UN ALFA 0,25 microgramme, capsule orale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UN-ALFA 0,25 microgramme, capsule orale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alfacalcidol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....0,25 µg

Pour une capsule orale.

Excipients à effet notoire : huile de sésame.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule orale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1) Traitement curatif de l'ostéodystrophie rénale chez l'urémique (adulteet enfant) avant ou au stade de la dialyse (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m2).

L'ostéodystrophie rénale doit être radiologiquement évidente et/ou avecélévation des phosphatases alcalines et hypocalcémie < 95 mg/L(2,5 m­mol/L).

2) Traitement préventif de l'ostéodystrophie rénale:

· chez l'enfant insuffisant rénal non hémodialysé,

· chez l'adulte insuffisant rénal non hémodialysé:

o uniquement en cas d'hyperparathy­roïdisme authentifié (augmentation­franche de la PTH à deux fois la limite supérieure de la normale, cettedernière étant fonction du degré de l'insuffisance rénale),

et

o après correction préalable de l'hyperphosphorémie (≥ 1,50 mmol/L)par les sels alcalins de calcium, sans induire d'hypercalcémie.

3) Rachitismes pseudo-carentiels

4) Rachitismes et ostéomalacies par hypophosphatémie vitamino-résistanteen association avec un supplément de phosphate [et de 24,25 (OH)2vitamine D3].

5) Hypoparathyroïdis­mes et pseudo-hypoparathyroïdis­mes.

6) Prévention de l'hypocalcémie post-parathyroïdectomie en casd'hyperparat­hyroïdisme primaire ou tertiaire.

7) Hypocalcémie néonatale tardive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ostéodystrophie rénale :

· Traitement curatif:

o chez l'adulte: 1 à 2 microgrammes/jou­r,

o chez l'enfant de moins de 20 kg: 1 microgramme/jour.

Il est néanmoins prudent de commencer le traitement par :

o 0,5 à 1 microgramme/jour chez l'adulte et l'enfant de plus de20 kg,

o 0,05 microgram­me/kg/jour chez l'enfant de moins de 20 kg.

La dose est ensuite éventuellement ajustée pour obtenir un produitphospho­calcique normal.

· Traitement préventif:

o 0,5 à 1 microgramme/jour chez l'adulte et l'enfant de plus de20 kg,

o 0,05 microgram­me/kg/jour chez l'enfant de moins de 20 kg.

Rachitisme pseudo-carentiel :

· 2 à 4 microgrammes/jour en traitement d'attaque,

· 0,75 à 2 microgrammes/jour en traitement d'entretien,

· 5 à 8 microgrammes/jour dans la forme avec alopécie en associant avecun supplément de phosphates.

Rachitisme et ostéomalacie par hypophosphatémie vitamino-résistante :

· 1 à 6 microgrammes/jour en associant avec un supplément dephosphates.

Hypoparathyroïdis­mes et pseudo-hypoparathyroïdis­mes :

· 1 à 3 microgrammes/jour chez l'adulte comme chez l'enfant.

Hypocalcémie néonatale tardive :

· adapter en fonction de la surveillance quotidienne de la calcémie,habi­tuellement 2 à 4 µg par jour répartis en 2 prises.

Voie orale.

Le conditionnement du médicament a été spécialement étudié pour enassurer au maximum la sécurité d’emploi et la bonne conservation. Enparticulier, le flacon est équipé d’un bouchon de sécurité, conçu pouréviter qu’un jeune enfant ne puisse l’ouvrir.

Avaler les capsules avec un peu d’eau, sans les sucer, ni les mâcher, niles croquer.

Conserver les capsules dans leur flacon, soigneusement rebouché aprèschaque usage, à une température inférieure à 25°C, à l'abri del’humidité et de la lumière.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypercalcémie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Une hypercalcémie peut apparaître chez les patients traités par UN-ALFAqui doivent être informés des signes cliniques de l’hypercalcémie. Lessignes cliniques d’une hypercalcémie sont l’anorexie, la fatigue, lesnausées et les vomissements, la constipation ou la diarrhée, une polyurie, dessueurs, des céphalées, une polydipsie, l’hypertension, la somnolence et lesvertiges.

· L’hypercalcémie peut être rapidement corrigée en interrompant letraitement jusqu’à ce que la calcémie revienne à la normale (en une semaineenviron). UN-ALFA peut être alors à nouveau administré à une dose réduite(la moitié de la dose précédente) en surveillant le calcium.

