VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valaciclovir.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...500 mg

sous forme de chlorhydrate de valaciclovir

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs, de forme ovale et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans letraitement du zona et du zona ophtalmique chez l'adulte immunocompétent (voirrubrique 4.4).

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans letraitement du zona chez le patient adulte présentant une immunodépressi­onlégère ou modérée (voir rubrique 4.4).

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué :

· dans le traitement et la prévention des infections cutanées et muqueusesà HSV, incluant :

o le traitement du premier épisode d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

o le traitement des récurrences d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé,

o la prévention des récurrences d'herpès génital chez l'adulte etl'adolescent immunocompétents et l'adulte immunodéprimé.

o dans le traitement et la prévention des infections récurrentes oculairesà HSV (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patientsimmuno­déprimés infectés par le HSV, dont l'immunodépression était due auVIH (voir rubrique 5.1).

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué enprophylaxie des infections et maladies à CMV, après transplantation d'organe,chez l'adulte et l'adolescent (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Une fois le diagnostic de zona établi, les patients doivent être informésde la nécessité de débuter le traitement le plus tôt possible. Aucunedonnée n'est disponible concernant un traitement instauré plus de 72 heuresaprès l'apparition des manifestations cutanées.

Adulte immunocompétent

Chez le patient immunocompétent, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour pendant sept jours (soit une dose journalière totale de 3000 mg). Cetteposologie devra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine(voir paragraphe « Insuffisance rénale » ci-après).

Adulte immunodéprimé

Chez le patient immunodéprimé, la posologie est de 1000 mg trois fois parjour (soit une dose journalière totale de 3000 mg) pendant au moins sept jourset pendant deux jours suivant la formation des croûtes. Cette posologie devraêtre diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe« Insuffisance rénale » ci-après).

Chez le patient immunodéprimé, un traitement antiviral est recommandé dansla semaine suivant l'apparition de vésicules, ou alors à n'importe quel momentavant formation complète des croûtes.

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg deux fois par jour (soit une dose journalièretotale de 1000 mg). Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après).

Dans le cas des épisodes récurrents, la durée du traitement sera de troisà cinq jours. Dans le cas des premiers épisodes, lesquels peuvent êtreparfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la durée detraitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter le traitement aussitôtque possible. De préférence, le traitement des épisodes récurrents doitdébuter durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premiers signes ousymptômes. Lorsqu'il est pris dès les premiers signes et symptômes d'uneinfection récurrente à HSV, VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimépelliculé peut empêcher la formation de lésions.

Herpès labial

Le valaciclovir administré à la dose de 2000 mg deux fois par jour pendantun jour constitue un traitement efficace de l'herpès labial (boutons defièvre) chez l'adulte et l'adolescent. La seconde dose doit être prise environ12 h (mais jamais moins de 6 h) après la première dose. Cette posologiedevra être diminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voirparagraphe « Insuffisance rénale » ci-après). Le recours à ce schémaposologique impose une durée de traitement n'excédant pas un jour dans lamesure où il a été démontré que la prolongation du traitement au-delà decette période n'apporte aucun bénéfice clinique supplémentaire. Letraitement doit être instauré dès la survenue du tout premier symptôme debouton de fièvre (par exemple : picotement, démangeaison ou sensation debrûlure).

Adulte immunodéprimé

La posologie recommandée dans le cadre du traitement des infections à HSVchez les adultes immunodéprimés est de 1000 mg deux fois par jour pendant aumoins cinq jours, après évaluation de la sévérité de l'état clinique et dustatut immunologique du patient. Dans le cas des premiers épisodes, lesquelspeuvent être parfois plus sévères, il peut s'avérer nécessaire de prolongerla durée de traitement jusqu'à dix jours. Le patient doit débuter letraitement aussitôt que possible. Cette posologie devra être diminuée enfonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisancerénale » ci-après). Pour un bénéfice clinique maximal, le traitement doitêtre instauré dans les 48 heures. Il est recommandé de surveillerétro­itement l'évolution des lésions.

