UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mesna........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 59,27 mg de lactosepour 1 comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamideà fortes doses: ≥ 600 mg/m2/J, ifosfamide quelle que soit la dose).

4.2. Posologie et mode d'administration

La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie intraveineusepour prolonger les taux urinaires de mesna.

Une quantité suffisante de mesna doit être administrée afin de protégerles patients de façon adéquate contre l'urotoxicité desoxazaphospho­rines.

La durée du traitement par le mesna doit être égale à la durée dutraitement, par l'oxazaphosphorine augmentée du temps nécessaire pour que lesconcentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique;celui-ci est généralement atteint dans les 8 à 12 heures qui suivent la finde l'administration de l'oxazaphosphorine; cependant ce délai peut varier enfonction du schéma d'administration du cytotoxique.

4–2–1 – Chez l'adulte

4–2–1–1 – Voie intraveineuse

La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxazaphospho­rineadministré­e. Le schéma classique comporte l'administration TV après dilutionde 1/3 de la dose dès le début de l'administration de l'oxazaphosphorine, du2ème tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers 8 heures après lapremière administration.

L'Uromitexan peut également être utilisé en perfusion IV continuedébutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale de mesnaatteignant – voire dépassant – 100 % de la dose d'oxazaphospho­rinesutilisée.

Pour des doses supérieures à 2 g/m2/jour, les risques potentiels de cemédicament ne sont pas connus.

4–2–1–2 – Voie orale

Chez les patients qui pourraient présenter des vomissements, malgré untraitement prophylactique anti-émétique optimal, pendant ou au décours de lachimiothérapie, le mesna doit être administré par voie intraveineuse.

De même la voie intraveineuse est préférable pour les patients qui ne sontpas susceptibles d'adhérer au traitement.

Schémas posologiques possibles en fonction des doses d'oxazaphosphorine:

· faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/J, et cyclophosphamide <600 mg/m2/J en cas de toxicité vésicale: Administration de mesna oral2 heures avant l'injection de l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heuresaprès. Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au moins à 120 %de dose du cytostatique et remplace la formulation IV habituellemen­tadministrée à 60 % de la dose.

· ifosfamide: > 1,5 g/m2/J, et cyclophosphamide: ≥ 600 mg/m2/J):

o Après une perfusion concomitante de courte durée ≤ à 4 heures demesna et d'oxazaphosphorine à habituellement 1/3 de 100 % de la dose ducytostatique, il convient: d'administrer en fin de perfusion une première doseorale de mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équivalente4 heures plus tard.

o A la fin d'une perfusion de longue durée du cytostatique (≥ 4 heureset particulièrement les perfusions continues) en présence de l'uroprotecteurà 100 % de la dose d'oxazaphosphorine, l'uroprotection peut être poursuivieen administrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose del'oxazaphos­phorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'administrati­onintraveineu­se concomitante du cytostatique et du mesna.

4–2–2 – Chez l'enfant

La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose d'oxazaphospho­rineselon les mêmes modalités que chez l'adulte.

Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle entre 2 doseset/ou d'augmenter le nombre individuel de doses pour compenser la fréquence demictions plus importante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans cecas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna n'ayant pas étéprécisées en pédiatrie.

4–2–3 – Patients à risque

Les patients présentant des antécédents de lésions urothéliales ouprésentant des lésions urothéliales préexistantes (traitement antérieur parune oxazaphosphorine ou irradiation pelvienne), ou pour les patients qui ne sontpas suffisamment protégés par l'Uromitexan à la posologie standard,l'in­tervalle de 4 heures entre deux doses peut être raccourci et/ou le nombrede doses augmenté.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au mesna et aux molécules contenant des radicaux thiols ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rarescas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses. Lessymptômes sont variables, d'intensité moyenne („rash“ parfois de typemaculaire, accompagné d'une sensation de brûlure intense et dedémangeaisons), ou sévère („rash“ généralisé ou plaquesérythé­mateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, detachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se fairepréféren­tiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à laprescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associerl'U­romitexan à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la conditiond'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulementsous stricte surveillance médicale du sujet.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Risque d’encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujourssponta­nément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits aprèsutilisation conjointe d’oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) etde mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisancerénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Composé thiol : Le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, uncomposé organique comportant un groupement sulfhydrylel – (SH). Lescomposés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effetsindési­rables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanéessévères (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Des exemples demédicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine,pé­nicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réactionindésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer unrisque similaire voire accru de réaction avec l’utilisation d’un autrecomposé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés.Ce­pendant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composéthiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise encompte.

