VALGANCICLOVIR ARROW 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR ARROW 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valganciclovir (sous forme de chlorhydrate devalganciclo­vir).........­.............­.............­.............450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : aucun

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de forme ovale, biconvexes, de couleur rose, portanten relief la mention « H » sur une face et la mention « 96 » sur l'autreface. La taille est de 16,8 mm x 7,9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALGANCICLOVIR ARROW est indiqué dans le traitement d’attaque et letraitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR ARROW est indiqué en traitement prophylactique des infectionsà CMV chez les patients adultes et les enfants (dès la naissance jusqu’à18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organesolide à partir d’un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d'observer strictement les recommandation­sposologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os à900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovirad­ministré par voie IV à 5 mg/kg deux fois par jour.

Patients Adultes

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV active, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIRARROW dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimésdoivent être pris avec des aliments, dans la mesure du possible. Un traitementd’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV :

À la suite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR ARROW dosés à 450 mg) unefois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possibleavec des aliments. Le traitement d’attaque peut être répété chez lespatients dont la rétinite s’aggrave. Cependant, la possibilité d’unerésistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de valganciclovir dans le traitement de larétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniquesadéquates et bien contrôlées menées chez des patients pédiatriques.

Patients Adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Arrow dosés à 450 mg) unefois par jour, le traitement doit être initié dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. La prophylaxiepeut être poursuivie jusqu’à 200 jours après la transplantation (voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Arrowdosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être initié dansles 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendantun repas.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques ayant reçu dès la naissance une greffed’organe solide, qui présentent un risque de développer une maladie à CMV,la dose quotidienne unique recommandée de valganciclovir est calculée enfonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine(ClCr), calculée à partir de la formule de Schwartz (ClCrS), selonl’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 x SC x ClCrS (voir la formule de la surfacecorporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine deSchwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

Où k = 0,45* pour les patients < 2 ans ; 0,55 pour les garçons de2 à < 13 ans et pour les filles de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour lesgarçons de 13 à 16 ans. Pour les patients de plus de 16 ans, se référerà la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

*Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur de k peutégalement être nécessaire (p.ex., chez les patients pédiatriques présentantun faible poids à la naissance).

Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe de rein, la dosequotidienne unique recommandée en mg (7 x SC x ClCrS) doit être administréedans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à200 jours après celle-ci.

Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d’organe solideautre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 x SC xClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation etse poursuivre jusqu’à 100 jours après celle-ci.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, il faut administrer une dose maximale de 900 mg. La solutionbuvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de valganciclovir peuvent être utilisés si la dosecalculée est comprise dans un intervalle de 10 % des dosages disponibles encomprimés, et si le patient est en mesure d’avaler des comprimés. Parexemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, uncomprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sériquerégulière­ment et de prendre en compte les variations de taille et de poidscorporel, puis d’adapter la posologie en conséquence au cours de la périodede prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique

La posologie administrée aux patients pédiatriques ayant reçu une greffed’organe solide est déterminée à partir de la fonction rénale du patient,et de sa surface corporelle.

Patients âgés :

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, levalganciclovir doit être administré aux patients âgés avec une attentionparti­culière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableauci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

La clairance de la créatinine (ml/min) peut être estimée à partir de lavaleur de créatinine sérique au moyen des formules suivantes :

(140 – âge [ans]) x (poids corporel [kg])

Chez l’homme =-----------------------------------------------------------

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x valeur chez l’homme.

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n’est paspossible de recommander une posologie. Par conséquent, le valganciclovir­comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez ces patients (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques :

La sécurité et l’efficacité de comprimés de valganciclovir n’ont pasété établies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénieou pancytopénie sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par le valganciclovir, l’administration de facteurs decroissance hématopoïétique et/ou l’interruption du traitement doivent êtreenvisagées (voir rubrique 4.4).

