VALACICLOVIR ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALACICLOVIR ARROW 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valaciclovir.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....500 mg

Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir (hydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé de couleur bleue, en forme de bâtonnet avec une barrede sécabilité partielle de chaque côté marqué d’un « F » sur une faceet des chiffres « 9 » et « 3 » sur l’autre face.

Chaque comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Infections à Virus Varicelle-Zona (VZV)

VALACICLOVIR ARROW est indiqué dans le traitement du zona et du zonaophtalmique chez l'adulte immunocompétent (voir rubrique 4.4).

VALACICLOVIR ARROW est indiqué dans le traitement du zona chez le patientadulte présentant une immunodépression légère ou modérée voirrubrique 4.4).

Infections à Virus Herpes simplex (HSV)

VALACICLOVIR ARROW est indiqué :

· dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueusesà HSV, incluant :

o le traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

o le traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

o la prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé ;

· dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculairesà HSV chez l’adulte et l’adolescent immunocompétents et l’adulteimmuno­déprimé (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patientsimmuno­déprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due auVIH (voir rubrique 5.1).

Infections à Cytomégalovirus (CMV)

VALACICLOVIR ARROW est indiqué en prophylaxie des infections et maladies àCMV, après transplantation d'organe, chez l'adulte et l'adolescent (voirrubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (parexemple, un verre d’eau). Le comprimé peut être pris avec ou sansaliment.

Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informésde la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucunedonnée n'est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heuresaprès l'apparition des manifestations cutanées.

Adulte immunocompétent

Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cetteposologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine(voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

Adulte immunodéprimé

Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jourset pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devraêtre diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe« Insuffisance rénale » ci-après).

Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dansla semaine suivant l'apparition de vésicules, ou alors à n'importe quel momentavant formation complète des croûtes.

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalièretotale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après).

Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de troisà cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent êtreparfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée detraitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussi tôtque possible. Dans le cas d’épisodes récurrents d’infections au virusHerpès simplex, le traitement doit débuter de préférence durant la phaseprodromique ou dès l'apparition des premiers signes ou symptômes. Lorsqu'ilest pris dès les premiers signes et symptômes d'une infection récurrente àHSV, VALACICLOVIR ARROW peut empêcher la formation de lésions.

Herpès labial

Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendantun jour constitue un traitement efficace de l'herpès labial (boutons defièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ12 h (mais jamais moins de 6 h) après la première dose. Cette posologiedevra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voirparagraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

Le recours à ce schéma posologique impose une durée de traitementn'ex­cédant pas un jour dans la mesure où il a été démontré que laprolongation du traitement au-delà de cette période n'apporte aucun bénéficeclinique supplémentaire. Le traitement doit être instauré dès la survenue dutout premier symptôme de bouton de fièvre (par exemple : picotement,dé­mangeaison ou sensation de brûlure).

Adulte immunodéprimé

La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSVchez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant aumoins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l'état clinique et dustatut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquelspeuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolongerla durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter letraitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée enfonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisancerénale » ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doitêtre instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveillerétro­itement l'évolution des lésions.

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg de VALACICLOVIR ARROW une fois par jour.

Chez certains patients, présentant des récurrences très fréquentes (³10 par an en l'absence de traitement), le fractionnement de la dosejournalière de 500 mg en plusieurs prises (250 mg deux fois par jour) peutapporter des bénéfices supplémentaires. Cette posologie devra être diminuéeen fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisancerénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation6 à 12 mois après son initiation.

Adulte immunodéprimé

La posologie est de 500 mg de VALACICLOVIR ARROW deux fois par jour. Cetteposologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine(voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit fairel'objet d'une réévaluation 6 à 12 mois après son initiation.

La posologie de VALACICLOVIR ARROW est de 2000 mg quatre fois par jour et cetraitement doit être instauré dès que possible après la transplantati­on.Cette posologie devra être diminuée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais serasusceptible d'être prolongée chez les patients à haut risque.

Enfants

L'efficacité du valaciclovir chez l'enfant de moins de 12 ans n'a pas étéévaluée.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la possibilité d'une insuffisance rénale doit êtreenvisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit êtremaintenu.