Adulte et adolescent (≥ 12 ans) immunocompétents

La posologie est de 500 mg une fois par jour. Chez certains patientsprésentant des récurrences très fréquentes (≥10/an en l’absence detraitement), le fractionnement de la dose journalière de 500 mg en plusieursprises (250 mg deux fois par jour) peut apporter des bénéficessupplé­mentaires. Cette posologie devra être diminuée en fonction de laclairance de la créatinine (voir paragraphe « Insuffisance rénale »ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'une réévaluation 6 à 12 moisaprès son initiation.

Adulte immunodéprimé

La posologie est de 500 mg deux fois par jour. Cette posologie devra êtrediminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après). Le traitement doit faire l'objet d'uneréévaluation 6 à 12 mois après son initiation.

VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé doit être administré àla dose de 2000 mg quatre fois par jour et ce traitement doit être instaurédès que possible après la transplantation. Cette posologie devra êtrediminuée en fonction de la clairance de la créatinine (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après).

La durée du traitement sera généralement de 90 jours, mais serasusceptible d'être prolongée chez les patients à haut risque.

Enfants

L'efficacité de VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé chezl'enfant de moins de 12 ans n'a pas été évaluée.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la possibilité d'une insuffisance rénale doit êtreenvisagée et la posologie ajustée en conséquence (voir paragraphe «Insuffisance rénale » ci-après). Un apport hydrique suffisant doit êtremaintenu.

Insuffisance rénale

La prudence s'impose lors de l'administration de VALACICLOVIR CRISTERS500 mg, comprimé pelliculé chez des patients présentant une altération dela fonction rénale. Un apport hydrique suffisant doit être maintenu. Chez cespatients, la posologie de VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculédoit être diminuée comme indiqué dans le Tableau 1 ci-après.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, la dose de VALACICLOVIRCRIS­TERS 500 mg, comprimé pelliculé doit être administrée une fois laséance de dialyse terminée. La clairance de la créatinine doit êtrefréquemment contrôlée, en particulier lors des périodes de modificationrapide de la fonction rénale, par exemple immédiatement après transplantati­onrénale ou prise du greffon. La posologie de VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg,comprimé pelliculé devra être ajustée en conséquence.

Insuffisance hépatique

Les études ayant évalué le valaciclovir administré à la dose de 1000 mgchez des patients adultes montrent qu'aucune modification posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une cirrhose légère ou modérée(fonctions de synthèse hépatique normale). Les données pharmacocinéti­quesobtenues chez des patients adultes présentant une cirrhose avancée(altération des fonctions de synthèse hépatique et signes de shuntporto-systémique) n'indiquent pas la nécessité d'un ajustement posologique ;cependant, les données cliniques restent limitées. Pour des informationscon­cernant l'administration de doses plus élevées (4000 mg ou plus par jour),voir rubrique 4.4.

Tableau 1 : ADAPTATION DE LA POSOLOGIE CHEZ L'INSUFFISANT RENAL

a Chez les patients sous hémodialyse intermittente, le traitement doit êtrepris les jours de dialyse, après la séance.

b Dans le cadre de la prévention des infections à HSV chez le patientimmuno­compétent avec des antécédents d’au moins 10 récurrences/an, lefractionnement en deux prises quotidiennes de 250 mg peut permettre d’obtenirde meilleurs résultats.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou à l'un des excipients(voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients à risque de déshydratation, en particulier le sujetâgé, des précautions doivent être prises pour assurer un apport hydriquesuffisant.

L'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la dose de valaciclovir devraêtre diminuée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Lespatients âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée ;par conséquent, la nécessité d'une réduction de la dose doit êtreenvisagée dans cette population de patients.

Les patients âgés et les patients ayant une insuffisance rénale sontexposés à un risque accru de survenue d'effets indésirables d'ordreneurologique et doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillanceétroite afin de détecter tout signe évocateur de ces effets. Dans les casrapportés, ces réactions étaient généralement réversibles à l'arrêt dutraitement (voir rubrique 4.8).

