URSOLVAN 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

URSOLVAN 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ursodésoxycho­lique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............200 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Lithiase biliaire cholestérolique

Lithiases vésiculaires pauci ou asymptomatiques, radiotransparentes, d'undiamètre inférieur à 15 mm, au sein d'une vésicule fonctionnelle (attestéepar cholécystographie orale), chez les patients présentant unecontre-indication majeure à la chirurgie.

Hépatopathies cholestatiques chroniques

En particulier cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante,at­teinte hépatique de la mucoviscidose.

Population pédiatrique

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose chez les enfantsâgés de 6 ans à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Lithiase biliaire cholestérolique :

La posologie moyenne conseillée est de 10 mg/kg (au cours ou après durepas du soir) afin de limiter les propriétés lithogéniques de la bile ; ladurée de traitement permettant la dissolution des calculs est d’au moins4 à 6 mois, selon la taille initiale des calculs, et peut aller jusqu’à24 mois, sans interruption. Le traitement doit être poursuivi pendant 3 à4 mois après que la dissolution complète des calculs a été confirmée paréchographie. Cependant, le traitement ne peut excéder 2 ans. La posologiepeut être adaptée par le médecin si il le juge nécessaire.

Hépatopathies cholestatiques chroniques :

La posologie optimale est de l'ordre de 13 à 15 mg/kg/jour. Il estrecommandé d'augmenter progressivement la dose par paliers pour obtenir laposologie optimale après 4 et 8 semaines de traitement.

Dans les hépatopathies cholestatiques compliquant la mucoviscidose, la doseoptimale est de l'ordre de 20 mg/kg/jour.

La dose journalière est à répartir en deux ou trois prises au momentdes repas.

Les posologies recommandées selon l’indication sont décrites dans letableau ci-après. Le nombre de gélules indiqué est calculé en fonction dupoids corporel.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de mucoviscidose :20 mg/kg/jour à répartir en 2 à 3 prises. La posologie pourra êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg/j, si nécessaire.

Les posologies recommandées pour le traitement des troubles hépatobiliaire­sassociés à la mucoviscidose sont décrites dans le tableau ci-après. Lenombre de gélules indiqué est calculé en fonction du poids corporel.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux acides biliaires ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires ;

· Occlusion des voies biliaires (occlusion du cholédoque ou du canalcystique) ;

· Fréquents épisodes de colique hépatique ;

· Calculs biliaires calcifiés radio-opaques ;

· Diminution de la contractilité de la vésicule biliaire ;

· Echec d’une porto-entérostomie ou absence de rétablissement d’unflux biliaire de bonne qualité chez les enfants ayant une atrésiebiliaire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le traitement par Ursolvan doit être surveillé par un médecin.

Il est conseillé d'éviter d'utiliser Ursolvan chez les patients présentantdes coliques biliaires fréquentes, des infections biliaires, des atteintespancré­atiques graves ou des maladies intestinales qui peuvent altérer lacirculation entéro-hépatique des acides biliaires (résection de l'iléon etiléostomie, iléite régionale, etc.).

Au cours des 3 premiers mois de traitement, le médecin doit surveiller lesparamètres de la fonction hépatique ASAT, ALAT et γ-GT toutes les4 semaines, puis tous les 3 mois. Outre qu’elle met en évidence lesrépondeurs et les non-répondeurs chez les patients traités pour unecholangite biliaire primitive, cette surveillance pourrait aussi permettre dedétecter précocement une éventuelle détérioration de la fonctionhépatique, en particulier chez les patients à un stade avancé de cholangitebiliaire primitive.

Précautions d'emploi

En cas d’utilisation pour la dissolution des calculs biliaires :

Afin d’évaluer le progrès thérapeutique et de détecter au plus vite unecalcification des calculs biliaires, suivant la taille du calcul, il estnécessaire de contrôler la vésicule biliaire (cholécystographie orale) parune vue d’ensemble et des vues de l’occlusion en position debout etallongée (contrôle échographique) 6 à 10 mois après le début dutraitement.

Si la vésicule biliaire ne peut être visualisée sur les radiographies, ouen cas de calculs biliaires calcifiés, de diminution de la contractilité de lavésicule biliaire ou en cas d’épisodes fréquents de colique hépatique,l’acide ursodésoxycholique ne doit pas être utilisé.

Les femmes traitées par Ursolvan pour une dissolution de calculs biliairesdoivent utiliser une méthode contraceptive non-hormonale efficace, car lescontraceptifs hormonaux peuvent augmenter la lithiase biliaire (voir rubriques4.5 et 4­.6).