Le valganciclovir est administré par voie orale et doit, dans la mesure dupossible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Pour les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d’avaler lescomprimés pelliculés, une autre forme pharmaceutique peut être utilisée, parexemple, la poudre pour solution buvable.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovirétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl’homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation descomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l’eau ; rincer abondamment les yeux à l’eaustérile ou à l’eau courante en l’absence d’eau stérile.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au valganciclovir, ganciclovir ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

VALGANCICLOVIR ARROW est contre-indiqué durant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR ARROW doit doncêtre prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Les études chezl’animal ont montré que le ganciclovir est mutagène, tératogène,as­permatogénique et carcinogène et altère la fertilité chez les femelles. Levalganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène etcarcinogène chez l’homme, et peut causer des malformations congénitales etdes cancers (voir rubrique 5.3). D’après des études cliniques et noncliniques, il est également probable que le valganciclovir provoque uneinhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âgede procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser uneméthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins30 jours après le traitement. Les hommes doivent être informés de lanécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécanique durantle traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’ilest certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale,toutes de caractère sévère, ont été observées chez des patients traitéspar valganciclovir (et ganciclovir). Aucun traitement ne doit être initié sile nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes est inférieur à 25 000/µl, oule taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir sections 4.2, 4.8 et 5.1).

Le valganciclovir doit être utilisé avec précaution chez les patientsayant une cytopénie hématologique préexistante ou des antécédents decytopénie hématologique d’origine médicamenteuse, ainsi que chez lespatients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération formulesanguine et le nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend àun rendez-vous dans l’établissement dans lequel il a été greffé. Chez lespatients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou unethrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d’envisager untraitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou une interruptiondu traitement (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1 000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l’instauration du traitement, lors dupassage du traitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chezles patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, étant donnéque ce dernier ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la based’un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules deganciclovir au valganciclovir doivent être avertis du risque de surdosages’ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombreprescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le valganciclovir en comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez lespatients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pasêtre utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine, sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine,(b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple, lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la recherche designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en cas de transplantation tel que décritdans la rubrique 5.1 ne comprenait pas de patients ayant bénéficié d’unegreffe de poumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez cespatients transplantés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovirn'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative del'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avecun mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant duprobénécide et du valganciclovir doivent être étroitement surveillés en cequi concerne la toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux. À des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant uneinteraction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de cesmédicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovirn’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme lapancréatite (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Le gangiclovir étant excrété par le rein via la filtration glomérulaireet la sécrétion tubulaire active (rubrique 5.2), la co-administration duvalganciclovir avec des antiviraux qui ont la même voie d’élimination parsécrétion tubulaire peut modifier les concentrations plasmatiques envalganciclovir et/ou en médicaments co-administrés. Certains exemples incluentdes analogues nucléos(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTIs)(comprenant ceux utilisés pour le traitement du VHB), p.ex. la lamivudine,l’em­tricitabine, le ténofovir, l’adéfovir et l’entécavir. La clairancerénale du ganciclovir peut aussi être inhibée par nephrotoxicité induite desmédicaments tels que : cidofovir, foscarnet, NRTI (p.ex. le ténofovir etl’adefovir). L’utilisation concomitante du valganciclovir avec l’un de cesmédicaments doit être envisagée uniquement si les bénéfices attendusjustifient les risques encourus (voir la rubrique 4.4)

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façonconcomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments nedoivent pas être utilisés de façon concomitante, sauf si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voirrubrique 4.4)

Interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,di­danosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofoviret adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,my­cophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vin­blastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux(tri­méthoprime/sul­famide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pen­tamidine). Par conséquent, ces médicaments doivent seulement êtreconsidérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si lesbénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées dela nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les hommes, quantà eux, doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique pendant le traitement, et pendant au moins90 jours suivant le traitement par valganciclovir, sauf s’ils sont certainsque leur partenaire ne présente aucun risque de grossesse (voir rubriques4.4 et 5­.3).

La sécurité d’emploi du valganciclovir chez la femme enceinte n’a pasété établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement leplacenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et deseffets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les étudeschez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique detératogénicité chez l’homme.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf siles bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le fœtus.

