VALGANCICLOVIR BIOGARAN 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR BIOGARAN 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 450 mg de valganciclovir (sous forme dechlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de forme ovale, convexe, de couleur rose, portant lamention « VLG » gravée sur une face et la mention « 450 » surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALGANCICLOVIR BIOGARAN est indiqué dans le traitement d’attaque et letraitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR BIOGARAN est indiqué en traitement prophylactique desinfections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans)CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide àpartir d’un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d’observer strictement les recommandation­sposologiques afin d’éviter un surdosage ; voir rubriques 4.4 et 4.9.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

· Traitement d’attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR­BIOGARAN dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; lescomprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Untraitement d’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicitémédullaire (voir rubrique 4.4).

· Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR BIOGARAN dosés à 450 mg)une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possibleavec des aliments. Le traitement d’attaque peut être répété chez lespatients dont la rétinite s’aggrave ; toutefois, la possibilité d’unerésistance virale au médicament devra être envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de valganciclovir dans le traitement de larétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniquesadéquates et bien contrôlées chez des enfants. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucunerecomman­dation posologique ne peut être établie.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides:

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR BIOGARAN dosés à 450 mg)une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivantla transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après latransplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR­BIOGARAN dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant êtredébuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à100 jours après celle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendantun repas.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de VALGANCICLOVIR BIOGARAN est calculée en fonction de lasurface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculéeavec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,7­3 m²doit être utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m2) =

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. Lasolution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR BIOGARAN peuvent être utilisés si ladose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent êtreétroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Femmes = 0,85 × valeur chez les hommes

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (CrCl < 10 ml/min), il n'est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR BIOGARAN450 mg, comprimé pelliculé ne devra pas être utilisé chez ces patients(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients avec insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été étudiéeschez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient, de sataille et de son poids corporel.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cettepopulation.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir la rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par VALGANCICLOVIR BIOGARAN, l’administration de facteursde croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doiventêtre envisagées (voir rubrique 4.4).

VALGANCICLOVIR BIOGARAN est administré par voie orale et doit, dans lamesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d’avaler les compriméspelliculés de VALGANCICLOVIR BIOGARAN, une poudre pour solution buvable devalganciclovir peut être administrée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer lemédicament

Les comprimés ne doivent pas être cassés ni broyés. VALGANCICLOVIR­BIOGARAN étant considéré comme un agent potentiellement tératogène etcarcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises pour lamanipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contactdirect des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En casde contact, laver abondamment au savon et à l’eau ; rincer les yeuxabondamment à l’eau stérile ou à l’eau courante en l’absence d’eaustérile.

4.3. Contre-indications

VALGANCICLOVIR BIOGARAN est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1

Du fait de la similarité de structure chimique de valganciclovir (substanceactive de VALGANCICLOVIR BIOGARAN) avec celle de l’aciclovir et duvalaciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre cesmédicaments est possible. De ce fait, VALGANCICLOVIR BIOGARAN estcontre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité àl’aciclovir ou au valaciclovir.

VALGANCICLOVIR BIOGARAN est contre-indiqué durant l’allaitement; (voir larubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,as­permatogénique et carcinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilitéchez les femelles. VALGANCICLOVIR BIOGARAN doit donc être considéré commepotentie­llement tératogène et carcinogène chez l’homme, avec la capacitéde provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3).Il est également probable que VALGANCICLOVIR BIOGARAN provoque une inhibitiontem­poraire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréerdoivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode decontraception efficace durant le traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n'estpas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, decaractère sévère, ont été observées chez des patients traités par levalganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra êtreentrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou lavaleur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

VALGANCICLOVIR BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patientsayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénied’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sousradiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital.

Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologiesrecom­mandées lors de l’instauration du traitement, lors du passage dutraitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chez les patientsqui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIR BIOGARANne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d’un comprimépour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir àVALGANCICLOVIR BIOGARAN doivent être avertis du risque de surdosage s’ilsprennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR BIOGARAN supérieur au nombreprescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VALGANCICLOVIR BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR BIOGARAN ne doitpas être utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR BIOGARAN et par (a) ladidanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la recherche designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1 n’a pas inclus de patients ayant bénéficié d’une greffe depoumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patientstransplan­tés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovirn'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

+ Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façonconcomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments nedoivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

+ Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné àune diminution statistiquement significative de la clairance rénale duganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significativede l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatiblesavec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant duprobénécide et VALGANCICLOVIR BIOGARAN doivent être étroitement surveillésen ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

+ Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont étéadministrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de latoxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme desmyélosuppres­seurs; les deux médicaments ne devront être utilisésconco­mitamment que si les bénéfices potentiels justifient les risquesencourus.

+ Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil (MMF) et le ganciclovir pouvant potentiellemen­tentraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent êtresurveillés en raison de cette toxicité additive.

+ Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lors del’administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

+ Zidovudine

L’administration de zidovudine à des patients traités par le gancicloviroral s’est accompagnée d’une augmentation faible (17%) mais statistiquemen­tsignificative de l’ASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine estadministrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance à unefaible diminution des concentrations en ganciclovir a été observée mais nonstatistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le gancicloviront tous les deux la capacité d’induire une neutropénie et une anémie,certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deuxproduits à la posologie usuelle (voir rubrique 4.4).

+ Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constammentau­gmentées en cas d’administration concomitante de ganciclovir (par voieintraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour,une augmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124% a étéobservée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg deganciclovir/kg/jou­r, une augmentation de l’ASC de la didanosine compriseentre 38 et 67 % a été observée.

Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovirn’a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne la toxicité de la didanosine (voir la rubrique 4.4).

Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes de ganciclovir etautres antiviraux pour l’inhibition du virus de l’immunodéficience humaine(VIH) ou VHB/VHC, il est peu probable qu’un effet synergique ou antagoniste semanifeste sur l’activité de ganciclovir ou d’autres antiviraux.

La possibilité d’interaction métabolique de valganciclovir ou ganciclovirest faible du fait de l’absence d’implication du cytochrome P450 dans lemétabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir. De plus, ganciclovir n’estpas un substrat de la P-glycoprotéine et n’affecte pasl’UDP-glucuronyl-transférase (enzyme UGT). Par conséquent, les interactionsmé­taboliques ainsi que celles liées aux transporteurs de valganciclovir ou deganciclovir avec les classes antivirales suivantes sont considérées comme peuprobables :

o Les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT),par exemple la rilpivirine, l’étravirine, l’éfavirenz

o Les inhibiteurs de protéases (IP), par exemple le darunavir, lebocéprevir et le télaprévir

o Les inhibiteurs d’entrée (inhibiteur de fusion et antagoniste durécepteur CCR5), par exemple l’enfuvirtide et le maraviroc

o L’inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du VIH, par exemple leraltégravir.

Le gangiclovir étant excrété par le rein via la filtration glomérulaireet la sécrétion tubulaire active (rubrique 5.2), la co-administration duvalganciclovir avec des antiviraux qui ont la même voie d’élimination parsécrétion tubulaire peut modifier les concentrations du valganciclovir et/oudes médicaments co-administrés. Des exemples incluent des analoguesnuclé­os(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTIs) (incluantceux utilisés pour le traitement du VHB), par exemple la lamivudine,em­tricitabine, le ténofovir, adéfovir et entécavir. La clairance rénale duganciclovir peut aussi être inhibée par nephrotoxicité induite desmédicaments tels que : cidofovir, foscarnet, NRTIs (exemple : ténofovir,ade­fovir). L’utilisation concomitante du valganciclovir avec l’ensemble deces médicaments devra être envisagée uniquement si les bénéfices attendusjustifient les risques encourus (voir la rubrique 4.4).

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administréavec, ou immédiatement avant ou après d’autres médicaments inhibant laréplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles dela moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et dela muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, lapentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l’adriamycine,l’am­photéricine B, les associations triméthoprime/sul­famide, les analoguesnuclé­osidiques, l’hydroxyurée et les interférons pégylés / ribavirine(avec ou sans bocéprevir ou télaprévir).

L’utilisation concomitante du valganciclovir avec l’ensemble de cesmédicaments ne devra être envisagée que si les bénéfices attendusjustifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessitéd’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Leshommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique durant le traitement par VALGANCICLOVIR­BIOGARAN et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s’il estcertain que la partenaire n’est pas susceptible de procréer (voirrubrique 5.3).

Aucune donnée n'est disponible concernant l’utilisation du valganciclovirchez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traversefacilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’actionpharma­cologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec leganciclovir dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe unrisque théorique de tératogénicité chez l’homme.

VALGANCICLOVIR BIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, saufsi les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour l’enfant.

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans lelait maternel ; toutefois, l’éventualité d’une excrétion du ganciclovirdans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez lenourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l’allaitement maternel doitêtre arrêté, (voir la rubrique 4.3).

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de valganciclovirsur la fertilité.

Des études de fertilité n’ont pas été effectuées avec levalganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dansl’organisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez l’animal, le ganciclovir a été associé à unealtération de la fertilité (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou uneconfusion ont été rapportés lors d’un traitement par valganciclovir et/ouganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâchesnécessitant une capacité de vigilance, notamment l’aptitude du patient àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil d’emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovi­ravaient déjà été observés avec le ganciclovir. Les réactions indésirablesmé­dicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l’administrationde valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l’anémie et ladiarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, parcomparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, levalganciclovir est associé à un risque plus important de neutropénie et deleucopénie que le ganciclovir oral.

La neutropénie de caractère sévère (< 500 PNN/µl) est rencontréeplus fréquemment chez les patients atteints de rétinite à CMV et traités parvalganciclovir que chez les patients ayant bénéficié d’une transplantati­ond’organe solide recevant du valganciclovir (voir rubrique 4.4).

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essaiscliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovirin­traveineux, est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactionsindé­sirables décrites proviennent d’essais cliniques chez des patientsatteints de SIDA en traitement d’attaque ou d’entretien de la rétinite àCMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de cœur pour laprophylaxie de la maladie à CMV.

Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que laréaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensitéà la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce àla fréquence spécifiée.

Le profil global de sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR BIOGARAN estresté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jourschez des patients adultes ayant reçu une greffe de rein et étant à risqueélevé d’infection à CMV (Donneur+/Receveur -). Des cas de leucopénie ontété rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l’anémie et dela thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

b. Tableau des événements indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantmettre en jeu le pronostic vital.

