Tybost 150 mg comprimés pelliculés – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tybost 150 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de cobicistat.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé contient 59 microgrammes de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé orange, rond, biconvexe, de 10,3 mm de diamètre, portant l’inscription « GSI » sur une face du comprimé et aucune inscription sur l’autre face du comprimé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tybost est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique de l’atazanavir 300 mg une fois par jour ou du darunavir 800 mg une fois par jour dans le cadre d’une association de traitements antirétroviraux chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus :

• pesant au moins 35 kg en cas de co-administration avec atazanavir ou
• pesant au moins 40 kg en cas de co-administration avec darunavir,

infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).

Voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Tybost est utilisé en association avec l’atazanavir ou le darunavir ; par conséquent, le Résumé des caractéristiques du produit de l’atazanavir ou du darunavir doit être consulté.

Tybost doit être administré par voie orale, une fois par jour avec de la nourriture.

Les doses de Tybost et de l’inhibiteur de protéase co-administré, l’atazanavir ou le darunavir, sont présentées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 : Posologies chez les adultes

Tableau 2 : Posologies chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant ≥ 35 kg

Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Tybost dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre son traitement normalement en association avec l’atazanavir ou le darunavir. Si un patient oublie de prendre une dose de Tybost et s’en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune donnée permettant d’établir une recommandation sur la posologie chez les patients âgés de plus de 65 ans n’est disponible (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de cobicistat n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale sévère. Le cobicistat n’ayant pas été étudié chez les patients sous dialyse, aucune recommandation ne peut être donnée concernant ces patients.

Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Le traitement par cobicistat ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 mL/min si un agent co-administré (p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir) requiert des adaptations de dose en fonction de la clairance de la créatinine. Voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de cobicistat n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, l’utilisation de Tybost n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du cobicistat co-administré avec atazanavir chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. La sécurité et l’efficacité du cobicistat co-administré avec le darunavir chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Tybost doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La co-administration est contre-indiquée avec les médicaments dont la clairance dépend largement du CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital. Tybost ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (voir rubriques 4.4 et 4.5) :

• antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine
• antiarythmiques : amiodarone, quinidine
• dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
• inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
• neuroleptiques/antipsychotiques : pimozide, lurasidone
• inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire
• sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam

La co-administration est contre-indiquée avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A en raison du risque potentiel de perte de l’effet thérapeutique. Tybost ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (voir rubriques 4.4 et 4.5) :

• anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
• antimycobactériens : rifampicine
• produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration est contre-indiquée avec le dabigatran étexilate, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Co-administration avec d’autres médicaments

Le cobicistat est un puissant inhibiteur irréversible du CYP3A et un substrat du CYP3A.

Une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A (y compris l’atazanavir et le darunavir) est observée lors de la co-administration avec le cobicistat. De plus grandes concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés peuvent résulter en une augmentation ou une prolongation de leur effet thérapeutique ou de leurs effets indésirables. S’agissant des médicaments métabolisés par le CYP3A, ces concentrations plasmatiques plus élevées peuvent potentiellement aboutir à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.3). La co-administration de cobicistat avec des médicaments qui possèdent un/des métabolite(s) actif(s) formé(s) par le CYP3A peut résulter en une réduction des concentrations plasmatiques de ce(s) métabolite(s) actif(s), pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique.

La co-administration de cobicistat avec des médicaments inducteurs du CYP3A est contre-indiquée ou non recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5) car la baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat pourrait aboutir à des taux plasmatiques insuffisants pour obtenir un effet potentialisateur pharmacocinétique adéquate sur l’atazanavir ou le darunavir.

La co-administration de cobicistat avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut provoquer une diminution de la clairance du cobicistat, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat (voir rubrique 4.5).

Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. La co-administration avec le cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont métabolisés par le CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le cobicistat inhibe les transporteurs que sont P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration de cobicistat chez des patients recevant des médicaments constituant des substrats de ces transporteurs peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.5).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de changement du ritonavir par le cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la précaution est de rigueur pendant les deux premières semaines du traitement par cobicistat, en particulier si les doses d’un médicament co-administré ont fait l’objet d’un dosage ou d’un ajustement lors de son utilisation avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique (voir rubrique 4.5).