Chez l’être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion deganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l’éventualité d’uneexcrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactionsindé­sirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des donnéeschez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de ratesallaitantes. Par conséquent, l’allaitement maternel doit être arrêtépendant le traitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie desinfections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovirsur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du valganciclovir, la densitémoyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparablesà ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementap­propriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’homme (voir rubriques4.4 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Des convulsions, des étourdissements, et une confusion ont été rapportésavec le traitement par valganciclovir et/ou ganciclovir. S’ils surviennent,ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance,notamment l’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovi­ravaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovirsont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitementd’en­tretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirablessont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories defréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à< 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir estassocié à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirin­traveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM

Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patientsVIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitementpar valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffed’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi du valganciclovir est restésimilaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chezdes patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas deleucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieuredans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, del’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans lesdeux bras.

c. Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 patients pédiatriques (âgésde 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe plein et quiprésentaient un risque de développer une maladie à CMV et chez133 nouveau-nés souffrant d’une maladie congénitale à CMV symptomatique(âgés de 2 à 31 jours), la durée d’exposition au ganciclovir allant de2 à 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement administré pendant les essais cliniques pédiatriques ont été lessuivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie

Pour les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, le profil globalde sécurité d’emploi chez les patients pédiatriques était identique àcelui des adultes. Des cas de neutropénie ont, également, été signalés avecune incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chezdes patients pédiatriques ayant reçu une greffe d’organe plein par rapportaux adultes. Toutefois, aucune corrélation entre la neutropénie et lesévénements indésirables infectieux n’a été établie au sein de lapopulation pédiatrique. Un risque plus élevé de cytopénies chez lesnouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillance plus étroite de lanumération globulaire au sein de ces groupes d’âge (voir section 4.4).

Chez les patients pédiatriques ayant bénéficié d’une greffe de rein,l’exposition prolongée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pasété associée à une augmentation globale de l’incidence des événementsindé­sirables. L’incidence des neutropénies sévères (PNN < 500/µl) aété plus élevée chez les patients pédiatriques ayant bénéficié d’unegreffe de rein et traités pendant 200 jours que chez les patientspédia­triques traités pendant 100 jours, ainsi que chez les patients adultesayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voirrubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales à CMV symptomatiques ettraités par valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploisemble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu duvalganciclo­vir/ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage de ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs desévénements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : myélosuppression incluant pancytopénie,in­suffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation dela créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomis­sements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,nu­cléosides et nucléotides autres que des inhibiteurs de transcriptase­inverse, code ATC : J05AB14

Le valganciclovir est un ester de L-valyle (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo. Les virus humainssensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7,HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et levirus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure par des kinases cellulaires conduit auganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulai­relent. Le ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellulesinfectées par HSV et CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Étant donnéque la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, laphosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellulesinfectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation de désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADNpolymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dansl’ADN viral provoquant l’arrêt de ou une forte limitation del’allongement de l’ADN viral.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir contrele CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg/ml) et 14 μM(3,5 μg/ml).

L’effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque par levalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par le valganciclovir etde 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par levalganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV dans des transplantations d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu du valganciclovir (900 mg une fois par jour) ou du ganciclovir oral(1 000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome à CMV + invasiontissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de12,1 % dans le bras valganciclovir (n = 239) contre 15,2 % dans le brasganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas est survenue aprèsl'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec uneapparition des cas en moyenne plus tardive dans le bras valganciclovir que dansle bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiersmois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir­contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente deperte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacundes bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir lescomprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jourssuivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

1 La maladie à CMV est définie par un syndrome à CMV ou par une maladieà CMV avec invasion tissulaire. 2 Une maladie à CMV confirmée est unemaladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considéréepour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sansconfirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de prophylaxie à 100 jours contre 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 %(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours,jusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 %(28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155)pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a étérapporté jusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe detraitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, les sept substitutions canoniques UL97 (M460V/I, H520Q, C592G, A594V,L595S, C603W) sont les substitutions les plus fréquemment associées à unerésistance. Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sontrésistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations auniveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenterune résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Étude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés i) à J100 (fin de la prophylaxie) et ii) en cas desuspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance auganciclovir n'a été observée. Ceci est à comparer aux deux mutations derésistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés(1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées, soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Étude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèstransplan­tation

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de larésistance : patients ayant une charge virale positive (>600 copies/ml) àla fin de la prophylaxie et/ou patients ayant une maladie à CMV confirméejusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patientsdans chaque groupe de traitement avaient une mutation de résistance auganciclovir connue.