ATTENTION : L’administration de mesna n’empêche pas une cystitehémorragique chez tous les patients. Les patients doivent être surveillés enconséquence. Une diurèse suffisante doit être maintenue, selon les besoinspour un traitement par oxazaphosphorine.

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportésaprès son administration en tant qu’uro-protecteur. Ceux-ci incluentnotamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômestels que de l’urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formesd'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. Deplus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleusesulcé­ratives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent êtrecompatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome deStevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d’érythème polymorphe. Des cas dephotodistribution d’éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d’autres symptômesincluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue,atteintes pulmonaires, signes biologiques d’une CIVD, anomalieshéma­tologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopé­nie,pancytopé­nie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs etatteintes musculo-squelettiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

La symptomatologie des réactions d’hypersensibilité au mesna estpolymorphe, n’inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut semanifester par l’association de plusieurs signes (voir rubrique 4.8 Effetsindé­sirables). Le délai de survenue de ces réactions peut varierconsidé­rablement (dès la première injection jusqu’à plusieurs moisd’exposition). Lors de réactions d’hypersensibilité apparaissant au coursde plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peutêtre croissante et le délai d’apparition des manifestations peut êtreraccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement paroxazaphospho­rines et mesna semblent présenter un risque plus élevé dedévelopper des réactions d’hypersensibilité (voir rubriques4.3 Contre-indications et 4.8 Effets indésirables)

Les prescripteurs doivent être informés:

· des conséquences potentielles que peuvent entraîner ces réactions carelles peuvent s'aggraver avec la ré-exposition et pouvant, dans certains cas,engager le pronostic vital,

· que les réactions d’hypersensibilité liées à mesna ont étéinterprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et,chez les patients présentant des maladies auto-immunes, à une exacerbation dela maladie sous-jacente,

· que la négativité des tests cutanés n’exclut pas unehypersensibilité au mesna et qu’une interprétation des résultats des testscutanés par un professionnel spécialiste doit être effectuée avant touteéventuelle réintroduction,

· du risque potentiel de photosensibili­sation lié à l’utilisation­du mesna.

Analyses de laboratoire

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peutdonner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodiumnitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corpscétoniques. L’addition d’acide acétique glacial peut être utilisée afinde différencier un faux positif (couleur rouge cerise qui se fane) et un vraipositif (couleur rouge violet qui s’intensifie).

Détection urinaire de l'acide ascorbique : Le traitement par mesna peutprovoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base deréactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les étudespharmaco­cinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériquesde créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heuresaprès l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à cellesdes échantillons avant administration (de la dose). Bien que les donnéesdisponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, ilpourrait être occasionné par une interférence significative avec les testsenzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, laN-acétylcystéine). Le diagnostic d’une atteinte musculaire ne doit pas, enconséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur unfaisceau d’arguments clinico-biologiques (voir rubrique 4.8. Effetsindésira­bles).

Usage gériatrique :

En général, le choix de la posologie chez les patients âgés doit êtrefait avec prudence, en reflétant la plus grande fréquence de diminution de lafonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante oud’autres prises médicamenteuses. Le rapport d’oxazaphosphorines à mesnadevrait rester inchangé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés parl’administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesnane diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l’activité surles leucocytes et l’efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l’animal avec l’ifosfamide et le cyclophosphamide surdes tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n’interféraitpas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n’affecte pas non plus l’efficacité d’autres anticancéreux­cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou lavincristine), ni l’effet thérapeutique d’autres médicaments tels que lesglucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie sonélimination urinaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène du mesna.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du mesnachez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphori­nes(cyclophos­phamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effetfoetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant lagrossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et iln’existe pas de données sur l’utilisation de mesna chez la femmeallaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lorsde traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l’allaitement estcontre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de mesnasont : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et anaphylaxie (voirrubrique 4.4 mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) associés àl'utilisation du mesna sont les suivants : maux de tête, réactions au site deperfusion, douleurs abdominales / coliques, étourdissements, léthargie /somnolence, pyrexie, éruption cutanée, diarrhées, nausées, bouffées dechaleur et syndrome grippal.