Impératifs en matière de contraception

Les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol diminuent en cas de co-administration de drospirénone/éthinylestradiol avec le darunavir/cobicistat. Le recours à des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires est recommandé en cas de co-administration de contraceptifs à base d’œstrogènes avec le darunavir/cobicistat.

Les concentrations plasmatiques de drospirénone augmentent en cas de co-administration de drospirénone/éthinylestradiol avec l’atazanavir/cobicistat ou avec le darunavir/cobicistat. Une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d’hyperkaliémie en cas de co- administration de drospirénone/éthinylestradiol avec l’atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat.

Aucune donnée n’est disponible pour établir des recommandations sur l’utilisation de l’atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec d’autres contraceptifs oraux. Le recours à d’autres méthodes de contraception doit être envisagé (voir rubrique 4.5).

Co-administration de Tybost avec des médicaments antirétroviraux

Tybost doit être co-administré soit avec 300 mg d’atazanavir une fois par jour soit avec 800 mg de darunavir une fois par jour (voir rubrique 4.2). La sécurité et l’efficacité du cobicistat n’ont pas été établies en association avec l’atazanavir ou le darunavir, lorsque ceux-ci sont utilisés à une posologie différente. Des données d’efficacité antivirale issues d’études contrôlées randomisées sont disponibles pour l’atazanavir boosté (potentialisé) par le cobicistat, mais pas pour le darunavir boosté par le cobicistat (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Tybost ne doit pas être utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’un autre inhibiteur de protéase du VIH-1 ou de tout autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation car les recommandations posologiques pour ce type de co-administration n’ont pas été établies. Ceci peut induire une concentration plasmatique insuffisante du (des) médicament(s) antirétroviral(aux) aboutissant à une perte de l’effet thérapeutique et le développement de résistance (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat, co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique par la co-administration d’un inhibiteur du CYP3A4 pour obtenir les concentrations plasmatiques thérapeutiques désirées (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour de telles associations et une co-administration peut aboutir à une baisse des concentrations plasmatiques de l’atazanavir, du darunavir et/ou des autres agents antirétroviraux nécessitant une potentialisation pharmacocinétique, entraînant une perte d’activité antivirale et un développement de résistance.

Tybost ne doit pas être utilisé en association avec d’autres médicaments contenant du cobicistat ou avec le ritonavir en raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A.

Effets sur la clairance de la créatinine estimée

Il a été montré que le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, qui entraîne une diminution de la clairance de la créatine estimée, doit être pris en compte lorsque le cobicistat est administré à des patients chez lesquels la clairance de la créatinine estimée est utilisée pour décider de certains aspects de leur prise en charge clinique, y compris l’adaptation des doses de médicaments co-administrés.

Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 mL/min si un ou plusieurs agents co-administrés requièrent des adaptations de dose en fonction de la clairance de la créatinine (p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir). Voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2.

Les données actuellement disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque accru d’effets indésirables rénaux en comparaison avec les traitements contenant du ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Maladie hépatique

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, l’utilisation de Tybost n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Grossesse

Il a été montré qu’un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse entraîne une exposition plus faible à l’atazanavir ou au darunavir comparativement à la période post-partum. Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition à l’atazanavir ou au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Par conséquent, un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir ne doit pas être instauré pendant la grossesse et le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir doit être changé (voir rubrique 4.6). Un traitement par darunavir associé au ritonavir à faible dose peut être envisagé comme solution alternative.

Excipients

Tybost contient un colorant azoïque, le jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le cobicistat est un puissant inhibiteur irréversible du CYP3A et un substrat du CYP3A. Une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A (y compris l’atazanavir et le darunavir) est observée lors de la co-administration avec le cobicistat. La co-administration de cobicistat avec des médicaments qui possèdent un/des métabolite(s) actif(s) formé(s) par le CYP3A peut résulter en une réduction des concentrations plasmatiques de ce(s) métabolite(s) actif(s) (voir rubrique 4.4).

Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6 et il est métabolisé, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. La co-administration avec le cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont métabolisés par le CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le cobicistat inhibe les transporteurs que sont P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration de Tybost avec des médicaments constituant des substrats de ces transporteurs peut aboutir à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.4).