Insuffisance rénale

La prudence s'impose lors de l'administration de VALACICLOVIR ARROW chez despatients présentant une altération de la fonction rénale. Un apport hydriquesuffisant doit être maintenu. Chez ces patients, la posologie de VALACICLOVIRARROW doit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIRARROW doit être administrée une fois la séance de dialyse terminée. Laclairance de la créatinine doit être fréquemment contrôlée, en particulierlors des périodes de modification rapide de la fonction rénale, par exempleimmédi­atement après transplantation rénale ou prise du greffon. La posologiede VALACICLOVIR ARROW devra être ajustée en conséquence.

Insuffisance hépatique

Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mgchez des patients adultes montrent qu'aucune modification posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée(fonctions de synthèse hépatique normale). Les données pharmacocinéti­quesobtenues chez des patients adultes présentant une cirrhose avancée(altération des fonctions de synthèse hépatique et signes de shuntporto-systémique) n'indiquent pas la nécessité d'un ajustement posologique;ce­pendant, les données cliniques restent limitées. Pour des informationscon­cernant l'administration de doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour),voir rubrique 4.4.

Tableau 1: ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ L'INSUFFISANT RENAL

a Chez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit êtrepris les jours de dialyse après la séance.

bDans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patientimmuno­compétent avec des antécédents d'au moins 10 récurrences par an, lefractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg, peut permettre d'obtenirde meilleurs résultats.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Etat d'hydratation

Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujetâgé, des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydriquesuffisant.

Utilisation chez l'insuffisant rénal et chez le sujet âgé

L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovir devraêtre diminuée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Lespatients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée;par conséquent, la nécessité d'une réduction de la dose doit êtreenvisagée dans cette population de patients. Les patients âgés et lespatients ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru desurvenue d'effets indésirables d'ordre neurologique et doivent par conséquentfaire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signeévocateur de ces effets. Dans les cas rapportés, ces réactions étaientgénéralement réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Administration de doses plus élevées de valaciclovir chez l'insuffisanthé­patique et le transplanté hépatique

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de doses plus élevées devalaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d'unemaladie hépatique. Aucune étude spécifique sur l'utilisation du valaciclovirn'ayant été menée chez les transplantés hépatiques, la prudence s'impose encas d'administration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg chez cespatients.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite, enparticulier chez les patients immunodéprimés. Un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral estjugée insuffisante.

Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-direavec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphaliteset complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être administré.

De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmiqueou chez les patients à risque élevé de dissémination de la maladie etd'atteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit êtreadministré.

Transmission de l'herpès génital

Il faut recommander aux patients, même s'ils sont déjà sous traitementanti­viral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Pendant letraitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion viralesoit significativement réduite, le risque de transmission reste toujourspossible.

Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus du traitement parvalaciclovir, d'avoir des relations sexuelles protégées.

Utilisation dans les infections oculaires à HSV

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez cespatients.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsquela réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Utilisation dans les infections à CMV

Les données sur l'efficacité du valaciclovir issues de patientstransplan­tés (~200) à risque élevé de maladie à CMV (par exemple, donneursCMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement d'induction parglobuline anti-thymocyte) indiquent que valaciclovir ne doit être utilisé chezces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir est excluepour des raisons de sécurité.

Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMVpeuvent entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables,in­cluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faiblesadministrées dans d'autres indications (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin dedétecter d'éventuelles modifications de la fonction rénale et d'ajuster lesdoses en conséquence (voir rubrique 4.2).

Rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques(syn­drome DRESS)

Des cas de syndromes DRESS, pouvant menacer le pronostic vital ou êtrefatals, ont été rapportés sous traitement par valaciclovir. Lespatient(e)s do­ivent être informé(e)s au moment de la prescription des signeset des symptômes cutanés et leur apparition doit être étroitementsur­veillée. En cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’unsyndrome DRESS, le traitement par valaciclovir doit être interrompuimmé­diatement et un autre traitement doit être envisagé. En cas de survenud’un syndrome DRESS au cours d’un traitement par valaciclovir, ce dernier nedoit jamais ré-administré au (à la) patient(e).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de valaciclovir et de médicamentsnép­hrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière, notamment chezles patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie unesurveillance régulière de la fonction rénale. Cela s'applique pourl'adminis­tration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, lesproduits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, laciclosporine et le tacrolimus.

L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans lesurines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibitionde la sécrétion rénale active de l'aciclovir, diminuent la clairance rénalede l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %,respecti­vement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécideen association avec le valaciclovir induit une augmentation de l'ASC del'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments(dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur lasécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir depar ce mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire uneaugmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés enassociation.

Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partirdu valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement duzona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors del'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulairerénale active.

Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactifdu mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez lespatients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicamentssont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou desASC n'a été observée lors d'une co-administration de valaciclovir et demycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience cliniqueconcernant cette association reste limitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombremodéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la grossesse sont disponiblesà partir des registres de grossesse (ayant documenté les conséquences sur lagrossesse chez des femmes exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ouintraveineux (métabolite actif du valaciclovir); 111 et 1246 issues degrossesse (29 et 756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse,res­pectivement) et les données post-commercialisation n'ont mis en évidenceaucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né). Lesétudes effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité duvalaciclovir sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le valaciclovir ne doitêtre utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté estsupérieur aux risques potentiels.

L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, estexcrété dans le lait maternel.

Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur lenouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par cedernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovirin­traveineux utilisée dans le traitement de l'herpès néonatal (voir rubrique5.2). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitementet uniquement si nécessaire.

Valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités par voieorale. A des doses élevées d'aciclovir par voie parentérale, une atrophietesti­culaire et une aspermatogénèse ont été observées chez les rats et leschiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été réalisée, mais chez20 patients après 6 mois de traitement quotidien par 400 à 1000 mgd'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveau de lanumération, de la mobilité ou encore de la morphologie desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du valaciclovir sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il convient de tenir compte del'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de VALACICLOVIRARROW lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire et à utiliserdes machines. Cependant, la pharmacologie de la substance active ne permet pasde prédire l'existence d'effets délétères sur ces activités.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées dans au moins uneindication, par les patients traités par valaciclovir dans les étudescliniques étaient les céphalées et les nausées. Des effets indésirablesplus graves, tels qu'un purpura thrombopénique thrombotique/syn­dromehémolyti­que urémique, une insuffisance rénale aiguë et des troublesneuro­logiques, sont présentées plus en détail dans d'autres rubriques de cedocument.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de systèmed'organe et par fréquence.

Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effetsindésirables sont les suivantes:

Très fréquent : ≥ 1/10,

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10,

Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100,

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000,

Très rare : < 1/10 000

La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a étéétablie d'après les données issues des essais cliniques, lorsque l'existenced'une association avec le valaciclovir était démontrée.

Pour les effets indésirables observés après la commercialisation, mais nonobservées lors des essais cliniques, la valeur la plus conservatrice pourl’estimation ponctuelle (règle de trois) a été utilisée pour attribuer lacatégorie de la fréquence de survenue de l’effet indésirable. Pour leseffets indésirables identifiés comme étant associés au valaciclovir lors desétudes post marketing, et observés lors des essais cliniques, l’incidence del’étude a été utilisée pour attribuer la catégorie de fréquence del’effet indésirable.

Les données de sécurité d'emploi issues des études cliniques sont baséessur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications(tra­itement du zona, traitement/pré­vention de l'herpès génital ettraitement de l'herpès labial).

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie.

Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patientsimmuno­déprimés.

Affections du système immunitaire

Rare : Anaphylaxie.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent : Sensations de vertiges.

Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience,trem­blements, agitation.

Rare : Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômespsycho­tiques, délire.

Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à uneencéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, desconvulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralementré­versibles et observés habituellement chez des patients présentant uneinsuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4).Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des dosesélevées de valaciclovir (8000 mg par jour) dans le cadre d'une prophylaxiedes infections à CMV, des réactions neurologiques ont été observées plusfréquemment que chez les patients recevant des doses plus faibles, utiliséesdans d'autres indications.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : Inconfort abdominal.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilanhépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruptions cutanées incluant photosensibilité, prurit.

Peu fréquent : Urticaire.

Rare : Angiœdème.

Fréquence indéterminée : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuseavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voirrubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Douleur rénale, hématurie (souvent associée à d’autresévènements rénaux).

Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë(notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux dosesrecommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d'aciclovir dans lerein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit êtreassuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique etde thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chezdes adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux quiprésentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des dosesélevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de tempsprolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également étéobservés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant lesmêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmilesquels une confusion, des hallucinations, une agitation, une altération de laconscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosageen valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir.La prudence est de rigueur afin d'éviter tout surdosage accidentel. De nombreuxcas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et des patientsâgés recevant des surdosages répétés, en raison de l'absence d'adaptationpo­sologique appropriée.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite visant àdétecter tout signe de toxicité.

L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovirde la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option deprise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Antiviral à usage systémique.