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de réaliser des études cliniques sur le valganciclovir danstous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement del’infection à CMV chez des patients immunodéprimés (rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

Prévention de la maladie à CMV en transplantation d’organes :

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois parjour jusqu'à 100 jours selon un algorithme de posologie pédiatrique (voirrubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à celles del’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8). Une étude de phase IV sur la tolérance menée chez des enfantsayant bénéficié d’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57)recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selonl’algorithme posologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faibleincidence du CMV. Le suivi après le traitement était de 24 semaines. Lestatut sérologique CMV D/R initial était de D+/R+ dans 45 % des cas, D+/R-dans 39 %, D-/R+ dans 7 %, D-/R- dans 7 % et ND/R+ dans 2 % des cas. Unevirémie à CMV a été rapportée chez trois patients et un syndrome à CMV aété suspecté chez un patient, mais non confirmé par une PCR effectuée surle CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés étaientde nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes par rapport aux enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique de phase I sur la tolérance menée chezdes patients ayant bénéficié d’une transplantation cardiaque (âgés de3 semaines à 125 jours, n = 14), qui ont reçu une dose quotidienne unique devalganciclovir selon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2)pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similairesà celles constatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après letraitement était de 7 jours. Le profil d’innocuité était conforme à celuiobservé au cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes,bien que le nombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient étélimités au cours de cette étude.

Infection congénitale à CMV

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études réalisées chez des nouveau-nés et desnourrissons présentant une infection congénitale à CMV symptomatique.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la sécuritéd’une dose unique de valganciclovir (plage de dose 14–16–20 mg/kg/dose)ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement parvalganciclovir oral suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla majeure partie de la période d’étude.

Lors de la seconde étude, l’efficacité et la tolérance du traitement parvalganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez109 nourrissons, âgés de 2 à 30 jours, présentant une maladiecongénitale à CMV symptomatique. Tous les nourrissons ont reçu duvalganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg, deux fois par jour,pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ontété randomisés selon un rapport de 1/1 pour poursuivre le traitement parvalganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléterles six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le schéma des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients ayant subi unetransplantation d’organe solide.

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg n’a étédémontrée que chez le sujet s’étant alimenté.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirdérivé du valganciclovir administré par voie orale est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionré­sultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administratio­nintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, labiodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1 000 mg(en gélules) est de 6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

Il a été démontré que l’efficacité du ganciclovir pour accroître ledélai avant progression de la rétinite à CMV est corrélée à l’expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients ayant subi une transplantation d'organesolide :

L’exposition systémique à l'équilibre de patients ayant subi unetransplantation d’organe solide après administration quotidienne orale deganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Conformément à l'algorithme de réduction de la posologie en fonction del'état de la fonction rénale, l'exposition systémique au ganciclovir étaitsimilaire chez les patients ayant reçu une greffe de cœur, de rein ou de foieaprès administration orale de valganciclovir.

Effet de l’alimentation :

Lorsque le valganciclovir était administré avec des aliments à la doserecommandée de 900 mg, des augmentations ont été constatées à la fois pourl’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovirdi­minuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Levalganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours desétudes cliniques. Par conséquent, il est recommandé d’administrer levalganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l’équilibre après administratio­nintraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour le ganciclovirin­traveineux, le volume de distribution est corrélé au poids corporel avec desvaleurs du volume de distribution à l’état d’équilibre allant de 0,54 à0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien. Laliaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pour des concentrations deganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir est peumétabolisé.

