétées de 14 jours (10 mg par jour) chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), l'ASCmoyenne de l'ézétimibe total a été augmentée d'environ 4 fois au Jour1 et au Jour 14, comparativement aux sujets sains. Aucun ajustement posologiquen'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition àl'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), TWICOR n'est pas recommandé(voir rubrique 4.4).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'ézétimibe sont similaires chezl’enfant ≥ 6 ans et l’adulte. Aucune donnée pharmacocinétique dans lapopulation pédiatrique < 6 ans n’est disponible. L'expérience cliniquechez les enfants et les adolescents comprend des patients atteints de HoFH, HeFHou sitosterolémie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études portant sur la co-administration d'ézétimibe avec desstatines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceuxtypiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plusprononcés que ceux observés pendant le traitement avec des statines seules.Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynami­quesdans le cadre du traitement en association. Aucune interaction de ce type nes'est produite dans les études cliniques. Des myopathies sont survenues chez lerat uniquement lors d'exposition à des doses qui étaient plusieurs foissupérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveaude l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC desmétabolites actifs).

Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe, administré seulou en association avec des statines, n'a montré aucun potentiel génotoxique.Les résultats des tests de carcinogénicité à long-terme sur l'ézétimibeétaient négatifs.

La co-administration d'ézétimibe avec des statines n'a pas ététératogène chez le rat. Chez des lapines gravides, un petit nombre d'anomaliessqu­elettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées, nombre réduit devertèbres caudales) a été observé.

Rosuvastatine

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pasmis en évidence de risque particulier pour l'Homme. Les tests spécifiques pourles effets sur l'hERG n'ont pas été évalués. Les effets indésirables nonobservés dans les études cliniques, mais observés chez l’animal à des tauxd'exposition similaires aux taux d'exposition cliniques sont les suivants : dansdes études de toxicité à doses répétées, des variations histopathologi­queshépatiques probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatineont été observées chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec deseffets au niveau de la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe.En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe et le chienà des doses plus élevées. Une toxicité sur la reproduction a été mise enévidence chez le rat, avec une diminution de la taille et du poids de laportée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques,où les expositions systémiques étaient plusieurs fois supérieures aux dosesthérapeu­tiques.

Ézétimibe

Les études chez l’animal sur la toxicité chronique de l'ézétimibe n'ontidentifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez le chien traitépendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentrationde cholestérol dans la bile était augmentée d'un facteur de 2,5 à3,5. Tou­tefois, une étude d'un an sur le chien recevant des doses allantjusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence delithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires. La signification de cesdonnées chez l'Homme n'est pas connue. Un risque lithogène associé àl'utilisation d'ézétimibe à doses thérapeutiques ne peut être exclu.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles, et il n'a pas été démontré qu'il était tératogène chez le ratou le lapin, que ce soit sur le développement prénatal ou postnatal.L'é­zétimibe a traversé la barrière placentaire chez les rates et les lapinesgravides ayant reçu des doses multiples de 1 000 mg/kg/jour. Laco-administration d'ézétimibe avec la lovastatine a entraîné des mortsembryonnaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Rosuvastatine – Noyau : amidon prégélatinisé (de maïs), cellulosemicro­cristalline (E460), méglumine, hydrogénophosphate de calcium dihydraté(E341), crospovidone (E1202), silice colloïdale anhydre (E551), fumarate destéaryle sodique.

Ezétimibe – Noyau : Mannitol (E421), butylhydroxyanisole (E320),lauril­sulfate de sodium (E487), croscamellose sodique (E468), povidone (K-30)(E1201), oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium (E470 b), fumaratede stéaryle sodique.

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 4000,oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Boîtes de 10, 30, 60, 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.>

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 638 7 0 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium), boîte de 10

· 34009 301 638 8 7 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium), boîte de 30

· 34009 301 638 9 4 : Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium), boîte de 60

· 34009 301 639 1 7 Comprimé pelliculé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium), boîte de 90

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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