VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 450 mg de valganciclovir (sous forme dechlorhydrate de valganciclovir).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose (18,4 mm x8,4 mm), à bords biseautés, portant la mention « M » gravée sur une faceet la mention « V45 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Valganciclovir Mylan est indiqué dans le traitement d’attaque et letraitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Valganciclovir Mylan est indiqué en traitement prophylactique des infectionsà CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans)CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide àpartir d’un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d'observer strictement les recommandation­sposologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de ValganciclovirMylan dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimésdoivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitementd’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV :

En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour ; lescomprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Letraitement d’attaque peut être répété chez les patients dont la rétinites’aggrave. Toutefois, la possibilité d’une résistance virale aumédicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Valganciclovir Mylan dans le traitementde la rétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’étudescliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour, letraitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation etpoursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après latransplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan)une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jourssuivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surfacecorporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (Clcr), calculée avec laformule de Schwartz (ClcrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClcrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

dans laquelle k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ;0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les fillesâgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans.Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie del’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClcrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClcrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. Lasolution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de Valganciclovir Mylan peuvent être utilisés si ladose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sasurface corporelle.

Patients âgés :

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge,VALGANCIC­LOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé doit être administré auxpatients âgés avec une attention particulière sur l’état de leur fonctionrénale (voir le tableau ci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Chez l’homme = (140 – âge [ans]) x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme.

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (Clcr < 10 ml/min), il n’est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir Mylan ne devrapas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique :

La sécurité et l’efficacité de Valganciclovir Mylan n’ont pas étéétablies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par Valganciclovir Mylan, l’administration de facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doiventêtre envisagées (voir rubriques 4.4).

Valganciclovir Mylan est administré par voie orale et doit, dans la mesuredu possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d’avaler les compriméspelli­culés, une présentation en solution buvable pourra êtreadministrée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Valganciclovir Mylanétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl’homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation decomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l’eau ; rincer les yeux abondamment à l’eaustérile ou à l’eau courante en l’absence d’eau stérile.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au ganciclovir ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le valganciclovir est contre-indiqué durant l’allaitement (voir larubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir aveccelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. Le valganciclovir doit donc êtreprescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodogues le valaciclovirou le famciclovir respectivement).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité etcontraception

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,car­cinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilité. Le valganciclovirdoit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogènechez l’homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitaleset des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que levalganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de laspermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de lanécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins90 jours après le traitement, sauf s’ils sont certains que la partenairen'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie,une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'originecentrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patientstraités par valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devraêtre entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles estinférieur à 500 cellules/µl, ou si le nombre des plaquettes est inférieurà 25 000/µl, ou si le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voirrubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Le valganciclovir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantune cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’originemédi­camenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubriques 4­.2).

Différence de biodisponibilité avec ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l’instauration du traitement, lors dupassage du traitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chezles patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car levalganciclovir ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la based’un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules deganciclovir au valganciclovir doivent être avertis du risque de surdosages’ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombreprescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pasêtre utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine,(b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la survenue designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1 n’a pas inclus de patients ayant bénéficié d’une greffe depoumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patientstransplan­tés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovirn'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions avec le ganciclovir

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative del'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avecun mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant duprobénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce quiconcerne la toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constammentau­gmentées en cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux(IV). A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jou­r, uneaugmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a étéobservée, confirmant une interaction pharmacocinétique durantl’adminis­tration concomitante de ces médicaments.

Aucun effet significatif sur les concentrations de ganciclovir n’a étéobservé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concernela toxicité de la didanosine comme la pancréatite (voir la rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante, uneinteraction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas êtreécartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façonconcomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus(voir rubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voirrubrique 4.4)

Interactions potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,di­danosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofoviret adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,my­cophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vin­blastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux(tri­méthoprime/sul­famide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pen­tamidine).

Par conséquent, ces médicaments doivent seulement être considérés pourune utilisation concomitante avec le valganciclovir si les bénéfices attendusjustifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l’homme et la femme :

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées dela nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les hommesdoivent être informés de la nécessité d’avoir recours à une méthode decontraception mécanique durant le traitement par le valganciclovir et pendantau moins 90 jours après ce traitement, sauf s’il est certain que lapartenaire n’est pas susceptible de procréer (voir rubriques4.4 et 5­.3).

La sécurité d’emploi du valganciclovir chez la femme enceinte n’a pasété établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement leplacenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et deseffets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les étudeschez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique detératogénicité chez l’homme.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf siles bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le fœtus.

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans lelait maternel ; toutefois, l’éventualité d’une excrétion du ganciclovirdans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez lenourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l’animal indiquent quele ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. De ce fait,l’allaitement maternel doit être arrêté durant le traitement parvalganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme concernant l’effet duvalganciclovir sur la fertilité.

Des études de fertilité n’ont pas été effectuées avec levalganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dansl’organisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez l’animal, le ganciclovir a été associé à unealtération de la fertilité (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Des convulsions, des étourdissements et une confusion ont été rapportéslors d’un traitement par le valganciclovir et/ou le ganciclovir. En cas desurvenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité devigilance, notamment l’aptitude du patient à conduire des véhicules ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovi­ravaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovirsont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitementd’en­tretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirablessont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC).