Après administration orale de valganciclovir, le médicament est rapidementhydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulationsys­témique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active Lademi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chezdes patients séropositifs pour le VIH et le CMV. Chez les patients dont lafonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovirad­ministrée par voie intraveineuse était retrouvée sous forme inchangée dansl’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. Chez les patientsdont la fonction rénale est normale, la concentration plasmatique maximale deganciclovir après administration de valganciclovir décroit avec une demi-vieallant de 0,4 h à 2,0 h.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois parjour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus sontsimilaires quel que soit l’organe transplanté et l’âge et sont comparablesà ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique de population asuggéré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance estpositivement corrélée à la fois à la surface corporelle et à lafonction rénale

Lors d’une étude de pharmacocinétique de phase I sur la tolérancemenée chez des enfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de3 mois à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une foispar jour pendant deux jours d’étude. Les propriétés pharmacocinétiques depopulation ont permis d’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison entre les résultats de ces deux études et les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte a montré que lesintervalles de l’ASC0 à 24 h sont très semblables pour toutes les tranchesd’âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0 à 24 h et dela Cmax sont également similaires pour toutes les tranches d’âgepédiatriques < 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à ladiminution des valeurs moyennes de l’ASC0 à 24 h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles variations du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau suivant récapitule les intervalles des ASC0 à 24 h estimés parle modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que lesvaleurs moyennes et l’écart type de l’ASC0–24 h, de la Cmax, de laclairance et de la t½ pour les groupes d’âge pédiatriques pertinents parrapport aux valeurs obtenues chez les adultes.

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (ClCr) dérivée de la formule de Schwartzmodifiée et a été calculée en utilisant l’équation ci-dessous :

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir, aprèsl’adminis­tration du valganciclovir, ont également été évaluées au coursde deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant unemaladie congénitale à CMV symptomatique. Lors de la première étude,24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg/kg de ganciclovirin­traveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités parvalganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvableétant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour pendant6 semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudrepour solution buvable a produit une exposition au ganciclovir comparable à6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez des nouveau-nés eta également permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à unedose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Lors de la deuxième étude, 109 nouveau-nés, âgés de 2 à 30 jours,ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux foispar jour, pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomiséspour poursuivre le traitement par valganciclovir ou par placebo pendant sixmois. Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0 à 12 h ont étéinférieures par rapport à celles de la première étude.

Le tableau suivant présente les valeurs moyennes avec les écarts typesd'ASC, Cmax et t ½ comparativement aux données obtenues chez l’adulte :

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ouétablir des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infectioncon­génitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de valganciclovir chez despatients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour valganciclovir 450 mg, comprimés pelliculés. En effet, la doseindividuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure audosage du comprimé (450 mg). De ce fait, valganciclovir 450 mg, compriméspelliculés ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étudeouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de60%. L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de valganciclovir 450 mg, compriméspelliculés chez l’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées.L’in­suffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique duganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucunerecomman­dation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L’étude adémontré que la mucoviscidose n’a pas d’influence significative surl’exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficiéd’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chez ces patients étaitcomparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention desinfections à CMV chez les autres transplantés d’organes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir et, par conséquent, leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de toléranceprécli­niques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a étéinduite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieursà ceux observés chez l’Homme ayant reçu la dose d’induction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte descellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence­cellulaire) qui étaient irréversibles : une myélotoxicité (anémie,neutro­pénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrosedes cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène,em­bryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose, microcristalline (grade 101 et grade 102)

Crospovidone (type B)

Povidone (K – 30)

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose (3 cP, 6 cP)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés Valganciclovir Arrow sont disponibles enplaquettes thermoformées de polyamide/ feuille d’aluminium/ PVC-aluminium eten flacons en HDPE avec bouchon en polypropylène et filtre en coton.

Tailles d'emballage :

Plaquettes thermoformées : 10, 30, 60 et 100 comprimés pelliculés.

Flacons HDPE : 60 et 1000 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 578 9 3 : plaquettes (polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) de10 comprimés

· 34009 301 579 0 9 : plaquettes (polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) de30 comprimés

· 34009 300 089 6 6 : plaquettes (polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) de60 comprimé(s)

· 34009 300 089 8 0 : plaquettes (polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium) de100 comprimé(s)

· 34009 300 089 9 7 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de60 comprimé(s)

· 34009 550 037 3 1 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de1000 comprimé(s)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page