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de doses plus élevées devalaciclovir (4000 mg ou plus par jour) chez les patients atteints d'unemaladie hépatique. Aucune étude spécifique sur l'utilisation du valaciclovirn'ayant été menée chez les transplantés hépatiques, la prudence s'impose encas d'administration de doses quotidiennes supérieures à 4000 mg chez cespatients.

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite, enparticulier chez les patients immunodéprimés. Un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral estjugée insuffisante.

Chez les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est-à-direavec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphaliteset complications cérébro-vasculaires, un traitement antiviral par voieintraveineuse doit être administré.

De plus, chez les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmiqueou chez les patients à risque élevé de dissémination de la maladie etd'atteinte viscérale, un traitement antiviral par voie intraveineuse doit êtreadministré.

Il faut recommander aux patients, même s'ils sont déjà sous traitementanti­viral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Pendant letraitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion viralesoit significativement réduite, le risque de transmission reste toujourspossible.

Par conséquent, il est recommandé aux patients, en plus du traitement parvalaciclovir, d'avoir des relations sexuelles protégées.

La réponse clinique doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez cespatients.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsquela réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Les données sur l'efficacité du valaciclovir issues de patientstransplan­tés (~200) à risque élevé de maladie à CMV (par exemple, donneursCMV positif/receveur CMV négatif ou utilisation d'un traitement d'induction parglobuline anti-thymocyte) indiquent que valaciclovir ne doit être utilisé chezces patients que si l'utilisation du valganciclovir ou du ganciclovir est excluepour des raisons de sécurité.

Les doses élevées de valaciclovir nécessaires dans la prophylaxie du CMVpeuvent entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables,in­cluant des anomalies neurologiques, comparativement à des doses plus faiblesadministrées dans d'autres indications (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin dedétecter d'éventuelles modifications de la fonction rénale et d'ajuster lesdoses en conséquence (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Des cas de DRESS, potentiellement mortels ou fatals, ont été rapportés enassociation avec un traitement par valaciclovir. Au moment de la prescription,les patients doivent être informés des signes et symptômes du DRESS etsurveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes et symptômesévocateurs de DRESS apparaissent, le traitement par valaciclovir doitimmédiatement être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.Si le patient développe le syndrome en utilisant valaciclovir, le traitementpar valaciclovir doit être définitivement arrêté.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de valaciclovir et de médicamentsnép­hrotoxiques doit faire l'objet d'une attention particulière, notamment chezles patients présentant une altération de la fonction rénale, et justifie unesurveillance régulière de la fonction rénale. Cela s'applique pourl'adminis­tration concomitante avec les aminosides, les organoplatines, lesproduits de contraste iodés, le méthotrexate, la pentamidine, le foscarnet, laciclosporine et le tacrolimus.

L'aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans lesurines, par sécrétion tubulaire rénale active. Après administration de1000 mg de valaciclovir, la cimétidine et le probénécide, via l'inhibitionde la sécrétion rénale active de l'aciclovir, diminuent la clairance rénalede l'aciclovir et augmentent l'ASC de l'aciclovir d'environ 25 % et 45 %,respecti­vement. L'administration concomitante de cimétidine et de probénécideen association avec le valaciclovir induit une augmentation de l'ASC del'aciclovir de l'ordre de 65 %. La co-administration d'autres médicaments(dont le ténofovir) ayant une action compétitive ou inhibitrice sur lasécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'aciclovir depar ce mécanisme. De même, l'administration de valaciclovir peut induire uneaugmentation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés enassociation.

Chez les patients exposés à des doses plus élevées d'aciclovir, à partirdu valaciclovir (comme par exemple aux doses utilisées dans le traitement duzona ou dans la prophylaxie des infections à CMV), la prudence s'impose lors del'administration concomitante de traitements inhibant la sécrétion tubulairerénale active.