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la conventionsuivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peufréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Le profil global de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérententre les populations de patients infectés par le VIH et les patientstransplan­tés à l’exception du décollement de la rétine qui a uniquementété rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il ya des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovirest associé à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirin­traveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe..

b. Tableau des effets indésirables

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM

** Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez lespatients VIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitementpar valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffed’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi de valganciclovir est restésimilaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chezdes patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas deleucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieuredans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, del’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans lesdeux bras.

c. Population pédiatrique :

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semainesà 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement leprofil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui desadultes. Des cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidencelégèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfantsayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucunecorrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieuxn’a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionpro­longée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’in­cidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploisemble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valgancicloviret du ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Expérience du surdosage en valganciclovir et ganciclovir intraveineux

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains de ces cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs desévénements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : dépression médullaire dont pancytopénie,a­plasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation dela créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomis­sements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

Gestion

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,in­hibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse, code ATC :J05AB14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), lesHerpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulairesconduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolismein­tracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis enévidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-viesrespectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination duganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendantede la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produitpréféren­tiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation du ganciclovir triphosphatedans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral oula limitant très fortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L’effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque parvalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par valganciclovir et de219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMVou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers moissuivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239)et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité descas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% despatients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir lescomprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jourssuivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes detraitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 %(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 joursjusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 %(28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155)pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a étérapporté jusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe detraitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après un traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q,C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors desmutations associées à la résistance au ganciclovir. Les virus contenant desmutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandisque les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistantsau ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autresantiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Étude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance auganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdé­tectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurgan­ciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après latransplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladieà CMV confirmée jusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantati­on.Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation derésistance au ganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec le valganciclovir dans tous lessous types de population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMVchez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations surl’utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à cellesde l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesob­servés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité etla tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines parrapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. La méthodologie des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd’or­ganes solides.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirissu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionré­sultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administratio­nintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). À titre de comparaison, labiodisponibilité du ganciclovir après l’administration de 1000 mg deganciclovir par voie orale (en gélule) est de 6 à 8 %. Valganciclovir chezles patients VIH positif, CMV positif :

L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd’or­ganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administrationorale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l’alimentation :

La proportionnalité à la dose de l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n’a été démontrée quechez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir étaitadministré en présence d’aliments à la dose recommandée de 900 mg, desaugmentations étaient constatées à la fois pour l’ASC moyenne duganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ14 %), par comparaison à l’administration à jeun. En outre, les variationsinte­rindividuelles de l’exposition au ganciclovir diminuent lorsque levalganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours étéadministré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est parconséquent recommandé d’administrer valganciclovir avec des aliments (voirrubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo­rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pourdes concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir est peumétabolisé.

Après administration de valganciclovir par voie orale, , le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ±0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV. Chez lespatients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose deganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvée sous formeinchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administrati­on.Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la concentration­plasmatique maximale de ganciclovir après administration de valganciclovir­décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont étésimilaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ont étécomparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle de pharmacocinétique depopulation a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax ontégalement été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriquesin­férieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à unediminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans larubrique 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongé­nitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral,la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement aété de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour devalganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition auganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois parjour chez les nouveau-nés et a permis d’atteindre une exposition auganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chezl'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.

Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont été inférieures parrapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente lesvaleurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types,compara­tivement aux données obtenues chez l’adulte :

GAN = Ganciclovir, IV ; VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oudonner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infectioncon­génitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de valganciclovir chez despatients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé. En effet, ladose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients estinférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, les comprimés devalganciclovir ne doivent pas être utilisés chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étudeouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de60%. L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de valganciclovir chez l’insuffisanthé­patique n’ont pas été étudiées. L’insuffisance hépatique ne devraitpas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété parvoie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peutêtre donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitementen prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L’étude adémontré que la mucoviscidose n’a pas d’influence significative surl’exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficiéd’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chez ces patients étaitcomparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention desinfections à CMV chez les autres transplantés d’organes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphomemurin et clastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultatsconcordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec leganciclovir. Le ganciclovir est un carcinogène potentiel.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal. Surla base des études menées chez l’animal où le ganciclovir a induit uneaspermatogenèse à des expositions systémiques inférieures aux niveauxthérape­utiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber laspermatogenèse humaine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline (E460), crospovidone, acide stéarique(E570).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400,oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80 (E433).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons PEHD : 3 ans ; après première ouverture du flacon : 3 mois.

Plaquettes : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture desécurité enfant en polypropylène (PP) et avec film d’étanchéité scellépar induction, contenant 60 comprimés pelliculés.

Le flacon (PEHD) peut être placé dans un étui ou fourni sans l’étuiselon les caractéristiques du marché.

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVdC/­Aluminium)

60×1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PE/P­VdC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 087 2 0 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés.

· 34009 300 929 4 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/Aluminium)

· 34009 300 929 8 9 : 60×1 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PE/PVdC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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