En cas d’utilisation pour le traitement de stades avancés de cholangitebiliaire primitive :

Dans de très rares cas, une décompensation de la cirrhose hépatique aété observée, qui a régressé partiellement après l’arrêt dutraitement.

Chez les patients avec une cholangite biliaire primitive, dans de rares cas,les symptômes cliniques peuvent s’aggraver au début du traitement, parexemple, les démangeaisons peuvent augmenter. Dans ce cas, la posologied’Ursolvan doit être réduite à une seule gélule dosée à 200 mg par jourpuis la posologie est réaugmentée progressivement comme mentionné dans larubrique 4.2.

Éviter l’association avec des médicaments qui augmentent l'élimination­biliaire du cholestérol ou qui peuvent être à l’origine d’atteinteshé­patiques (voir rubrique 4.5).

Si des diarrhées apparaissent, la posologie doit être réduite. En cas dediarrhées persistantes, le traitement sera interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ursolvan ne doit pas être administré en même temps que la colestyramine,le colestipol ou des antacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium et/ou dela smectite (oxyde d’aluminium), car ces préparations se lient à l’acideursodé­soxycholique dans l’intestin et inhibent donc son absorption et sonefficacité. S’il est nécessaire d’utiliser une préparation contenant unede ces substances, elle doit être prise au moins 2 heures avant ou 2 heuresaprès les gélules d‘Ursolvan.

Ursolvan peut affecter l’absorption de la ciclosporine au niveauintestinal. Chez les patients traités par la ciclosporine, les concentration­ssanguines de cette substance doivent être suivies par le médecin et la dose deciclosporine ajustée, si nécessaire.

Dans des cas isolés, l’acide ursodésoxycholique peut réduirel’absorption de la ciprofloxacine.

Au cours d’une étude clinique réalisée chez des volontaires sains,l’utilisation concomitante d’acide ursodésoxycholique (500 mg/jour) et derosuvastatine (20 mg/jour) a provoqué une légère augmentation des tauxplasmatiques de la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interactionest inconnue, de même que pour les autres statines.

L’acide ursodésoxycholique a réduit les concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) de la nitrendipine, uninhibiteur calcique, chez des volontaires sains. Il est recommandé desurveiller étroitement le résultat de l’utilisation concomitante denitrendipine et d’acide ursodésoxycholique. Une augmentation de la dose denitrendipine peut être nécessaire.Une interaction avec une réduction del’effet thérapeutique de la dapsone a également été rapportée.

Ces observations, ainsi que des données in vitro, pourraient indiquer lapossibilité que l’acide ursodésoxycholique soit un inducteur enzymatique ducytochrome P450 3A. Cependant, il n’a pas été observé d’induction aucours d’une étude d’interaction bien conçue avec le budésonide, connupour être un substrat du cytochrome P450 3A.

Les œstrogènes et les agents abaissant le taux de cholestérol sanguin telque le clofibrate, augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol etpeuvent donc favoriser une lithiase biliaire, ce qui est l’effet inverse del’acide ursodésoxycholique utilisé pour la dissolution des calculsbiliaires. Éviter l’association avec des médicaments qui augmententl'é­limination biliaire du cholesterol (œstrogènes, contraceptifs hormonaux,hypo­lipidémiants) ou qui peuvent être à l’origine d’atteintes hépatiques(voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet de l’acideursodé­soxycholique sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucune donnéeconcernant les effets sur la fertilité humaine après un traitement parl’acide ursodésoxycholique n’est disponible.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir section 5.3).

En raison des données cliniques limitées chez les femmes enceintes surtoutau cours du premier trimestre, Ursolvan est déconseillé sauf si l’absence detraitement met en jeu le pronostic hépatique.

Au cours des 2ème et 3ème trimestres, les données cliniques sont plusnombreuses. Cependant, il est recommandé d’utiliser l’acideursodé­soxycholique uniquement en cas de réelle nécessité.

Selon les quelques cas documentés de femmes allaitant, les taux d’acideursodé­soxycholique dans le lait maternel sont très faibles. Ainsi,probablement aucun effet indésirable chez les nouveau-nés n’est attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ursolvan n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence, selon la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1.000),très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une diarrhée peut survenir. En général, d’autressymptômes de surdosage sont peu probables car l’absorption de l’acideursodé­soxycholique diminue lorsque la dose est augmentée et par conséquent,l’ex­crétion dans les selles est beaucoup plus importante.

Aucune mesure corrective spécifique n’est nécessaire et les conséquencesde la diarrhée doivent être traitées symptomatiquement avec restauration del’équilibre hydrique et électrolytique. Cependant, il peut être conseilléégalement d'administrer de la colestyramine, capable de chélater les acidesbiliaires.