Une augmentation des ASC plasmatiques d'aciclovir et du métabolite inactifdu mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez lespatients transplantés, a été mise en évidence lorsque ces deux médicamentssont co-administrés. Aucune modification des concentrations maximales ou desASC n'a été observée lors d'une co-administration de valaciclovir et demycophénolate mofétil chez des volontaires sains. L'expérience cliniqueconcernant cette association reste limitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre limité de données sur l'utilisation de valaciclovir et un nombremodéré sur l'utilisation de l'aciclovir pendant la grossesse sont disponiblesà partir des registres de grossesse (ayant documenté les issues de grossessechez des femmes exposées au valaciclovir et à l'aciclovir oral ou intraveineux(mé­tabolite actif du valaciclovir) ; 111 et 1246 issues de grossesse (29 et756 cas exposés pendant le premier trimestre de grossesse, respectivement) etles données post-commercialisation n'ont mis en évidence aucun effetmalformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né). Les étudeseffectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité duvalaciclovir sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le valaciclovir ne doitêtre utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice escompté estsupérieur aux risques potentiels.

L'aciclovir, qui constitue le principal métabolite du valaciclovir, estexcrété dans le lait maternel.

Cependant, aux doses thérapeutiques de valaciclovir, aucun effet sur lenouveau-né/nourrisson allaité n'est attendu puisque la dose ingérée par cedernier représente moins de 2 % de la dose thérapeutique d'aciclovirin­traveineux utilisée dans le traitement de l'herpès néonatal (voir rubrique5.2). Le valaciclovir doit être utilisé avec précaution lors de l'allaitementet uniquement si nécessaire.

Le valaciclovir n'a pas affecté la fertilité chez des rats traités parvoie orale. A des doses élevées d'aciclovir par voie parentérale, uneatrophie testiculaire et une aspermatogénèse ont été observées chez lesrats et les chiens. Aucune étude sur la fertilité humaine n'a étéréalisée, mais chez 20 patients après 6 mois de traitement quotidien par400 à 1000 mg d'aciclovir, aucune modification n'a été observée, au niveaude la numération, de la mobilité ou encore de la morphologie desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du valaciclovir sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il convient de tenir compte del'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables de VALACICLOVIRCRIS­TERS 500 mg, comprimé pelliculé lors de l'évaluation de l'aptitude dupatient à conduire et à utiliser des machines. Cependant, la pharmacologie dela substance active ne permet pas de prédire l'existence d'effets délétèressur ces activités.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées par les patientstraités par valaciclovir dans les études cliniques étaient les céphalées etles nausées. Des effets indésirables plus graves, tels qu'un purpurathrombo­pénique thrombotique/syn­drome hémolytique urémique, une insuffisancerénale aiguë et des troubles neurologiques, sont présentées plus en détaildans d'autres rubriques de ce document.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de systèmed'organe et par fréquence.

Les catégories de fréquence utilisées pour classer ces effetsindésirables sont les suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Indéterminée Ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

La catégorie de fréquence associée à chaque effet indésirable a étéétablie d'après les données issues des essais cliniques, lorsque l'existenced'une association avec valaciclovir était démontrée.

Les données de sécurité d'emploi issues des études cliniques sont baséessur 5855 patients exposés au valaciclovir dans de multiples indications(tra­itement du zona, traitement/pré­vention de l'herpès génital ettraitement de l'herpès labial).

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Leucopénie, thrombopénie

Les cas de leucopénie ont été rapportés principalement chez des patientsimmuno­déprimés.

Affections du système immunitaire

Rare : Anaphylaxie

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent : Sensations de vertiges

Peu fréquent : Confusion, hallucinations, altération de la conscience,trem­blements, agitation

Rare : Ataxie, dysarthrie, convulsions, encéphalopathie, coma, symptômespsycho­tiques.

Les troubles neurologiques, parfois sévères, peuvent être liés à uneencéphalopathie et comprennent une confusion mentale, une agitation, desconvulsions, des hallucinations et un coma. Ces événements sont généralementré­versibles et observés habituellement chez des patients présentant uneinsuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voirrubrique 4.4).

