UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fractionsanguine

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthoxsalène.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mi­crogrammes

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 10 ml contient 200 microgrammes de méthoxsalène.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce produit contient 5 % d’éthanol et chaque dose contient jusqu’à0,41 g d’alcool. Il contient également moins de 1 mmol de sodium (23 mg)par dose administrée (volume maximum : 4,5 ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour la modification de fractions sanguines.

Une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

UVADEX est employé conjointement au Système de Photophérèse THERAKOSCELLEX dans le traitement palliatif des manifestations cutanées (placards,plaques étendues, érythrodermie) des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL)au stade avancé (T2 – T4), uniquement chez des patients n'ayant pas réponduà d'autres formes de traitement (puvathérapie, corticoïdes systémiques,ca­ryolysine, interféron alpha).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Pendant chaque traitement de photophérèse associé à UVADEX, la posologied'UVADEX est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affichésur l'écran de l’appareil) à l'aide de la formule suivante :

Volume traité x 0,017 ml d'UVADEX pour chaque traitement

Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'UVADEX

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’UVADEX n'ont pas été évaluées sur leplan clinique chez l'enfant pour cette indication.

Troubles rénaux ou hépatiques

UVADEX n'a pas été évalué sur le plan clinique chez les patientsprésentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.4).

Utilisation extracorporelle.

Ne pas injecter directement aux patients.

Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié à l'appareilTHERAKOS CELLEX par une interface de cathéters. Les globules rouges sontséparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse.

Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandisque la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume deplasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté del'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété detrois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse­utilisée dans l'appareil.

La quantité prescrite d'UVADEX est injectée dans la poche servant àremettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au coursde la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytesdans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes aumaximum où il est exposé à des rayons UVA (1–2 J/cm2) émis par une seulerampe de lampes à UVA.

A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sontensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour laréinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète dephotophérèse dure jusqu’à 3 heures.

Le traitement doit être administré au patient pendant deux joursconsécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas demanière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-cipeuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux joursconsécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.

La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe uneamélioration de 25 % du score cutané(voir ci-dessous) maintenu pendant aumoins 4 semaines.

La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilisepour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4,comme suit :

0 = peau normale

0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses

1 = érythème et œdème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse

2 = érythème et œdème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse

3 = érythème et œdème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion

4 = le plus sévère ; implique un érythème et un œdème très sévèresainsi qu’une desquamation ; possibilité de crevasses et d’ectropions.

Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage desurface corporelle correspondant à la région atteinte en vue d’obtenir unscore régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir lescore cutané global.

Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significativequi est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique(degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par lescellules malignes – lymphocytes T), une amélioration observée desmanifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une améliorationpa­rallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension etune réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec uneréelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observéesau niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatresemaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquementsig­nificatives.

Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas êtresupérieur à 20 en six mois.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité auxcomposés à base de méthoxsalène, psoralène ou à l'un des excipientsindiqués.

· Coexistence de mélanomes, de cancers de la peau à cellules basales ousquameuses.

· Utilisation par des hommes sexuellement actifs et par des femmes en âgede procréer, à moins de recourir à une contraception appropriée pendant letraitement (voir rubrique 4.6).

· Pendant la grossesse et l’allaitement.

· Aphakie.

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

· Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateuxsys­témique ou albinisme).

· Incapacité à tolérer une baisse du volume extracorporel (par exemple enraison d'une pathologie cardiaque sévère, d'une anémie sévère, etc.).

· Numération de leucocytes supérieure à 25 000 par mm3.

· Splénectomie antérieure.

· Troubles de la coagulation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Seuls les médecins ayant des compétences particulières dans le diagnosticet le traitement des lymphomes cutanés à cellules T, formés spécialement etayant une expérience spécifique avec le Système de Photophérèse THERAKOSCELLEX sont habilités à employer UVADEX. Le traitement à base de psoralèneet de rayons ultraviolets doit être constamment surveillé par ce médecin. Enraison des risques d'altérations oculaires, le médecin doit informer lepatient de manière exhaustive des risques inhérents à ce traitement. UVADEXdoit uniquement être utilisé ex vivo en étant directement administré dans lapoche de photoactivation. Si la moindre altération imprévue affectait le sangpendant la procédure (par exemple sonnerie d'alerte signalant une température> 43°C), il ne faudrait réinjecter le sang au patient que si aucunehémolyse n'a été décelée.

Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement à base d'UVADEXdoivent prendre des précautions contraceptives adéquates à la fois pendant etaprès la fin de la thérapie par photophérèse.

L'exposition à de fortes doses d'UVA provoque des cataractes chez l'animal,cet effet est accentué par l'administration de méthoxsalène par voie orale.Comme la concentration de méthoxsalène dans le cristallin humain estproportionnelle à la concentration sérique, la concentration sera nettementplus faible après un traitement à base de méthoxsalène (avec UVADEX)réalisé ex vivo comparativement à la concentration observée après uneadministration par voie orale. Néanmoins, si le cristallin est exposé aux UVApendant la période où le méthoxsalène est présent dans le cristallin,l'effet photochimique peut conduire à une liaison irréversible duméthoxsalène aux protéines et à l'ADN du cristallin. Pour cette raison, ilfaut protéger les yeux des patients contre les rayons UVA grâce au port delunettes de soleil panoramiques opaques aux UVA pendant le cycle de traitementet au cours des 24 heures suivantes.

Après l'administration par voie orale de psoralène, lorsque lesconcentrations sériques peuvent dépasser 200 ng/ml, l'exposition à lalumière du soleil ou aux rayons ultraviolets (même à travers des vitres enverre) peut provoquer des brûlures graves et, à long terme, un «vieillissement prématuré » de la peau. L'emploi extracorporel d'UVADEX estassocié à une exposition beaucoup plus faible au méthoxsalène (plus de 80 %des échantillons sanguins qui ont été recueillis 30 minutes après laréinjection de la couche leucocytaire photoactivée contenaient desconcentrations de méthoxsalène < 10 ng/ml et la concentration moyenneplasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml).Tou­tefois, le degré de phototoxicité résultant de ces concentrations n'a pasété étudié de façon systématique. Par mesure de précaution les patientsdoivent par conséquent éviter de s'exposer à la lumière solaire pendant les24 heures qui suivent le traitement par photophérèse.

L’évaluation du score cutané peut être altérée si le patient arécemment pris un bain de soleil.

Bien que plusieurs patients ayant subi une transplantation rénale etprésentant une fonction rénale médiocre aient été traités avec laphotophérèse associée à UVADEX, on dispose de peu d'information­scomplémentai­res sur l'emploi d’UVADEX chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Aucunes précautions particulières, comme la diminutionde la dose ou le prolongement de la protection contre la lumière UV, n'avaientété prises chez les quelques receveurs de transplantations rénales traitéspar photophérèse et les procédures y avaient été bien tolérées etefficaces.

On ne dispose d'aucune information spécifique sur l'emploi de laphotophérèse associé à UVADEX chez des patients atteints d'insuffisance­hépatique. Dans la mesure où la biotransformation hépatique est indispensableà l'excrétion urinaire, il n'est pas impossible que l'insuffisance hépatiqueentraîne un allongement de la demi-vie du méthoxsalène. Ceci peut conduire àun allongement de la photosensibilité et exige donc de prendre des précautionspro­longées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heuresaprès le traitement par photophérèse. Avant d'entreprendre la procédure, ilest nécessaire d’évaluer les avantages probables du traitement parphotophérèse au regard de tous les risques éventuels.

UVADEX n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant.

Ce produit contient 5 % d’éthanol et chaque dose contient jusqu’à0,41 g d’alcool. En raison de l’administration extracorporelle, le risqued’exposition systémique est faible et aucun effet clinique n’a encore étéobservé. Toutefois, la personne chargée de prescrire ce produit doit avoirpris connaissance des éventuelles interactions avec d’autres médicaments etattacher une attention toute particulière en cas de maladie du foie,d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésion ou de maladie cérébrale dupatient.

UVADEX contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée(volume maximum de 4,5 ml)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la foisd'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agiressentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliqueso­xydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6et 2B1.

Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisententre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolismefait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontréque la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduiteaprès un traitement à base de méthoxsalène. La consommation d’autressubstrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalèneet de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc deprendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaireau-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.

Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussil'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, cecirésultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de latransformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.

Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chezlequel l'administration de phénytoïne avait induit une élévation dumétabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations deméthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Lefait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet uneaugmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalèneat­teignant la gamme thérapeutique supposée.

Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albuminemais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que ledicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de lacoumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine del'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deuxproduits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi lesproduits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentration­sthérapeutiqu­es déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degrécliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et detolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.

Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patientsauxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit defaçon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents enquestion sont les fluoroquinolones, le furosémide, l’acide nalidixique, lesphénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylurées, lestétracyclines et les thiazides.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes quisuivent un traitement comprenant UVADEX doivent prendre des précautionsadé­quates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin dutraitement par photophérèse.

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'UVADEX chezla femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animalsuggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'ilest administré à une femme enceinte. Par conséquent, UVADEX estcontre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'êtreenceintes (voir rubrique 4.3).

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raisondes propriétés pharmacodynamiques d'UVADEX, l'allaitement constitue donc unecontre-indication.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité afin d’évaluer latoxicité pour la reproduction d’UVADEX.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison du risque d'une instabilité cardio-vasculaire transitoire et desrecommandations concernant le port des lunettes de soleil après unephotophérèse, le traitement par photophérèse couplé à l'emploi d'UVADEXest susceptible de provoquer des effets indésirables mineurs ou modérés etles patients ne doivent pas conduire ou se servir de machines immédiatementaprès une photophérèse.

4.8. Effets indésirables

Dans l'étude clinique portant sur la photophérèse/UVADEX (CTCL 3), lesévénements indésirables décrits étaient habituellement modérés ettransitoires et dans la majorité des cas liés à une pathologie sous-jacente.Des nausées et des vomissements (communément associés au méthoxsalènelorsque celui était administré par voie orale) n’ont été rapportésqu’une fois chez chacun des deux patients, représentant de ce fait uneincidence de 3,9 % dans cette étude.

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèseem­ployée dans le traitement des CTCL étaient les suivants.

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèseem­ployée dans d'autres expériences cliniques (essais cliniques) avec UVADEXquelle que soit l'indication, sont présentés ci-dessous.

* les deux tiers des patients présentaient une sclérose systémiqueévolutive

les deux tiers des événements étaient survenus chez les patients quiprésentaient une sclérose systémique évolutive

Pendant le traitement des CTCL avec UVADEX, plusieurs paramètresbiochi­miques et hématologiques présentaient de légères modifications, maisstatistiquement significatives. Celles-ci ne sont pas considérées comme ayantde signification clinique et sont résumées ci-dessous.

Modifications des valeurs biologiques statistiquement significatives

Moyenne ± ET

La liste d’effets indésirables est basée sur les essais cliniques etl'expérience post-AMM et est présentée par classe de systèmes d’organes etpar fréquence dans le tableau ci-dessous : très fréquent (1/10) ; fréquent(1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à < 1/100) ; rare(1/10 000 à < 1/1 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe unemarge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosagedangereux n'advienne.

Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec UVADEX, dans lalittérature médicale un cas de surdosage avec le méthoxsalène oral a étédécrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente àenviron 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 foisla dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômesd'in­toxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. Lapatiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillancecardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir del'hôpital 36 heures après son admission.

Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, ilfaudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins24 heures.

Le Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX a été conçu pour délivrerla dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie enleucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heuretrente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait unesurexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellulesphoto­activées au patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : agents anticancéreux et immunorégulate­urs,code ATC : L03AX.

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, depréférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniquesdepuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapiereste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi,on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à lamort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalènede s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexesacide nucléique-furocoumarine formés dans ce processus d'intercalation mettenten jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et lesliaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibleset en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiqu­es.Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, leméthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine,cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brinsd'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque lerayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa formeinerte.

La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre lamultiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façonmineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuvestoujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tantqu'immuno­modulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiquesan­titumorales.

L'efficacité d’UVADEX a été mise en évidence dans une seule étudemulticen­trique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètreou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquementavérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ontété exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il aété rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse cliniquesatis­faisante. Des détails relatifs à la définition d'une réponse cliniquesatis­faisante sont donnés dans la partie 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse aété étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5,10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleuredescrip­tion pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèlemamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairancesétaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyenssont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalènead­ministré par voie intraveineuse

Dans l’étude clinique menée avec UVADEX, les concentrations deméthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellulesphoto­activées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique deméthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, lespsoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison sembleêtre de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permisde montrer que les concentrations les plus élevées de substance active seretrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscleétait égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée(80–90 %).

Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complèteet on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urineou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués commeles non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de cetype dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ilsne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ilssont issus.

Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dansl'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale.Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose,l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %.L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée parce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fractionrelati­vement mineure de 14 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets précliniques n'ont été observés que pour des expositionssig­nificativement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme ce quiindique leur faible niveau de pertinence dans le cadre d'une utilisationclinique du médicament à l'exception de ce qui est décrit dans d'autresparties (voir rubrique 4.4).

Il n'a pas été identifié de manifestations potentielles de toxicité à lasuite d'une étude de simulation d'une durée de quatre semaines chez des chienssoumis à une photophérèse extra-corporelle, à raison de 1–2 J/cm2, à8 reprises, UVADEX ayant été ajouté à la couche leucocytaire auxconcentrations de 100 et 500 ng/ml.

Des études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont indiquéque le méthoxsalène affecte de manière délétère la croissance fœtale, laviabilité et le développement morphologique à des doses qui induisaient unetoxicité maternelle significative.

Les études de fertilité en vue d’évaluer la toxicité sur lareproduction d’UVADEX n’ont pas été menées.

Le potentiel phototoxique a été abondamment étudié sur des modèlesanimaux. Des manifestations de réponses phototoxiques ont été identifiéesdans la peau et les yeux après une administration par voie orale et dans lefoie après une administration intrapéritonéale. Des études réalisées chezl'homme ont permis de montrer que des réponses phototoxiques sont peu probablessauf pour des expositions systémiques correspondant à 30 ng/ml au moins. Dansla mesure où les concentrations de méthoxsalène dans les plasmas enrichisaprès la fin de la photophérèse extra-corporelle se situent systématiquementen dessous de la concentration de détection (10 ng/ml), les observationsre­levées dans les études réalisées chez l'animal n'ont qu'une pertinencelimitée dans le contexte où UVADEX est employé.

Certaines études expérimentales ont indiqué que le méthoxsalène peutaccroître la susceptibilité à la cancérogenèse cutanée résultant d'uneexposition à la lumière ultraviolette. Il a été montré que leméthoxsalène n'ayant pas été photoactivé induisait des mutations géniqueschez les bactéries, et des aberrations chromosomiques et des échanges dechromatides sœurs sur des cellules de mammifères en culture, et il a étérapporté qu'il provoque un excès de tumeurs rénales, sous-cutanées etpulmonaires chez des rats mâles après une administration par voie orale auxdoses de 37,5 et 75 mg/kg/jour (5 fois par semaine) pendant une durée allantjusqu’à deux ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol 95 %

Propylène glycol

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Chlorure de Sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

UVADEX peut s'adsorber sur le PVC et les autres plastiques, seules lestrousses pour les procédures de photophérèse THERAKOS CELLEX fournies pourêtre utilisées avec l'appareil doivent être utilisées pour administrer ceproduit médicamenteux. L'adsorption typique d’UVADEX sur les plastiques dansle circuit de photoactivation de la photophérèse de l’appareil pendant untraitement par photophérèse est approximativement de 30 %. Dès que UVADEXest aspiré dans une seringue en plastique, il doit être immédiatementin­jecté dans la poche de photoactivation.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution contenue dans des ampoules en verre couleur d'ambre (Type1) munis de bouchons laminés (laminés de caoutchouc butylique avec film depolymère de fluorocarbone), obturés au moyen d’opercules (flip-off). Boîtesde 12 × 10 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

UVADEX ne doit pas être dilué. Le contenu de l'ampoule doit être injectédans le système de photophérèse THERAKOS CELLEX dès qu'il est aspiré dansune seringue. Ne pas l'injecter directement aux patients.

Il faut consulter le Manuel de l'Opérateur du Système THERAKOS CELLEX avantd'employer ce produit médicinal.

Il est impératif de jeter UVADEX exposé à une seringue en plastiquependant plus d’une heure.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAKOS EUROPE Ltd

COLLEGE BUSINESS & TECHNOLOGY PARK

CRUISERATH

BLANCHARDSTOWN

DUBLIN 15

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 392 4 0 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Réserve hospitalière.

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