Résumé des caractéristiques - VALGANCICLOVIR SANDOZ 450 mg, comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VALGANCICLOVIR SANDOZ 450 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 450 mg valganciclovir (sous forme dechlorhydrate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose(16,7 × 7,8 mm), portant la mention «J» gravée sur une face et la mention« 156 » sur l'autre face
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
VALGANCICLOVIR SANDOZ est indiqué dans le traitement d’attaque et letraitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lespatients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).
VALGANCICLOVIR SANDOZ est indiqué en traitement prophylactique desinfections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans)CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide àpartir d’un donneur CMV-positif.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAttention – Il est essentiel d'observer strictement les recommandationsposologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par levalganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut àun traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de5 mg/kg deux fois par jour.
Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)Patients adultes
Traitement d’attaque de la rétinite à CMV
Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de valganciclovirdosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doiventêtre pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitementd’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).
Traitement d’entretien de la rétinite à CMV
En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentantune rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de valganciclovir dosés à 450 mg) une foispar jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec desaliments. Le traitement d’attaque peut être répété chez les patients dontla rétinite s’aggrave. Toutefois, la possibilité d’une résistance viraleau médicament devra être envisagée.
La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du valganciclovir dans le traitement de larétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniquesadéquates et bien contrôlées chez des enfants.
Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolidesPatients adultes
Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de valganciclovir dosés à 450 mg) une foispar jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.
La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après latransplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).
Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de valganciclovir dosésà 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci.
Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendantun repas.
Population pédiatrique
Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surfacecorporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec laformule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :
Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).
Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,73 m²doit être utilisée dans l’équation :
k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte
Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzymatiques sont utilisées.
* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).
Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.
Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.
Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. Lasolution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de valganciclovir peuvent être utilisés si la dosecalculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.
Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.
Instructions posologiques particulièresPopulation pédiatrique :
La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organesolide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sasurface corporelle.
Patients âgés
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation.
Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de 65 ans.Etant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, VALGANCICLOVIRSANDOZ doit être administré aux patients âgés avec une attentionparticulière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableauci-dessous). (Voir rubrique 5.2)
Insuffisants rénaux :
La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).
Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :
Chez l’homme =
(140 – âge [ans]) x (poids corporel [kg]) / (72) x (0,011 x créatininesérique [micromoles/l])
Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme
ClCr (ml/min) | Posologie du valganciclovir | Posologie du valganciclovir |
Traitement d'attaque | Traitement d'entretien – Prophylaxie | |
≥ 60 | 900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour | 900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour |
40 – 59 | 450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour | 450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour |
25 – 39 | 450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour | 450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours |
10 – 24 | 450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours | 450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine |
< 10 | Non recommandé | Non recommandé |
Patients hémodialysés :
Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n’est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, le valganciclovir 450 mg,comprimé pelliculé ne devra pas être utilisé chez ces patients (voirrubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisants hépatiques :
La sécurité et l’efficacité des comprimés de valganciclovir n’ont pasété établies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :
Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.
En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par valganciclovir, l’administration de facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doiventêtre envisagées (voir rubriques 4.4).
Mode d’administrationLe valganciclovir est administré par voie orale et doit, dans la mesure dupossible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).
Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d’avaler les compriméspelliculés de VALGANCICLOVIR SANDOZ, une autre forme pharmaceutique peut êtreutilisée comme la poudre pour solution buvable.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament
Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Le valganciclovirétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl’homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation decomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l’eau ; rincer les yeux abondamment à l’eaustérile ou à l’eau courante en l’absence d’eau stérile.
4.3. Contre-indications
VALGANCICLOVIR SANDOZ est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipientslistés dans la rubrique 6.1.
VALGANCICLOVIR SANDOZ est contre-indiqué durant l’allaitement; (voir larubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité croiséeEn raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibilitécroisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR SANDOZ doit doncêtre prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilitéconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).
Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité etcontraceptionAvant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilitéchez les femelles. VALGANCICLOVIR SANDOZ doit donc être considéré commepotentiellement tératogène et carcinogène chez l’homme, avec la capacitéde provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3).Il est également probable que VALGANCICLOVIR SANDOZ provoque une inhibitiontemporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréerdoivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode decontraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours aprèsl’arrêt du traitement.
Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à uneméthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n'estpas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).
Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.
MyélosuppressionUne leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale,de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par duvalganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra êtreentrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou lavaleur de l’hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4.8).
Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir sections 4.2, 4.8 et 5.1).
VALGANCICLOVIR SANDOZ 450 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avecprudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou desantécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez lespatients sous radiothérapie.
Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubriques 4.2).
Différence de biodisponibilité avec le ganciclovir par voie oraleLa biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % aprèsadministration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l’instauration du traitement, lors dupassage du traitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chezles patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, carVALGANCICLOVIR SANDOZ ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur labase d’un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules deganciclovir à VALGANCICLOVIR SANDOZ doivent être avertis du risque desurdosage s’ils prennent un nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR SANDOZsupérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).
Insuffisance rénaleChez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).
VALGANCICLOVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Utilisation avec d’autres médicamentsDes convulsions ont été rapportées chez des patients recevant del’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pasêtre utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).
Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine,(b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la recherche designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).
L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1 n’a pas inclus de patients ayant bénéficié d’une greffe depoumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patientstransplantés reste limitée.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interactions médicamenteuses avec valganciclovirAucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovirn'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largementmétabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avecle ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.
Interactions médicamenteuses avec le ganciclovirInteractions pharmacocinétiques
+ Probénécide
L'administration de probénécide avec du ganciclovir oral a entraîné unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative del'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avecun mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients traités parprobénécide et VALGANCICLOVIR SANDOZ doivent être étroitement surveillés ence qui concerne les signes de toxicité liés au ganciclovir.
+ Didanosine
Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement étéaugmentées en cas d’administration concomitante avec le ganciclovirintraveineux. A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, uneaugmentation de l’ASC de la didanosine allant de 38 % à 67 % a étéobservée, confirmant une interaction pharmacocinétique durantl’administration concomitante de ces médicaments. Aucun effet significatifsur les concentrations de ganciclovir n’a été constaté. Les patientsdoivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les signes liés à latoxicité de la didanosine, comme la pancréatite (voir rubrique 4.4).
+ Autres antirétroviraux
Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactionspharmacocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.
Interactions pharmacodynamiques
+ Imipénème – Cilastatine
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante, uneinteraction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas êtreécartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façonconcomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus.(Voir la rubrique 4.4).
+ Zidovudine
La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirlors de l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patientspeuvent ne pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (Voir larubrique 4.4).
Interactions médicamenteuses potentiellesLa toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/valganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine,didanosine, stavudine) ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofovir,adéfovir) ; les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus,mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine,vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents anti-infectieux(triméthoprime/sulfamides, dapsone, amphotéricine B, flucytosine,pentamidine). Par conséquent, ces médicaments doivent seulement êtreconsidérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si lesbénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir larubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l’homme et la femmeEn raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informéesde la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant letraitement et pendant au moins 30 jours après la fin dutraitement. Lespatients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliserune méthode de contraception mécanique durant le traitement et pendant aumoins 90 jours après la fin du traitement par valganciclovir, sauf s’il estcertain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voirrubriques 4.4 et 5.3).
GrossesseLa sécurité d’emploi du VALGANCICLOVIR SANDOZ chez la femme enceinten’a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traversefacilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’actionpharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec leganciclovir dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe unrisque théorique de tératogénicité chez l’homme.
VALGANCICLOVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, saufsi les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespotentiels pour le fœtus
AllaitementChez l’être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion deganciclovir dans le lait maternel; toutefois, l’éventualité d’uneexcrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactionsindésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des donnéeschez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de ratesallaitantes. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompudurant le traitement par le valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).
FertilitéUne étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie desinfections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovirsur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du valganciclovir, la densitémoyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparablesà ceux observés chez les témoins non traités.
Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementappropriées.
Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’homme (voir section 4.4 et 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.
Des effets indésirables comme des crises d ‘épilépsie, desétourdissements, et une confusion ont été rapportés lors d’un traitementpar valganciclovir et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuventaffecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notammentl’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.
4.8. Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité d’emploiLe valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesimputables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous leseffets indésirables observés dans les études cliniques du valgancicloviravaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclusdans le tableau des effets indésirables ci-dessous.
Chez les patients traités par valganciclovir/ganciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,notamment la neutropénie, l’anémie et la thrombopénie (voirrubrique 4.4).
Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablesproviennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitementd’entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, de l’agranulocytose et de la granulocytopénie, dontles fréquences sont tirées de l’expérience post-commercialisation. Leseffets indésirables sont présentés par classification MedDRA des classes desystèmes d’organe (SOC).
Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la conventionsuivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peufréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), et très rare(<1/10000)
Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantées,à l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir estassocié à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovirintraveineux. La fièvre, les infections à Candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffes d’organes.
b. Tableau des effets indésirables Effets indésirables (MedDRA) Classes de systèmes d’organe | Très fréquent (≥1/10) | Fréquent (≥1/100 à <1/10) | Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) | Rare (≥1/10 000 à < 1/1000) |
Infections et infestations | Candidose y compris buccale, infections des voies respiratoiressupérieures | Septicémie, grippe, cellulite, infection des voies urinaires | ||
Affections hématologiques et du système lymphatique | Neutropénie, anémie | Thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie | Insuffisance médullaire | Anémie aplasique, agranulocytose*, granulocypénie* |
Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Réaction anaphylactique* | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diminution de l’appétit | Perte de poids | ||
Affections psychiatriques | Dépression, état confusionnel, anxiété | Agitation, trouble psychotique, hallucinations, troubles de la pensée | ||
Affections du système nerveux | Céphalées | Insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies,neuropathie périphérique, sensations vertigineuses, convulsions | tremblements | |
Affections oculaires | Altération de la vision, décollement de la rétine,corps flottantsdu vitré, douleur oculaire, conjonctivite, œdème maculaire | |||
Affections de l’oreille et du labyrinthe | Douleur auriculaire | Surdité | ||
Affections cardiaques | Arythmies | |||
Affections vasculaires | Hypotension | |||
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée, Toux | |||
Affections gastro-intestinales | Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales | Douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie,ulcérations buccales, distension abdominale, pancréatite | ||
Affections hépato-biliaires | Anomalie de la fonction hépatique augmentation des phosphatases alcalinessérique, augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentationde l’alanine aminotransférase (ALAT) | |||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Dermatite | Sueurs nocturnes, prurit, rash, alopécie | Urticaire, sécheresse cutanée | |
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses | Dorsalgies, myalgies, arthralgies, spasmes musculaires | |||
Affections du rein et des voies urinaires | Diminution de la clairance de la créatinine, altération de la fonctionrénale , augmentation de la créatininémie | Hématurie, insuffisance rénale | ||
Affections des organes de reproduction et du sein | Infertilité masculine | |||
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Pyrexie, fatigue | Douleur, frissons, malaise, asthénie | Douleur thoracique | |
*Les fréquences de ces effets indésirables sont issues de donnéespost-commercialisation.
Le détachement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patientsVIH traités pour une rétinite à CMV.
Description de certains effets indésirables
Neutropénie
Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît durantla première ou de la deuxième semaine du traitement d’induction. Lanumération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou une réduction de sa dose(voir rubrique 4.4).
Thrombopénie
Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse(<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogènedue à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à unrisque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints de SIDA (voirrubrique 4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à unehémorragie pouvant engager le pronostic vital.
Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables
Des cas de neutropénie sévère (NAN < 500/µL) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14 %) traités par levalganciclovir, le ganciclovir par voie intraveineuse ou orale que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou du ganciclovir oral. Chez les patients recevant duvalganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après latransplantation, l’incidence de neutropénie sévère était respectivement de5 % et 3 %, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au200ème jour après la transplantation, l’incidence de neutropénie sévèreétait de 10 %.
En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au100ème jour ou au 200ème jour après la transplantation, à la fois parvalganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale estune caractéristique fréquente chez les patients ayant reçu une greffed’organe solide.
Le profil global de sécurité d’emploi de VALGANCICLOVIR SANDOZ est restésimilaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chezdes patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas deleucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieuredans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, del’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans lesdeux bras.
c. Population pédiatrique :Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semainesà 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.
Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement leprofil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui desadultes. Les cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidencelégèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfantsayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucunecorrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieuxn’a été observée dans la population pédiatrique. Un risque plus élevé decytopénie chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillanceplus étroite de la numération globulaire au sein de ces groupes d’âge (voirsection 4.4).
Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionprolongée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).
Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploisemble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valgancicloviret du ganciclovir.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Expérience du surdosage en valganciclovir et en ganciclovir intraveineux
On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs desévénements indésirables suivants :
· toxicité hématologique : dépression médullaire dont pancytopénie,insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie,
· hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique,
· néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de lacréatinine,
· toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée,vomissements ;
· neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie.
L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques enpermettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patientsayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique,inhibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse, code ATC :J05AB14
Mécanisme d’actionLe valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.
Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), lesHerpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6,7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulairesconduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolismeintracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis enévidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-viesrespectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination duganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendantede la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produitpréférentiellement dans les cellules infectées par le virus.
L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive del’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN parl’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphatedans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral oula limitant très fortement.
Activité antiviraleL’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).
L’effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.