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patientsatteints de SIDA traités par le valganciclovir pour une rétinite à CMV.

c. Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semainesà 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement leprofil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui desadultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection desvoies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, quipeuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont étérapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport auxadultes. Les cas de neutropénie ont également été rapportés avec uneincidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez desenfants ayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, maisaucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirablesin­fectieux n’a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionpro­longée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’in­cidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploisemble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valgancicloviret du ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire)après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieureà celle recommandée compte tenu du degré d’insuffisance rénale du patient(clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puissese traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durantles études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucunévénement indésirable n’a été rapporté. La majorité des patients aprésenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasiemédullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation dela créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée,vomis­sements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique,in­hibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse code ATC :J05AB14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), lesHerpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulairesconduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolismein­tracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis enévidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-viesrespectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination duganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendantede la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produitpréféren­tiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphatedans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral oula limitant très fortement.

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L’effet antiviral clinique de valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Patients adultes

· Traitement de la rétinite à CMV

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque parvalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par valganciclovir et de219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par valganciclovir.

· Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d’organes

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMVou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers moissuivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239)et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité descas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% despatients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir lescomprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jourssuivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par Valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par Valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2%(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 joursjusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163)pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour unedurée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapportéjusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à200 jours.

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors desmutations associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants auganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau dugène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter unerésistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d’organes

· Etude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance auganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdé­tectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

· Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladieà CMV confirmée jusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantati­on.Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation derésistance au ganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec valganciclovir dans tous les soustypes de population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMV chezdes patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations surl’utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à cellesde l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie IV au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie IV pendantla période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité etla tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines parrapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd’or­ganes solides.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirissu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionré­sultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administratio­nintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, labiodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (engélules) est de 6 à 8 %.

· Valganciclovir chez les patients VIH positif CMV positif

L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsys­témique (ASC).

· Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides

L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd’or­ganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administrationorale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.

· Effet de l’alimentation

La proportionnalité à la dose de l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n’a été démontrée quechez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir étaitadministré en présence d’aliments à la dose recommandée de 900 mg, desaugmentations étaient constatées à la fois pour l’ASC moyenne duganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ14 %), par comparaison à l’administration à jeun. En outre, les variationsinte­rindividuelles de l’exposition au ganciclovir diminuent lorsquevalgan­ciclovir est pris avec des aliments. valganciclovir a toujours étéadministré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est parconséquent recommandé d’administrer valganciclovir avec des aliments (voirrubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Laliaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2% sur desconcentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) duganciclovir à l’état d’équilibre après administration intraveineuseétait de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovirmarqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvéedans les fèces ou dans l’urine.

Après administration de Valganciclovir, l’excrétion rénale sous forme deganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est laprincipale voie d’élimination du valganciclovir. La clairance rénalereprésente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique duganciclovir. Des estimations bayésiennes post hoc de la clairance apparentemoyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatininesupé­rieure à 60 ml/min, est de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne duganciclovir est de 8,46 ± 1,67 L/h (40 < ClCr (ml/min) < 60 ml/min) etde 7,00 ± 1,08 l/h (25 < ClCr (ml/min) < 40).

La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heureschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Patients avec insuffisance rénale

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour VALGANCICLOVIR BIOGARAN. En effet, la dose individuelle devalganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage ducomprimé (450 mg). De ce fait, VALGANCICLOVIR BIOGARAN ne doit pas êtreutilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients avec insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du valganciclovir chez l’insuffisanthé­patique n’ont pas été étudiées. L’insuffisance hépatique ne devraitpas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété parvoie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peutêtre donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par le valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L’étudea démontré que la mucoviscidose n’a pas d’influence significative surl’exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficiéd’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chez ces patients étaitcomparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention desinfections à CMV chez les autres transplantés d’organes solides.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi de phase IIchez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide(âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné unefois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenusont été similaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ontété comparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétiquede population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64%.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24 l’ASC0–24h h etde la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches d’âgepédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé unetendance à une diminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmaxdans l’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans larubrique 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongé­nitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral,la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement aété de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour devalganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition auganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois parjour chez les nouveaux nés et a permis d’atteindre une exposition auganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chezl'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont été inférieures parrapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente lesvaleurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types,compara­tivement aux données obtenues chez l’adulte:

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oude donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrantd'in­fection congénitale à CMV.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité duvalganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et ellese manifestait à des degrés d’exposition au ganciclovir comparables ouinférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement d’attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellulestesti­culaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire)qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie,lym­phopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse)qui étaient réversibles.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène,carci­nogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de lafertilité des mâles) et qu’il réduit la fertilité des femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : povidone K30, crospovidone, cellulose microcristalline, acidestéarique

Pelliculage : Opadry rose 15B24005 (hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture de sécuritéenfant, opercule et tampon de coton.

Un flacon contient 60 comprimés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 841 9 9 : flacon polyéthylène haute densité (PEHD) de60 comprimés avec fermeture de sécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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