Aucune inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 par le cobicistat n’est attendue.

Aucune induction du CYP3A4 ou de la P-gp (MDR1) par le cobicistat n’est attendue.

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de changement du ritonavir par le cobicistat pour la potentialisation pharmacocinétique, la précaution est de rigueur pendant les deux premières semaines du traitement par Tybost, en particulier si les doses d’un médicament co-administré ont fait l’objet d’un dosage ou d’un ajustement lors de son utilisation avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Utilisations concomitantes contre-indiquées

Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l’effet de premier passage semblent être les plus sujets à d’importantes augmentations de l’exposition lors de la co-administration avec le cobicistat. La co-administration de cobicistat avec des médicaments tels que la dihydroergotamine, l’ergotamine, l’ergométrine, le midazolam par voie orale, le triazolam, l’amiodarone, la quinidine, le pimozide, la lurasidone, l’alfuzosine, la simvastatine, la lovastatine et le sildénafil, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La co-administration de cobicistat avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A (comme le millepertuis [Hypericum perforatum], la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, de l’atazanavir ou du darunavir potentialisés, aboutissant à une perte d’effet thérapeutique et au possible développement de résistance (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

La co-administration de cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés à faibles du CYP3A peut provoquer une baisse de la concentration plasmatique du cobicistat et, par conséquent, de l’atazanavir ou du darunavir potentialisés, aboutissant à une perte de l’effet thérapeutique et au possible développement de résistance. Les médicaments concernés sont par exemple, mais pas uniquement, l’étravirine, l’éfavirenz, la névirapine et le bosentan (voir tableau 3).

La co-administration de cobicistat avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du cobicistat. Les médicaments concernés sont par exemple, mais pas uniquement, l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir tableau 3).

Le cobicistat, co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique par la co-administration d’un inhibiteur du CYP3A4 pour obtenir les concentrations plasmatiques thérapeutiques désirées (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour de telles associations et une co-administration peut aboutir à une baisse des concentrations plasmatiques de l’atazanavir, du darunavir et/ou des autres agents antirétroviraux nécessitant une potentialisation pharmacocinétique, entraînant une perte d’activité antivirale et un développement de résistance.

Autres interactions

Les interactions entre le cobicistat et les médicaments pouvant potentiellement faire l’objet d’une co-administration sont listées dans le tableau 3 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement). Ces interactions reposent sur les études d’interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l’amplitude attendue de l’interaction et du risque potentiel d’événements graves et/ou engageant le pronostic vital ou de perte d’efficacité.

Pour plus d’informations sur les interactions médicamenteuses avec l’atazanavir ou le darunavir, il convient de consulter leurs Résumé des caractéristiques des produits respectifs lors de l’utilisation de Tybost.

Tableau 3 : Interactions entre le cobicistat et d’autres médicaments

ND = non déterminé

NC = non calculé

AOD = anticoagulant oral direct

¹ Étude conduite avec du fumarate de ténofovir disoproxil

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l’utilisation de cobicistat chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir pendant la grossesse entraîne une exposition plus faible à l’atazanavir ou au darunavir ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec virologique et de transmission de l’infection par le VIH de la mère à l’enfant. Un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par cobicistat et atazanavir ou darunavir doivent changer de traitement (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le cobicistat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du cobicistat/ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Tybost ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets du cobicistat sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du cobicistat sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tybost n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, il convient d’informer les patients qu’un état vertigineux a été signalé avec des traitements contenant du cobicistat.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables associés à l’atazanavir boosté par le cobicistat sont cohérents avec le profil de sécurité d’emploi de l’atazanavir boosté par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l’atazanavir boosté par le cobicistat ont été les effets associés à l’augmentation des taux de bilirubine (voir tableau 4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité d’emploi du cobicistat s’appuie sur les données recueillies pendant 144 semaines dans le cadre d’une étude clinique randomisée, de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de traitement ont reçu au moins une dose d’atazanavir boosté par le cobicistat (n = 344) ou d’atazanavir boosté par ritonavir (n = 348) avec une association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir/cobicistat et 313 atazanavir/ritonavir) et 496 (250 atazanavir/cobicistat et 246 atazanavir/ritonavir) ont reçus respectivement au moins 48 et 144 semaines de traitement.

Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines d’étude clinique avec l’atazanavir boosté par le cobicistat dans le cadre de l’étude GS-US-216-0114 sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l’atazanavir boosté par le cobicistat issus de l’étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 144 semaines

Description de certains effets indésirables particuliers

Insuffisance rénale

Il a été démontré que le cobicistat provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. L’augmentation de la créatinine sérique liée à l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dL par rapport au niveau initial.

Dans l’étude GS-US-216-0114, les réductions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites précocement au cours du traitement par le cobicistat, après quoi elles se sont stabilisées. La modification moyenne (± écart type) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par la méthode de Cockcroft-Gault après 144 semaines de traitement a été de -15,1 ± 16,5 mL/min dans le groupe atazanavir boosté par le cobicistat plus l’association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil et de -8,0 ± 16,8 mL/min dans le groupe atazanavir boosté par ritonavir plus l’association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil.

Effets sur le foie

Dans l’étude GS-US-216-0114, l’hyperbilirubinémie (taux supérieur à la normale, > 1 x LSN) a été fréquente : 97,7 % dans le groupe atazanavir boosté par le cobicistat plus l’association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil et 97,4 % dans le groupe atazanavir boosté par ritonavir plus l’association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil durant les 144 semaines de traitement. Cependant, un pourcentage plus élevé de sujets du groupe sous traitement boosté par le cobicistat a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (> 2 x LSN) par rapport au groupe sous traitement boosté par ritonavir (88,0 % contre 80,9 %). Les taux d’arrêts du médicament à l’étude dus à des événements indésirables associés à l’augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9 % dans le groupe sous traitement boosté par le cobicistat et 4,0 % dans le groupe sous traitement boosté par ritonavir). Une augmentation du taux d’alanine aminotransférase ou d’aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (> 3 x LSN) a été notée chez 12,8 % des sujets du groupe sous traitement boosté par le cobicistat et 9,0 % des sujets du groupe sous traitement boosté par le ritonavir.

Population pédiatrique

La sécurité du cobicistat a été évaluée pendant 48 semaines chez 21 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 12 à moins de 18 ans, lors d’une étude clinique en ouvert (GS-US-216-0128) avec de l’atazanavir (n = 14) ou du darunavir (n = 7) associés au cobicistat, plus deux INTI. Dans cette étude, le profil de sécurité du cobicistat était semblable à celui chez les adultes.

Autre(s) population(s) particulière(s)

Patients atteints d’insuffisance rénale

La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 mL/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l’atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. À la semaine 96, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,07 ± 0,15 mg/dL et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -6,2 ± 9,07 mL/min. L’effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l’étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l’effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l’étude GS-US-216-0114.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage du cobicistat consistera à prendre des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux, ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage du cobicistat. Comme le cobicistat est hautement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments, Code ATC : V03AX03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le cobicistat est un inhibiteur irréversible sélectif de la sous-famille du CYP3A des cytochromes P450. L’inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l’exposition systémique aux substrats du CYP3A (comme l’atazanavir ou le darunavir) qui disposent d’une biodisponibilité orale limitée et d’une courte demi-vie en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.

L’effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l’atazanavir a été démontré dans le cadre de la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l’étude de phase 3 GS-US-216-0114, au cours de laquelle des patients infectés par le VIH-1 ont reçu 300 mg d’atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 mg d’atazanavir + 100 mg de ritonavir, avec dans les deux cas une association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil. Les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir à l’état d’équilibre ont été comparables, qu’il ait été boosté par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 5).

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques [moyenne ± écart type (%CV)] de l’atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de l’étude de phase 3 GS-US-216-0114

^a Plus traitement de fond composé d’une association à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur darunavir a été évalué dans l’étude clinique de phase 1 GS-US-216-0115 chez 31 sujets sains qui ont reçu 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, tous administrés une fois par jour pendant 10 jours. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l’état d’équilibre ont été comparables, qu’il ait été boosté par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 6).

Tableau 6 : Paramètres pharmacocinétiques [moyenne ± écart type (%CV)] de 800 mg de darunavir administré en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour

Activité antivirale in vitro

Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n’a pas d’activité antagoniste sur les effets antiviraux des traitements contre le VIH.