Efficacité clinique et sécuritéPatients adultes
Traitement de la rétinite à CMV :
Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque par levalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionphotographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.
Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d’entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d’attaque et un traitement d’entretien par le valganciclovir etde 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par levalganciclovir.
Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :
Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMVou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers moissuivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras valganciclovir (n =239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majoritédes cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aiguau cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisésdans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avecune incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % despatients dans chacun des bras.
Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours aprèsla transplantation. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir lescomprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jourssuivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soitjusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.
La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.
Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV†, population en ITT dans les 12 mois #
Valganciclovir 900 mg une fois par jour 100 jours (N = 163) | Valganciclovir 900 mg une fois par jour 200 Jours (N = 155) | Différence entre les Groupes de traitement | |
Maladie à CMV confirmée ou suspectée‡ | 71 (43,6 %) [35,8 % ; 51,5 %] | 36 (23,2 %) [16,8 % ; 30,7 %] | 20,3 % [9,9 % ; 30,8 %] |
Maladie à CMV confirmée | 60 (36,8 %) [29,4 % ; 44,7 %] | 25 (16,1 %) [10,7 % ; 22,9 %] | 20,7 % [10,9 % ; 30,4 %] |
† La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.
‡ Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.
# Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois: maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le brasde la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de laprophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].
Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de100 jours après la transplantation.
Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le tauxde survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 %(160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pourune durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte degreffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 joursjusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aiguprouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 %(28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155)pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a étérapporté jusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe detraitement à 200 jours.
Résistance virale
Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans les isolatscliniques, sept mutations canoniques du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G,A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des mutationsassociées à la résistance au ganciclovir.
Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants auganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau dugène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter unerésistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.
Traitement de la rétinite à CMV :
Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %,12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement parle valganciclovir.
Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :
Etude de comparateur actif :
La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance auganciclovir n'a été observée.
Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdétectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).
Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateurganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie àCMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ontété observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.
Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après latransplantation :
Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml)à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirméejusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patientsdans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance auganciclovir.
Population pédiatrique
Traitement de la rétinite à CMV :
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec le valganciclovir dans tous lessous types de population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMVchez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations surl’utilisation pédiatrique).
Prévention des infections à CMV en cas de transplantation :
Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique(voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à cellesde l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % descas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présencedu virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirablesobservés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voirrubrique 4.8).
Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmeposologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé(ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez troispatients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais nonconfirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Leseffets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenantchez les patients adultes (voir rubrique 4.8).
Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandationsposologiques pour les enfants.
Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de 7 jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé aucours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.
Infection à CMV congénitale
L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonsprésentant une infection symptomatique congénitale à CMV.
Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semainessuivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité etla tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines parrapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.
Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantésd’organes solides.
La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg n’a étédémontrée que chez le sujet s’étant alimenté.
AbsorptionLe valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique auvalganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovirissu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pourl’ensemble des populations de patients étudiées et l’expositionrésultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administrationintraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, labiodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (engélules) est de 6 à 8 %.
Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :
L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif aprèsadministration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendantune semaine est la suivante :
Paramètre | Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25 | |
Ganciclovir | Valganciclovir | ||
ASC(0–12 h) (µg.h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
Cmax (µg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression dela rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’expositionsystémique (ASC).
Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :
L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésd’organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et devalganciclovir est la suivante :
Paramètre | Ganciclovir (1000 mg 3×/j) n = 82 | Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour) n = 161 |
Ganciclovir | ||
ASC(0–24 h) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) | 28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,5 | 46,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5 |
L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administrationorale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.
Effet de l’alimentation :
Lorsque le valganciclovir était administré en présence d’aliments à ladose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la foispour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovirdiminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Levalganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours desétudes cliniques. Il est par conséquent recommandé d’administrer levalganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).
DistributionEn raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0.54 à 0.87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1 % à2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0.5 et 51 µg/mL.
BiotransformationLe valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir lui-même est peumétabolisé.
ÉliminationAprès administration de valganciclovir par voie orale, le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % dela dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’administration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, laconcentration plasmatique maximale de ganciclovir après l’administration duvalganciclovir diminuent avec une demi-vie allant de 0,4h à 2,0h.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont étésimilaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ont étécomparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique depopulation a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.
Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.
Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatspharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax ontégalement été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriquesinférieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à unediminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.
Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :
Paramètre PK | Adultes* | Enfants | |||
≥ 18 ans (n=160) | < 4 mois (n = 14) | 4 mois – ≤ 2 ans (n=17) | > 2 – < 12 ans (n=21) | ≥ 12 ans – 16 ans (n=25) | |
ASC0–24h (µg.h/ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
Intervalle d’ASC0–24h | 15,4 – 116,1 | 34 – 124 | 34 – 152 | 36 – 108 | 22 – 93 |
Cmax (µg/ml) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
Clairance (l/h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
t1/2 (h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97± 0,185 | 3,1 ±1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Extrait du rapport d'étude PV 16000
La dose unique quotidienne du valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans lasection 4.2.
Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral,la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement aété de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour devalganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition auganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois parjour chez les nouveau-nés et a permis d’atteindre une exposition auganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chezl'adulte.
Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant 6 mois.Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont été inférieures parrapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente lesvaleurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types,comparativement aux données obtenues chez l’adulte :
Paramètre PK | Adultes | Nouveau-nés | ||
5 mg/kg GAN Dose unique (n=8) | 6 mg/kg GAN Deux fois par jour (n=19) | 16 mg/kg VAL Deux fois par jour (n=19) | 16 mg/kg VAL Deux fois par jour (n=100) | |
ASC0-∞ (mg.h/mL) | 25,4 ± 4,32 | – | – | – |
ASC0–12h(mg.h/mL) | – | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
Cmax (mg/ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4,04 | – |
t1/2 (h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral
Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité oude donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrantd'infection congénitale à CMV.
Patients âgés
Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirchez les patients de plus de 65 ans n’a été menée (voirrubrique 4.2).
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé ayant une insuffisance rénale.
Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrationd’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de valganciclovir chez despatients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :
Clairance estimée de la créatinine (mL/min) | N | Clairance apparente moyenne (mL/min) ± écart type | Dernière ASC moyenne (μg∙h/mL) ± écart type | Demi-vie moyenne (heures) ± écart type |
51–70 | 6 | 249 ± 99 | 49,5 ± 22,4 | 4,85 ± 1,4 |
21–50 | 6 | 136 ± 64 | 91,9 ± 43,9 | 10,2 ± 4,4 |
11–20 | 6 | 45 ± 11 | 223 ± 46 | 21,8 ± 5,2 |
≤10 | 6 | 12.8 ± 8 | 366 ± 66 | 67,5 ± 34 |
L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentationcorrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez l’insuffisants rénal (voir rubriques4.2 et 4.4).
Patients hémodialysés
Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour VALGANCICLOVIR SANDOZ 450 mg comprimé pelliculés. En effet, ladose individuelle de VALGANCICLOVIR SANDOZ nécessaire pour ces patients estinférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, VALGANCICLOVIR SANDOZ,comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez ces patients (voirrubriques 4.2 et 4.4).
Transplantés hépatiques stables
La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu ne greffe de foie, dans une étude ouvertecroisée en quatre parties (N=28). La biodisponibilité du ganciclovir issu duvalganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de60 %. L’ASC0–24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg deganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.
Insuffisants hépatiques
La sécurité et l’efficacité des comprimés pelliculés de VALGANCICLOVIRSANDOZ chez l’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées.L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique duganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale et, de ce fait, aucunerecommandation posologique spécifique ne peut être donnée.
Patients atteints de mucoviscidose
Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16 FK, 15 non–FK) ont reçu après la transplantation untraitement en prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour.L’étude a démontré que la muscoviscidose n’a pas d’influencesignificative sur l’exposition systémique au ganciclovir chez les patientsayant bénéficié d’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chezces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dansla prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d’organessolides.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent, leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de toléranceprécliniques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a étéinduite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieursà ceux observés chez l’Homme ayant reçu la dose d’induction.
Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte descellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescencecellulaire) qui étaient irréversibles : une myélotoxicité (anémie,neutropénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrosedes cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.
Le ganciclovir a été mutagène dans les cellules de lymphome murin etclastogène dans les cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.
D’autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène,embryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.
Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait des rates allaitantes.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau : povidone K30, crospovidone (type A), cellulose microcristalline(PH101), acide stéarique 50.
Pelliculage : OPADRY rose 15B24005 : hypromellose (3cP), hypromellose (6cP),dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172),polysorbate 80.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Durée de conservation après première ouverture du flacon : 2 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 30, 60, 90, et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture desécurité enfant en polypropylène. Un tampon de coton est inclus. Une boîtecontenant 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 086 7 6 : 10 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 300 086 9 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 300 087 0 6 : 60 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 550 036 9 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 550 037 0 0 : 120 comprimés sous plaquettes(Aluminium/PVC/Aluminium/OPA).
· 34009 300 087 1 3 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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