Chez les patients ayant une transplantation d'organe, traités à des dosesélevées de VALACICLOVIR CRISTERS 500 mg, comprimé pelliculé (8000 mg parjour) dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV, des réactionsneuro­logiques ont été observées plus fréquemment que chez les patientsrecevant des doses plus faibles, utilisées dans d'autres indications.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Vomissements, diarrhées

Peu fréquent : Inconfort abdominal

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Augmentations réversibles des résultats des tests du bilanhépatique (par exemple : bilirubine et enzymes hépatiques).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruptions cutanées incluant photosensibili­té, prurit

Peu fréquent : Urticaire

Rare : Angiœdème

Indéterminée : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Douleur rénale

Rare : Altération de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë(notamment chez les sujets âgés ou chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, recevant des doses supérieures aux dosesrecommandées).

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale.

La survenue de précipitation intratubulaire de cristaux d'aciclovir dans lerein a également été rapportée. Un apport hydrique adéquat doit êtreassuré tout au long du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d'insuffisance rénale, d'anémie hémolytique microangiopathique etde thrombopénie (parfois observés en association) ont été rapportés chezdes adultes sévèrement immunodéprimés, en particulier chez ceux quiprésentaient une maladie VIH à un stade avancé, traités à des dosesélevées de valaciclovir (8000 mg par jour) pendant une période de tempsprolongée dans des essais cliniques. Ces événements ont également étéobservés chez des patients non traités par le valaciclovir et présentant lesmêmes pathologies sous-jacentes et concomitantes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une insuffisance rénale aiguë ainsi que des symptômes neurologiques, parmilesquels une confusion, des hallucinations, une agitation, une altération de laconscience et un coma, ont été rapportés chez les patients avec un surdosageen valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent également survenir.La prudence est de rigueur afin d'éviter tout surdosage accidentel. De nombreuxcas rapportés concernaient des patients insuffisants rénaux et des patientsâgés recevant des surdosages répétés, en raison de l'absence d'adaptationpo­sologique appropriée.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite visant àdétecter tout signe de toxicité.

L'hémodialyse accroît de façon significative l'élimination de l'aciclovirde la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option deprise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES, INHIBITEURS DELA TRANSCRIPTASE INVERSE EXCLUS, code ATC : J05AB11.

Le valaciclovir, qui est un antiviral, est l'ester L-valine de l'aciclovir.L'a­ciclovir est un analogue nucléosidique purinique (guanine).

Chez l'homme, le valaciclovir est rapidement et presque entièrementmé­tabolisé en aciclovir et en valine, vraisemblablement par l'enzyme appeléel'hydrolase valaciclovir.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus avec une activitéin vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) de type 1 et de type 2, virusVaricelle-Zona (VZV), Cytomégalovirus (CMV), Epstein- Barr virus (EBV) etHerpes virus humain de type 6 (HHV-6). L'aciclovir, une fois phosphorylé enaciclovir triphosphate actif, inhibe la synthèse de l'ADN viral.

La première étape de la phosphorylation de l'aciclovir est assurée par uneenzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'unethymidine kinase (TK) virale, qui n'est présente que dans les cellulesinfectées par le virus. Pour le CMV, cette sélectivité est conservée, toutau moins partiellement, puisque la phosphorylation est assurée par uneactivité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. L'activation del'aciclovir par une enzyme spécifique du virus explique en grande partie sasélectivité.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate estassurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteurcom­pétitif de l'ADN-polymérase virale, et l'incorporation de cet analoguenuclé­osidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi lasynthèse de l'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

La résistance à l'aciclovir est due à un phénotype déficient enthymidine kinase, donnant lieu à un virus défavorisé chez l'hôte naturel.Une sensibilité diminuée à l'aciclovir liée à de légères modificationssoit de la thymidine kinase virale, soit de l'ADN polymérase virale, a étédécrite. La virulence de ces mutants est similaire à celle du virussauvage.