Informations supplémentaires sur des populations spéciales :

Un traitement à long terme, à fortes doses, par l’acideursodé­soxycholique (28 – 30 mg/kg/jour) chez des patients atteints d’unecholangite sclérosante primitive a été associé à des taux plus élevésd’effets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Traitement des troubles biliaires ethépatiques, code ATC : A05AA02

(A: appareil digestif et métabolisme)

L'acide ursodésoxycholique est le 7-béta épimère de l'acidechénodé­soxycholique. C’est un acide biliaire physiologiquement présentdans la bile humaine, où il représente un faible pourcentage des acidesbiliaires totaux.

L'acide ursodésoxycholique augmente la capacité de solubilisation ducholesterol par la bile chez l’homme, transformant la bile lithogénique enbile non-lithogénique. Plusieurs mécanismes d’action sont connus pourexpliquer cette action de l'acide ursodésoxycholique : diminution de lasécrétion de cholesterol dans la bile par réduction de l’absorptionin­testinale du cholesterol lui-même et de sa synthèse hépatique ;Augmentation de la quantité totale d'acides biliaires favorisant lasolubilisation micellaire du cholestérol ; Dissolution améliorée des calculsbiliaires en favorisant la formation d'une mésophase cristalline liquideenrichie en vésicules et en améliorant la régularité du flux biliaire et lavidange de la vésicule biliaire

Troubles hépatobiliaires associés à la mucoviscidose

Des données sur une utilisation à long terme supérieure à 10 ans, issuesde rapports cliniques, concernant le traitement par l’acideursodé­soxycholique de la population pédiatrique souffrant de troubleshépato­biliaires associés à la mucoviscidose sont disponibles.

Ces données montrent que le traitement par l’acide ursodésoxycho­liquepeut diminuer la prolifération des canaux biliaires, stopper la progression del’atteinte histologique et même inverser les modifications hépato-biliairessi administré à un stade précoce de la maladie.

Le traitement par l’acide ursodésoxycholique doit être débuté dès quele diagnostic est fait afin d’optimiser l’efficacité du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Lorsqu’il est administré par voie orale, l’acide ursodésoxycholique estfacilement absorbé au niveau de l’intestin puis extrait par le foie. Il estlié à 96–98 % aux protéines plasmatiques. Il est ensuite excrété dans labile sous forme glycoconjuguée (avec la glycine et la taurine), entrant ainsidans la circulation entéro-hépatique ; Il est partiellement métabolisé parla flore intestinale et ses métabolites sont excrétés dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité subchronique chez le singe ont mis en évidence deseffets hépatotoxiques dans les groupes recevant de fortes doses, y compris deschangements fonctionnels (par ex., modifications des concentrations des enzymeshépatiques) et des modifications morphologiques comme une prolifération auniveau des canaux biliaires, des foyers inflammatoires portaux et une nécrosehépato­cellulaire. Ces effets toxiques sont très vraisemblablement imputablesà l’acide lithocholique, un métabolite de l’acide ursodésoxycho­lique,qui, chez le singe – contrairement à l’Homme – n’est pas détoxifié.L’ex­périence clinique confirme que les effets hépatotoxiques décrits nesemblent pas pertinents chez l’Homme. La toxicité expérimentale de l’acideursodé­soxycholique est généralement très faible ; La DL50 par voie oraleétait de 10 g/kg chez le rat, de 5740 mg/kg chez la souris mâle, et de6000 mg/kg chez la souris femelle. Le traitement chronique pendant 28 semaineschez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg administrées par voieorale n'a montré aucun changement pathologique des paramètres histologiquesé­tudiés. Les traitements pendant un an chez le chien avec des doses allantjusqu'à 100 mg/kg administrés par voie orale ont également été bientolérés sans réaction indésirable ; En particulier, on a observé aucuneffet nocif important sur le foie, ou carcinogène, et aucune lésion de lamuqueuse gastrique.

Dans des études réalisées chez le rat, des malformations de la queue sontapparues après l’administration d’une dose de 2000 mg/kg d’acideursodé­soxycholique. Chez le lapin, aucun effet tératogène n’a étéobservé, bien qu’il existait des effets embryotoxiques (à partir d’unedose de 100 mg/kg). L’acide ursodésoxycholique n’a aucun effet sur lafertilité chez le rat et n’affecte pas le développement péri-/post-nataldes portées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, talc, amijel, amidon de maïs.

Composition de l'enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane, indigotine (E 132), anhydride sulfureux.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament est à conserver à une température inférieureà 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 407 5 0 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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