· Une hypercalcémie prolongée peut aggraver une athérosclérose, unesclérose valvulaire cardiaque ou une néphrolithiase ; aussi doit-on évitertoute hypercalcémie prolongée lors de l’utilisation d’UN-ALFA chez cespatients. Une dégradation temporaire voire durable de la fonction rénale aété observée. UN-ALFA doit également être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une calcification des tissus pulmonaires en raison depossibles répercussions cardiaques de cette affection.

· Ce médicament contient de l’huile de sésame et peut provoquer desréactions allergiques sévères.

· Au cours du traitement par UN-ALFA, la calcémie et la phosphorémiedoivent être surveillées régulièrement. La PTH, les phosphatases alcalines,la créatinine, la calciurie (chez le patient non dialysé) et le produitphospho­calcique doivent être surveillés si cela est cliniquement indiqué.

· Chez les patients atteints d’une ostéodystrophie rénale ou dont lafonction rénale est gravement altérée, un chélateur du phosphore peut êtreassocié à l’alfacalcidol afin d’empêcher une augmentation de laphosphorémie et l’apparition de calcifications métastatiques.

· UN-ALFA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints depathologies granulomateuses, telles qu’une sarcoïdose, dans lesquelles lasensibilité à la vitamine D augmente du fait de l’augmentation del’activité d’hydroxylation.

· En cas d’hypercalcémie secondaire à l’administration de vitamine D,l’utilisation concomitante de glycosides digitaliques augmente le risqued’arythmie cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de préparations contenant de la vitamine D peutaugmenter le risque d’hypercalcémie. L’utilisation de plusieurs analoguesde la vitamine D doit être évitée.

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques ou de préparationscon­tenant du calcium peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Dans ce cas,la calcémie doit être surveillée.

Les anticonvulsivants (par exemple, les barbituriques, la phénytoïne, lacarbamazépine ou la primidone) sont des inducteurs enzymatiques qui entrainentune augmentation du métabolisme de l’alfacalcidol. Les patients sousanticonvul­sivants peuvent nécessiter des doses plus importantes d’UN-ALFA.

UN-ALFA peut augmenter la concentration d’aluminium dans le sang. Lespatients prenant des préparations contenant de l’aluminium (par exemple,hydroxyde d’aluminium, sucralfate) doivent être surveillés afin de détectertout signe de toxicité associée à l’aluminium.

L’administration concomitante de chélateurs d’acides biliaires comme lacholestyramine peut entraver l’absorption intestinale des formulations oralesd’UN-ALFA. UN-ALFA doit être administré au moins 1 heure avant, ou 4 à6 heures après la prise de chélateurs d’acides biliaires afin de réduirele risque potentiel d’interaction.

Orlistat : diminution de l’absorption de la vitamine D.

La prise concomitante d’antiacides contenant du magnésium peut augmenterle risque d’hypermagnésémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation d’alfacalcidol chez lafemme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction.

UN-ALFA n’est pas recommandé pendant la grossesse sauf nécessité absoluecar l’hypercalcémie au cours de la grossesse peut entrainer des anomaliescongé­nitales chez l’enfant. La prudence est de rigueur chez les femmes enâge de procréer n’utilisant pas de contraception.

L’alfacalcidol est excrété dans le lait maternel. La décision doit êtreprise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenirdu traitement par UN-ALFA en prenant en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Les enfants allaités nés de mères sous alfacalcidol doivent êtreétroitement surveillés pour détecter une éventuelle hypercalcémie.

Il n’existe pas de données cliniques sur l’effet de l’alfacalcidol surla fertilité. Une étude pré-clinique n’a pas montré d’effet sur lafertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

UN-ALFA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le patient doitêtre informé que des vertiges peuvent survenir pendant le traitement etqu’il doit en tenir compte lors de la conduite de véhicules ou l'utilisationde machines.

4.8. Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur uneanalyse regroupée des données issues d’études cliniques et desnotifications spontanées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont diversesréactions dermatologiques telles que le prurit et l’éruption cutanée,l’hyper­calcémie, la douleur/gêne gastro-intestinale etl’hyperphos­phorémie.

Une insuffisance rénale a été rapportée après la commercialisation duproduit.