La surveillance d'un grand nombre d'isolats cliniques d'HSV et de VZV issusde patients recevant aciclovir en traitement ou en prophylaxie a montré quel'existence de virus à sensibilité diminuée à l'aciclovir est extrêmementrare chez le sujet immunocompétent et occasionnelle chez les patientssévèrement immunodéprimés, comme par exemple les patients avectransplantation d'organe, les patients sous chimiothérapie anticancéreuse etles patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Etudes cliniques

Infection par le virus Varicelle-Zona

Le valaciclovir accélère la disparition de la douleur : il réduit laproportion de patients souffrant de douleurs associées au zona ainsi que ladurée de ces douleurs, dont la névralgie aiguë, et également chez lespatients de plus de 50 ans, la névralgie postzostérienne. Le valaciclovirréduit le risque de complications oculaires du zona ophtalmique.

Le traitement intraveineux est généralement considéré comme le traitementstandard du zona chez le sujet immunodéprimé ; cependant, des donnéeslimitées indiquent un bénéfice clinique du valaciclovir dans le traitement del'infection par le VZV (zona) chez certains types de patients immunodéprimés,par­mi lesquels les patients atteints d'un cancer d'organe solide, d'uneinfection par le VIH, de maladies auto-immunes, de lymphome, de leucémie et lespatients ayant reçu une greffe de cellules souches.

Infection par le virus Herpès simplex

Le valaciclovir dans le traitement des infections oculaires à HSV doit êtreprescrit conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Des études avec valaciclovir dans le traitement et la prévention del'herpès génital ont été réalisées chez des patients co-infectés VIH/HSVavec un taux médian de CD4 > 100 cellules/mm3. Le valaciclovir à la dosede 500 mg deux fois par jour était plus efficace qu'à la dose de 1000 mg unefois par jour dans la prévention des récurrences symptomatiques. L'efficacitédu valaciclovir à la dose de 1000 mg deux fois par jour dans le traitement desrécurrences était comparable, du point de vue de la durée de l'épisoded'herpès, à celle de l'aciclovir oral à la dose de 200 mg cinq fois parjour. Le valaciclovir n'a pas été évalué chez les patients présentant undéficit immunitaire sévère.

L'efficacité du valaciclovir a été documentée dans le traitement d'autresinfections cutanées à HSV.

Le valaciclovir a montré une efficacité dans le traitement de l'herpèslabial (boutons de fièvre), des mucites induites par la chimiothérapie ou laradiothérapie, dans la réactivation du HSV après abrasion cutanée du visageet dans l'herpès gladiatorum. Sur la base des données historiques surl'aciclovir, le valaciclovir est susceptible d'être aussi efficace quel'aciclovir dans le traitement de l'érythème polymorphe, de l'eczémaherpé­tiforme et du panaris herpétique.

Il a été prouvé que le valaciclovir diminue le risque de transmission del'herpès génital chez les adultes immunocompétents lorsqu'il est pris commetraitement préventif et associé à des relations sexuelles protégées. Uneétude en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez1484 couples adultes hétérosexuels, immunocompétents et sérodiscordantspour l'infection HSV-2.

Les résultats ont montré des diminutions significatives du risque detransmission : 75 % (acquisition de HSV-2 symptomatique), 50 %(séroconversion HSV-2) et 48 % (acquisition globale de HSV-2) pour levalaciclovir comparé au placebo. Parmi les sujets participant à unesous-étude de diffusion virale, le valaciclovir a réduit significativement ladiffusion de 73 % comparé au placebo (voir rubrique 4.4 pour des informationscom­plémentaires sur la diminution de la transmission).

Infection à Cytomégalovirus (voir rubrique 4.4)

La prophylaxie du CMV par le valaciclovir chez les patients ayant subi unetransplantation d'organe (rein ou cœur) réduit le taux de survenue de rejetaigu de greffe, d'infections opportunistes et d'infections par d'autres herpèsvirus (HSV ou VZV). Aucune étude comparative directe versus le valganciclovirn'a été menée afin de définir la stratégie de prise en chargethérapeutique optimale chez les patients ayant subi une transplantati­ond'organe solide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le valaciclovir est une pro-drogue de l'aciclovir. La biodisponibilité del'aciclovir à partir du valaciclovir est environ 3,3 à 5,5 fois plusélevée que celle de l'aciclovir oral telle que décrite par les donnéeshistoriques. Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé etmétabolisé rapidement et presque intégralement en aciclovir et en valine.Cette conversion est vraisemblablement médiée par une enzyme retrouvée dansle foie humain et appelée l'hydrolase valaciclovir. La biodisponibilité del'aciclovir à partir de 1000 mg valaciclovir est de 54 % et n'est pasdiminuée par la prise de nourriture.