Classe pharmacothéra­peutique : Nucléosides et nucléotides, inhibiteursde la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB11.

Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir.L'a­ciclovir est un analogue nucléosidique purinique (guanine).

Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrementmé­tabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par l'enzyme appeléel'hydrolase valaciclovir.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activitéin vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de type 1 et de type 2, virusVaricelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) etHerpes virus humain de type 6 (HHV-6). L'aciclovir, une fois phosphorylé enaciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l'ADN viral du virus del’herpès.

La première étape de la phosphorylation de l'aciclovir est assurée par uneenzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'unethymidine kinase (TK) virale, qui n'est présente que dans les cellulesinfectées par le virus. Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, toutau moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par uneactivité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. L'activation del'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sasélectivité.

Le processus de phosphorylation de l'aciclovir (de monophosphate à tri-phosphate) est assuré par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate estun inhibiteur compétitif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cetanalogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompantainsi la synthèse de l'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient enthymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l'hôte naturel.Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères altérationssoit de la thymidine kinase virale, soit de l'ADN polymérase virale, a étédécrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virussauvage.

La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issusde patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré quel'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmementrare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patientssévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avectransplantation d'organe ou de moëlle osseuse, les patients souschimiothérapie anticancéreuse et les patients infectés par le virus del'immunodéfi­cience humaine (VIH).

Infection par le virus Varicelle-Zona

Le valaciclovir accélère la disparition de la douleur: il réduit laproportion de patients souffrant de douleurs associées au zona ainsi que ladurée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez lespatients de plus de 50 ans, la névralgie postzostérienne. Le valaciclovirréduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.

Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitementstandard du zona chez le sujet immunodéprimé; cependant, des donnéeslimitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement del'infection par le VZV (zona) chez certains types de patients immunodéprimés,par­mi lesquels les patients atteints d'un cancer d'organe solide, d'uneinfection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, de leucémie et lespatients ayant reçu une greffe de cellules souches.

Infection par le virus Herpès simplex

Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit êtreprescrit conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention del'herpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectés VIH/HSVavec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm3. Le valaciclovir à la dosede 500 mg deux fois par jour était plus efficace qu'à la dose de 1000 mg unefois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques. L'efficacitédu valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dans le traitement desrécurrences était comparable, du point de vue de la durée de l'épisoded'herpès, à celle de l'aciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois parjour. Le valaciclovir n'a pas été évalué chez les patients présentant undéficit immunitaire sévère.

L'efficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitement d'autresinfections cutanées à HSV.

Le valaciclovir a montré une efficacité dans le traitement de l'herpèslabial (boutons de fièvre), des mucites induites par la chimiothérapie ou laradiothérapie, dans la réactivation du HSV après abrasion cutanée du visageet dans l'herpès gladiatorum. Sur la base des données historiques surl'aciclovir, le valaciclovir est susceptible d'être aussi efficace quel'aciclovir dans le traitement de l'érythème polymorphe, de l'eczémaherpé­tiforme et du panaris herpétique.

Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission del'herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu'il est pris commetraitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées. Uneétude en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordantspour l'infection HSV-2. Les résultats ont montré des diminutionssig­nificatives du risque de transmission: 75 % (acquisition deHSV-2 symptomatique), 50 % (séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisitionglobale de HSV-2) pour le valaciclovir comparé au placebo. Parmi les sujetsparticipant à une sous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduitsignifi­cativement la diffusion de 73 % comparé au placebo (voir rubrique4.4 pour des informations complémentaires sur la diminution de latransmission).

La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi unetransplantation d'organe (rein ou cœur) réduit le taux de survenue de rejetaigu de greffe, d'infections opportunistes et d'infections par d'autres herpèsvirus (HSV ou VZV). Aucune étude comparative directe versus le valganciclovirn'a été menée afin de définir la stratégie de prise en chargethérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantati­ond'organe solide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité del'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plusélevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les donnéeshistoriques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé etmétabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dansle foie humain et appelée l'hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité del'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pasdiminuée par la prise de nourriture. La pharmacocinétique du valaciclovirn'est pas proportionnelle à la dose. La vitesse et le taux d'absorptiondi­minuent avec l'augmentation de la dose, donnant lieu à une augmentationin­férieure et non proportionnelle à la Cmax dans l'intervalle des dosesthérapeutiques et à une biodisponibilité réduite aux doses supérieures à500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimation des valeurs desparamètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite à l'administration devalaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et 2000 mg chez dessujets sains présentant une fonction rénale normale.