Expérience clinique

Des données d’efficacité antivirale issues d’études contrôlées randomisées sont disponibles pour l’atazanavir boosté par le cobicistat, mais pas pour le darunavir boosté par le cobicistat (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement

La sécurité et l’efficacité du cobicistat associé à l’atazanavir chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l’étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif GS-US-216-0114, menée chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine estimée supérieure à 70 mL/min à l’inclusion dans l’étude et naïfs de tout traitement (n = 692).

Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1 :1 en vue de recevoir soit 300 mg d’atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d’atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et 200 mg d’emtricitabine sous la forme d’une association à dose fixe en comprimé. La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d’ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤ 100 000 copies/mL ou > 100 000 copies/mL). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement, la réponse virologique étant définie comme l’obtention d’une charge virale indétectable (< 50 copies d’ARN du VIH-1/mL). Les virus étaient connus pour être sensibles à l’atazanavir, à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil à l’inclusion.

Les caractéristiques à l’inclusion et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 dans l’étude GS-US-216-0114 sont présentés dans les tableaux 7 et 8, respectivement.

Tableau 7 : Caractéristiques démographiques et caractéristiques de la maladie à l’inclusion des sujets adultes naïfs de tout traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 participant à l’étude GS-US-216-0114

^a Plus traitement de fond composé d’une association à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil

Tableau 8 : Résultats virologiques du traitement randomisé de l’étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144

^a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).

^b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1 050 (inclus).

^c Inclut les sujets avec ≥ 50 copies/mL dans les fenêtres de la semaine 48 ou 144, les sujets ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité, les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès, une perte ou un manque d’efficacité, et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

^d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement pour événement indésirable (EI) ou décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine d’analyse, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sous traitement dans la fenêtre spécifiée.

^e Inclut les sujets ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi. ^f Plus traitement de fond composé d’une association à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil

L’association atazanavir + cobicistat + association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été non inférieure à l’association atazanavir + ritonavir + association à dose fixe d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil s’agissant de l’obtention d’un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.

L’évolution des taux de cellules CD4+ jusqu’aux semaines 48 et 144 dans l’étude GS-US-216-0114, est présentée dans le tableau 9.

Tableau 9 : Évolution des taux de CD4+ jusqu’aux semaines 48 et 144 dans l’étude GS-US-216-0114

^a Plus traitement de fond composé d’une association à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil

^b Données manquantes = exclus de l’analyse

Lors d’une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l’étude GS-US-216-0114 jusqu’à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l’inclusion et lors de l’échec thérapeutique étaient disponibles pour l’ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé la mutation M184V associée à la résistance à l’emtricitabine. Aucun sujet n’a développé les mutations K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune mutation de résistance primaire associée aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l’ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la mutation M184V associée à la résistance à l’emtricitabine, mais aucune mutation associée à la résistance au ténofovir ni aucune mutation de résistance primaire associée aux inhibiteurs de protéase n’a été observée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du cobicistat associé à l’atazanavir ou le darunavir ont été évaluées dans une étude de phase 2/3 en ouvert GS-US-216-0128 chez 21 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 12 à moins de 18 ans, ayant à l’inclusion une clairance de la créatinine estimée≥ 90 mL/min. Les patients ont reçu cobicistat 150 mg une fois par jour avec soit atazanavir 300 mg une fois par jour (n = 14), soit darunavir 800 mg une fois par jour (n = 7), administrés chacun avec un traitement de fond contenant deux INTI.

L’âge moyen des patients était de 14 ans (intervalle : 12-17) ; 62 % étaient de sexe masculin; 38 % étaient asiatiques, 33 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Au début de l’étude, 20 sujets sur 21 avaient < 50 copies/mL d’ARN plasmatique du VIH-1 et 1 sujet avait 50 copies/mL d’ARN plasmatique du VIH-1.