La pharmacocinétique du valaciclovir n'est pas proportionnelle à la dose.La vitesse et le taux d'absorption diminuent avec l'augmentation de la dose,donnant lieu à une augmentation inférieure et non proportionnelle à la Cmaxdans l'intervalle des doses thérapeutiques et à une biodisponibilité réduiteaux doses supérieures à 500 mg. Le tableau ci-dessous fournit une estimationdes valeurs des paramètres pharmacocinétiques (PK) de l'aciclovir suite àl'administration de valaciclovir à des doses uniques comprises entre 250 et2000 mg chez des sujets sains présentant une fonction rénale normale.

Cmax = concentration maximale ; Tmax = temps auquel la Cmax est observée ;ASC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps. Les valeursrelatives à la Cmax et à l'ASC correspondent à la moyenne ± l'écart-type.Les valeurs relatives à la Tmax correspondent à la médiane et à l'étenduedes valeurs.

Les concentrations plasmatiques maximales de valaciclovir non métabolisé nereprésentent que 4 % environ de celles de l'aciclovir, sont atteintes dans undélai médian de 30 à 100 minutes suite à l'administration de la dose etsont égales ou inférieures à la limite de quantification dans un délai de3 h suivant l'administration.

Les profils pharmacocinétiques du valaciclovir et de l'aciclovir sontsimilaires après administration d'une dose unique ou de doses répétées.L'exis­tence d'un zona, d'une infection à Herpès simplex ou d'une infection parle VIH n'induit pas de modification significative de la pharmacocinétique duvalaciclovir et de l'aciclovir suite à l'administration de valaciclovir parvoie orale en comparaison à celle des adultes sains. Chez les patients ayantbénéficié d'une transplantation d'organe et traités par le valaciclovir àla dose de 2000 mg 4 fois par jour, les concentrations maximales d'aciclovirsont similaires ou supérieures à celles observées chez des volontaires sainsayant reçu la même dose. Les estimations des ASC journalières sontsensiblement supérieures.

La liaison du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible(15 %). La diffusion dans le LCR, évaluée par le ratio des ASC LCR/plasma,n'est pas influencée par l'état de la fonction rénale et est d'environ 25 %pour l'aciclovir et le métabolite 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV), et d'environ2,5 % pour le métabolite 9(carboxymétho­xy)méthylguani­ne (CMMG).

Après administration par voie orale, le valaciclovir est métabolisé enaciclovir et en L-valine par effet de premier passage intestinal et/ouhépatique. L'aciclovir est, dans une moindre mesure, métabolisé en9(carboxymét­hoxy)méthylgu­anine (CMMG) par l'alcool déshydrogénase etl'aldéhyde déshydrogénase et en 8-hydroxy-aciclovir (8-OH-ACV) parl'aldéhyde oxydase. Environ 88 % de l'exposition plasmatique totale combinéeest imputable à l'aciclovir, 11 % au CMMG et 1 % au 8-OH-ACV. Le valacicloviret l'aciclovir ne sont pas métabolisés par les enzymes ducytochrome P450.

Le valaciclovir est éliminé dans les urines, principalement sous formed'aciclovir (plus de 80 % de la dose décelable) et du métabolite del'aciclovir, le CMMG (environ 14 % de la dose décelable). Le métabolite8-OH-ACV est détecté seulement en faible quantité dans les urines (< 2 %de la dose décelable). Moins de 1 % de la dose administrée de valaciclovirest détectée sous forme inchangée dans les urines. Chez les patientsprésentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination plasmatiquede l'aciclovir observée après administration d'une dose unique ou de dosesrépétées de valaciclovir est de 3 heures environ.