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRApar système-organe (SOC) et les effets indésirables individuels sontrépertoriés en commençant par les effets les plus fréquemment rapportés. Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissant :

Très fréquent ≥1/10

Fréquent ≥1/100 et <1/10

Peu fréquent ≥1/1 000 et <1/100

Rare ≥1/10 000 et <1/1 000

Très rare <1/10 000

*Divers types d’éruptions cutanées ont été rapportés tels quel’érythème, l’éruption maculopapulaire et l’éruption pustuleuse.

Le profil de sécurité observé est le même pour les enfants et lesadultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Une prise excessive de UN-ALFA peut entrainer une hypercalcémie, toutefoisl’effet est rapidement réversible à l’arrêt du traitement, après environune semaine.

Dans les cas graves d’hypercalcémie, des mesures générales doivent êtreprises : maintenir une bonne hydratation du patient par perfusion de de solutionsaline (afin de forcer la diurèse), mesurer les taux d’électrolytes, decalcium et les indices de la fonction rénale, évaluer les anomaliesélec­trocardiograp­hiques, notamment chez les patients sous digitaliques. Untraitement plus spécifique par glucocorticos­téroïdes, diurétiques del’anse, biphosphonates, calcitonine et éventuellement hémodialyse à faibleteneur en calcium peut être envisagé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

DERIVE DI-HYDROXYLE DE LA VITAMINE D / HEMODIALYSE

(Classe ATC : H : hormones et métabolisme calcique)

L'alfacalcidol (1-alfa hydroxycholécal­ciférol) est un composé desynthèse précurseur du calcitriol car se transformant en 1,25 (OH)2cholécal­ciférol ou 1,25 (OH)2 vitamine D3 par hydroxylation en 25 au niveaudu foie.

Ses propriétés pharmacodynamiques sont donc celles du calcitriol.

Le calcitriol est le métabolite actif de la vitamine D, responsable directde ses effets :

· au niveau de l'intestin où il stimule l'absorption intestinale ducalcium, du phosphore et du magnésium,

· au niveau du rein où il stimule la réabsorption tubulaire du calcium etdu phosphore,

· au niveau de l'os où il potentialise l'action ostéolytique dela PTH,

· au niveau des glandes parathyroïdes où il diminue la synthèse de la PTHen diminuant la transcription de son gène.

Ainsi le calcitriol favorise la rétention par l'organisme du calcium, duphosphore et du magnésium, entraînant une élévation de ces ions dans leplasma. Cette élévation est d'autant plus importante que la fonction rénaleest diminuée car tous ces ions sont d'abord filtrés pour être excrétés dansles urines.

La fenêtre thérapeutique chez l'insuffisant rénal est ainsi relativementétroite surtout chez l'adulte dont le remodelage osseux (et donc le pouvoirtampon de l'os vis à vis des fluctuations de ces ions) est beaucoup plus faibleque celui de l'enfant (3% contre 25%).

Au total, l'alfacalcidol normalise l'absorption intestinale du calcium et duphosphore.

Il élève à la fois la calcémie et la phosphorémie. Il n'abaisse les tauxélevés de l'hormone parathyroïdienne que si l'hyperphosphorémie estprévenue par l'augmentation des doses d'hydroxyde d'aluminium.

L'action pharmacologique se manifeste rapidement et proportionnellement àla dose.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'alfacalcidol est le premier précurseur de synthèse du métabolite actifde la vitamine D3.

Dans l'organisme, la vitamine D3 est normalement transformée en 25 (OH) D3,principalement au niveau hépatique, puis en 1-alpha 25 (OH)2 D3 (métaboliteactif) par la 1-alpha hydroxylase rénale.

La molécule d'alfacalcidol comportant l'hydroxyle en position 1-alpha estdirectement convertie en 1-alpha 25 (OH)2 D3, même dans les cas où la 1-alphahydroxylase rénale est inopérante.

Son absorption par voie orale est complète. La conversion métabolique esttotale dans un délai de 12 heures.

La demi-vie d'élimination plasmatique du 1-alpha 25 (OH) D3 est d'environ24 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de sésame, tout-rac-α-tocophérol.

Composition de l’enveloppe de la capsule : Gélatine, glycérol, sorbate depotassium (E202), titane (dioxyde de) (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 capsules en flacon (verre brun).

30 capsules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 242 6 2 : 30 capsules en flacon (verre brun).

· 34009 348 414 5 3 : 30 capsules sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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