Chez les patients traités par atazanavir associé au cobicistat, le taux médian et le pourcentage médian de lymphocytes CD4+ à l’inclusion étaient de 770 cellules/mm³ (intervalle : 486-1 765) et de 33 % (intervalle : 23 %-45 %), respectivement. À la semaine 48, 93 % (13/14) des patients avaient maintenu un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et le changement médian du taux et du pourcentage de lymphocytes CD4+ par rapport à l’inclusion étaient de -60 cellules/mm³ et -0,3 %, respectivement. Chez les patients traités par darunavir associé au cobicistat, le taux médian et le pourcentage médian de lymphocytes CD4+ à l’inclusion étaient de 1 117 cellules/mm³ (intervalle : 658-2 416) et 45 % (intervalle : 28 %-56 %), respectivement. À la semaine 48, 86 % (6/7) des patients avaient maintenu un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (les données étaient manquantes chez 1 sujet) et le changement médian du taux et du pourcentage de lymphocytes CD4+ par rapport à l’inclusion étaient de -342 cellules/mm³ et -6 %, respectivement. Une analyse de la résistance a été effectuée sur 3 patients en échec virologique parmi les 21 patients : 1 patient n’a pas montré de résistance sur la protéase ou transcriptase inverse et pour les 2 autres patients les données étaient manquantes en raison d’un échec du génotypage.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le cobicistat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de cobicistat avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après la prise du cobicistat. La C_max, l’ASC_tau et la C_min moyennes à l’état d’équilibre (moyenne ± écart type) après l’administration de plusieurs doses de cobicistat chez des sujets infectés par le VIH-1 (n = 68) ont été respectivement de 1,2 ± 0,3 μg/mL, 10,9 ± 3,8 μg•h/mL et 0,07 ± 0,07 μg/mL.

Aucune étude sur les effets de la nourriture n’a été réalisée avec Tybost. Dans les études cliniques, le cobicistat a été co-administré avec l’atazanavir ou le darunavir avec de la nourriture, conformément au Résumé des caractéristiques du produit de ces agents. Il est recommandé d’administrer Tybost avec de la nourriture.

Distribution

Le cobicistat est lié à 97-98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament est de 2.

Biotransformation

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 99 % de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à l’activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.

Élimination

Après administration orale de [¹⁴C]cobicistat, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %, dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l’administration de Tybost est d’environ 3-4 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les expositions au cobicistat sont non linéaires et augmentent de façon supérieure à la proportionnalité à la dose sur l’intervalle allant de 50 mg à 400 mg, ce qui est cohérent pour un inhibiteur irréversible du CYP3A.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n’ont pas été totalement évalués chez les personnes âgées (65 ans et plus).

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été identifiée pour le cobicistat.

Origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour le cobicistat.

Population pédiatrique

Chez des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans ayant reçu atazanavir (n = 14) ou darunavir (n = 7) associé au cobicistat dans l’étude GS-US-216-0128, les expositions à l’atazanavir et au cobicistat (ASCtau, Cmax, et Cmin) étaient plus élevées (de 24 % à 180 %) que chez les adultes. Cependant, les augmentations n’ont pas été considérées cliniquement significatives car les profils de sécurité étaient similaires chez les patients adultes et les patients pédiatriques. La valeur Cmin moyenne du darunavir était plus faible (61 %) chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes sans que cela ne soit considéré comme cliniquement significatif eu égard aux relations exposition-réponse. La pharmacocinétique du cobicistat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’a pas été établie.

Insuffisance rénale

Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 mL/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.

Insuffisance hépatique

Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation de la posologie de cobicistat n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n’ont pas été complètement évalués chez les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin lors des études de toxicité sur le développement. Chez le rat, des modifications de l’ossification au niveau de la colonne vertébrale et des sternèbres des fœtus se sont produites à une dose ayant engendré une toxicité maternelle significative.

Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l’intervalle QT et qu’il peut prolonger légèrement l’intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l’exposition obtenue chez l’homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg.

Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez le rat a révélé un potentiel tumorigène spécifique à cette espèce qui est considéré sans pertinence pour l’homme. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène.

La substance active, le cobicistat, est persistante dans l’environnement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau

Dioxyde de silice (E551)

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline (E460)

Pelliculage

Jaune orangé S (E110)

Macrogol 3350 (E1521)

Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203)

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.

Conditionnements contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés ou 3 flacons de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ιrlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/872/001

EU/1/13/872/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2013

Date du dernier renouvellement : 26 juillet 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.