Insuffisance rénale

L'élimination de l'aciclovir est corrélée à l'état de la fonctionrénale, l'exposition à l'aciclovir augmentera par conséquent avecl'aggravation de l'insuffisance rénale. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale terminale, la demi-vie moyenne d'élimination del'aciclovir après administration de valaciclovir est de 14 heures environ, parrapport aux 3 heures environ pour une fonction rénale normale (voirrubrique 4.2).

L'exposition à l'aciclovir et à ses métabolites, le CMMG et le 8-OH-ACV,dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), a été évaluée àl'état d'équilibre suite à l'administration de doses répétées devalaciclovir chez 6 patients présentant une fonction rénale normale(clairance de la créatinine moyenne : 111 ml/min ; intervalle : 91 à144 ml/min) et traités à la dose de 2000 mg toutes les 6 heures et cheztrois patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne :26 ml/min ; intervalle : 17 à 31 ml/min) traités à la dose de 1500 mgtoutes les 12 heures. Dans le plasma comme dans le LCR, les concentration­sd'aciclovir, de CMMG et de 8-OH-ACV étaient en moyenne 2, 4 et 5 à 6 foisplus élevées, respectivement, en cas d'insuffisance rénale sévère parrapport à une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques indiquent que l'insuffisance hépatiqueréduit la vitesse de métabolisation du valaciclovir en aciclovir, mais qu'ellene réduit pas son taux. La demi-vie de l'aciclovir n'est pas modifiée.

Grossesse

Une étude ayant évalué la pharmacocinétique du valaciclovir et del'aciclovir lors de l'exposition en fin de grossesse indique que la grossessen'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du valaciclovir.

Passage dans le lait maternel

Après administration de valaciclovir à la dose de 500 mg par voie orale,des concentrations maximales (Cmax) d'aciclovir de 0,5 à 2,3 foissupérieures aux concentrations sériques maternelles correspondantes ont étéobservées dans le lait maternel.

La concentration médiane d'aciclovir dans le lait maternel était de2,24 microgram­mes/ml (soit 9,95 micromoles/l). L'administration devalaciclovir à la dose de 500 mg deux fois par jour chez la mère exposeraitl'enfant allaité à une dose quotidienne d'aciclovir oral de l'ordre de0,61 mg/kg/jour. La demi-vie d'élimination de l'aciclovir à partir du laitmaternel est similaire à celle de l'aciclovir sérique. La présence devalaciclovir non métabolisé, que ce soit dans le sérum maternel, dans le laitmaternel ou dans les urines de l'enfant allaité, n'a pas été détectée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'homme.

L'administration de valaciclovir par voie orale n'a eu aucune incidence surla fertilité, que ce soit chez le rat mâle ou femelle.

Le valaciclovir n'est tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin. Il estmétabolisé presque entièrement en aciclovir. L'administration sous-cutanéed'aciclovir au cours de tests reconnus à l'échelle internationale n'a induitaucun effet tératogène, que ce soit chez le rat ou le lapin. D'autres étudesmenées chez le rat ont mis en évidence des anomalies fœtales et une toxicitématernelle suite à l'administration de doses sous-cutanées ayant généré desconcentrations plasmatiques d'aciclovir de l'ordre de 100 microgrammes/ml (soitplus de 10 fois supérieures aux concentrations atteintes suite àl'administration de valaciclovir à la dose unique de 2000 mg chez l'homme enprésence d'une fonction rénale normale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Phosphate hydrogéné calcique dihydraté, carboxyméthylamidon sodique,hydroxy propyl cellulose, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry II Blanc OY-LS-28908 (Hypromellose, lactose (monohydrate), dioxyde detitane (E171), macrogol 4000)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 40, 42, 90 ou 112 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 627 8 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 394 628 4 4 : 40 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 347 033 8 6 : 42 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 358 023 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

· 34009 358 029 7 2 : 112 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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