Cmax = concentration maximale; Tmax = temps auquel la Cmax est observée ;ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps.

Les valeurs relatives à la Cmax et à l'ASC correspondent à la moyenne ±l'écart-type.

Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et àl'étendue des valeurs.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé nereprésentent que 4 % environ de celles de l'aciclovir, sont atteintes dans undélai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose etsont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de3 h suivant l'administration. Les profils pharmacocinétiques du valacicloviret de l'aciclovir sont similaires après administration d'une dose unique ou dedoses répétées. L'existence d'un zona, d'une infection à Herpès simplex oud'une infection par le VIH n'induit pas de modification significative de lapharmacocinétique du valaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administrationde valaciclovir par voie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chezles patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe et traités parle valaciclovir à la dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentration­smaximales d'aciclovir sont similaires ou supérieures à celles observées chezdes volontaires sains ayant reçu la même dose. Les estimations des ASCjournalières sont sensiblement supérieures.

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible(15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma,n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 %pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ2,5 % pour le métabolite CMMG.

Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé enaciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ouhépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en9(carboxymét­hoxy)méthylgu­anine (CMMG) par l'alcool déshydrogénase etl'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) parl'aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinéeest imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valacicloviret l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes ducytochrome P450.

Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous formed'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite del'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 %de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovirest détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patientsprésentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatiquede l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de dosesrépétées de valaciclovir est de 3 heures environ.

Insuffisance rénale

L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonctionrénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avecl'aggravation de l'insuffisance rénale. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination del'aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, parrapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale (voirrubrique 4.2).

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV,dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée àl'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées devalaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale(clairance de la créatinine moyenne: 111 ml/min; intervalle: 91 à144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et cheztrois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne:26 ml/min; intervalle: 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mgtoutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentration­sd'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 foisplus élevées, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère parrapport à une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatiqueréduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais qu'ellene réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.

Grossesse

Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et del'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique que la grossessen'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.

Passage dans le lait maternel

Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale,des concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir de 0,5 à 2,3 foissupérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont étéobservées dans le lait maternel. La concentration médiane d'aciclovir dans lelait maternel était de 2,24 microgram­mes/ml (soit 9,95 micromoles/l)­.L'administra­tion de valaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chezla mère exposerait l'enfant allaité à une dose quotidienne d'aciclovir oralde l'ordre de 0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir àpartir du lait maternel est similaire à celle de l'aciclovir sérique. Laprésence de valaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel,dans le lait maternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas étédétectée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

L'administration de valaciclovir par voie orale n'a eu aucune incidence surla fertilité, que ce soit chez le rat mâle ou femelle.

Le valaciclovir n'est tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin. Il estmétabolisé presque entièrement en aciclovir. L'administration sous-cutanéed'aciclovir au cours de tests reconnus à l'échelle internationale n'a induitaucun effet tératogène, que ce soit chez le rat ou le lapin. D'autres étudesmenées chez le rat ont mis en évidence des anomalies fœtales et une toxicitématernelle suite à l'administration de doses sous-cutanées ayant généré desconcentrations plasmatiques d'aciclovir de l'ordre de 100 microgrammes/ml (soitplus de 10 fois supérieures aux concentrations atteintes suite àl'administration de valaciclovir à la dose unique de 2000 mg chez l'homme enprésence d'une fonction rénale normale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Povidone K90

Stéarate de magnésium

Enrobage :

Hypromellose

Laque aluminique d’indigotine (E132)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium ou flacon en polyéthylènehaute densité muni d’une fermeture en polypropylène.

Plaquettes thermoformées : Boîte de 7, 10, 21, 30, 42, 50, 90, et112 comprimés.

Flacons de 30, 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 RUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 275 804–3 ou 34009 275 804 3 7 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 806–6 ou 34009 275 806 6 6 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 807–2 ou 34009 275 807 2 7 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 808–9 ou 34009 275 808 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 809–5 ou 34009 275 809 5 6 : 42 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 810–3 ou 34009 275 810 3 8 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 812–6 ou 34009 275 812 6 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 813–2 ou 34009 275 813 2 8 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 275 814–9 ou 34009 275 814 9 6 : 30 comprimés en flacon (PE).

· 585 667–4 ou 34009 585 667 4 5 : 500 comprimés en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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