Comme mesna est administré en association avec de l’oxazaphosphorine ouavec des agents chimiothérape­utiques contenant des oxazaphosphorines, il estdifficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d’êtreassociés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés enmême temps.

Délai d'apparition : Certains sujets ont présenté des effets indésirablesdès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou latroisième exposition. En général, le spectre complet des symptômesprésentés par un sujet est développé sur une période de plusieursheures.

Expérience de la ré-exposition : Certains sujets n’ont pas d'autresréactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ontprésenté une exacerbation des effets lors d'administrations de dosesrépétées.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmed'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manièresuivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peufréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), trèsrare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles), incluant des cas isolés. Ces fréquences, lorsqu’ellessont disponibles ont été déterminées dans des études de pharmacocinéti­queréalisées chez 86 volontaires sains et peuvent ne pas être représentativesde la fréquence chez des patients nécessitant ce traitement.

1Orale, rectale

2Incluant des réactions cutanées non prurigineuse, prurigineuse,é­rythémateuse, eczémateuse, exanthème maculo-papuleux.

**Muco-cutanées, muqueuses, buccales, vulvo-vaginales, ano-rectales

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site deperfusion, une exposition au mesna a entraîné un effet cutané dansd'autres zones.

Affections cutanées / muqueuses

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été signalés aprèsl'adminis­tration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Cesréactions incluaient des éruptions cutanées, un prurit, des bouffées dechaleur, une irritation des muqueuses et une conjonctivite. Environ un quart dessujets ayant développé des réactions cutanées / muqueuses, ont présentéd'autres effets indésirables associés, incluant une dyspnée, une fièvre, desmaux de tête, des troubles gastro-intestinaux, une somnolence, un malaise, desmyalgies et des symptômes pseudo-grippaux.

Affections gastro-intestinales

Des cas d’affections gastro-intestinales chez des sujets sains ont étérapportés incluant nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales /coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences. Cesaffections ont été signalées après l'administration de mesna par voieintraveineuse et orale.

Effet In Vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de doses uniques de mesna a été très fréquemment associéeà une diminution rapide (dans les 24 heures) du nombre de lymphocytes.

Effet In Vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a étéassociée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de laconcentration sérique de phosphore. Ces phénomènes doivent être considéréslors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr).

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique d’UROMITEXAN. Le traitement serasymptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d’uneétude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60–70mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête,fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d’énergie commeépuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées dechaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées aégalement été rapporté chez les patients traités par l’oxazaphospho­rinerecevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport auxpatients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratationu­niquement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Antidote – Uroprotecteur.

Agent cytoprotecteur des traitements cytostatiques.

Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicaleformé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines.

L'acroléine est bloquée par l'Uromitexan sous forme d'un thio étherstable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme.

L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée parl'Uromitexan.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le mesna est facilement et rapidement transformé par oxydation en un seul etunique métabolite le mesna-disulfure ou dimesna. Le dimesna reste dans lecompartiment, vasculaire et est rapidement transporté vers les reins. Dansl'épithélium tubulaire rénal, le dimesna est réduit en mesna. Cetteréduction a pour effet de libérer le groupement thiol qui peut, alors, réagirchimiquement avec des métabolites toxiques des oxazaphosphorines dans le milieuurinaire.

Après administration orale du mesna, l'absorption s'effectue principalementdans l'intestin grêle. La biodisponibilité absolue du mesna oral dans lesurines représente environ 50 % de celle qui est obtenue après administratio­nintraveineuse, nécessitant le doublement des doses par voie orale. Lesconcentrations maximales en thiols libres dans l'urine surviennent entre 2 et4 heures après l'administration. Environ 25 ± 10 % de la dose administréeap­paraissent sous forme de mesna libre dans les urines dès les 4 premièresheures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans Objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydrogénophosphate decalcium, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171),siméthicone.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé à un autre médicament.

Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine etavec les moutardes azotées.

Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicineet devrait être évité.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

20 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

50 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 044 6 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 559 738 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 559 739 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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