VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALGANCICLOVIR TEVA 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir­correspondant à 450 mg de valganciclovir.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 6,365 mg de lactose (sous forme delactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, à bords biseautés, de couleur rose,portant la mention « 93 » sur une face et la mention « 5465 » surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué dans le traitement d'attaque et letraitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez lesadultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

VALGANCICLOVIR TEVA est indiqué en traitement prophylactique des infectionsà CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans)CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partird'un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration

Attention – Il est essentiel d'observer strictement les recommandation­sposologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en gancicloviraprès administration orale. Un traitement par le valganciclovir per os à laposologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par leganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux foispar jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologierecom­mandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIRTEVA dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimésdoivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitementd'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voirrubrique 4.4).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant unerétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg devalganciclovir (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) unefois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possibleavec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez lespatients dont la rétinite s'aggrave ; toutefois, la possibilité d'unerésistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au caspar cas.

La sécurité et l’efficacité du valganciclovir dans le traitement de larétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniquesadéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organessolides :

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandéeest de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA dosés à 450 mg) unefois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant latransplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après latransplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, laposologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de VALGANCICLOVIR TEVAdosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dansles 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci.

Les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec desaliments.

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance,qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienneunique recommandée de VALGANCICLOVIR TEVA est calculée en fonction de lasurface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculéeavec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de lasurface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatininede Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartzdépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour lesgarçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patientsâgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de lacréatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodesenzyma­tiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peutégalement être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poidsà la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne uniquerecommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 joursaprès la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein,la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit êtreadministrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivrejusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculéedépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. Lasolution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permetd’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, lescomprimés pelliculés de VALGANCICLOVIR TEVA peuvent être utilisés si la dosecalculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosagesdisponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler descomprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement etde prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puisd’adapter la posologie en conséquence au cours de la période deprophylaxie.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, la posologie estadaptée individuellement selon la fonction rénale du patient et de sa surfacecorporelle.

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cettepopulation de patients. Aucune étude n’a été menée chez les adultes âgésde plus de 65 ans. Etant donné que la clairance rénale diminue avec l’âge,VALGANCIC­LOVIR TEVA doit être administré aux patients âgés avec uneattention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir tableauci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doiventêtre étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenueà partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formulesuivante :

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme

Hémodialyse

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est paspossible de recommander une posologie. De ce fait, VALGANCICLOVIR TEVA ne devrapas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir n'ont pas été établieschez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, unethrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine aucours du traitement par VALGANCICLOVIR TEVA, l'administration de facteurs decroissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent êtreenvisagées (voir rubrique 4.4).

VALGANCICLOVIR TEVA est administré par voie orale et doit, dans la mesure dupossible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. VALGANCICLOVIR TEVAétant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chezl'Homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation decomprimés cassés (voir rubrique 4.4). Eviter le contact direct des compriméscassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laverabondamment au savon et à l'eau ; rincer les yeux abondamment à l'eau stérileou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

4.3. Contre-indications

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant unehypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

VALGANCICLOVIR TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. VALGANCICLOVIR TEVA doit doncêtre prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibili­téconnue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives,le valaciclovir ou le famciclovir).

Avant l’instauration du traitement par le valganciclovir, les patientsdoivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les étudeschez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène,car­cinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité. VALGANCICLOVIR TEVAdoit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogènechez l'Homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales etdes cancers (voir rubrique 5.3). D’après des études cliniques et noncliniques, il est également probable que le valganciclovir provoque uneinhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âgede procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthodede contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 joursaprès l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés de lanécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durantle traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il estcertain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6,4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long termesur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, unepancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale,de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités parvalganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra êtreentrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou lavaleur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risqueéventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris encompte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

VALGANCICLOVIR TEVA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantune cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'originemédi­camenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombredes plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se renddans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développantune leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie decaractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteursde croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voirrubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mgde valganciclovir est d'environ 60 % comparé à environ 6 % aprèsadministration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une expositionexcessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvantmenacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusementles posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors dupassage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez lespatients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car VALGANCICLOVIRTEVA ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'uncomprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir àVALGANCICLOVIR TEVA doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennentun nombre de comprimés de VALGANCICLOVIR TEVA supérieur au nombre prescrit(voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonctionde la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Valganciclovir Teva ne doit pas être utilisé chez les patients soushémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant del'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pasêtre utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si lesbénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par VALGANCICLOVIR TEVA et par (a) la didanosine,(b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple lazidovudine), ou © des substances modifiant la fonction rénale, la recherche designes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voirrubrique 4.5).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitementprop­hylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans larubrique 5.1 n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe depoumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patientstransplan­tés reste limitée.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec valganciclovir n'aété réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métaboliséen ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovirsont attendues avec le valganciclovir.

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné unediminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir(20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative del'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avecun mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour lasécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant duprobénécide et VALGANCICLOVIR TEVA doivent être étroitement surveillés ence qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux. A des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant uneinteraction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de cesmédicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovirn’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en cequi concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme lapancréatite (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. Par conséquent, les interactionsphar­macocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant, de façonconcomitante, du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicamentsne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire uneneutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patientspeuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à laposologie usuelle (voir rubrique 4.4).

La toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/val­ganciclovir estadministré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (par exemple,zidovudine, didanosine, stavudine) ainsi que les analogues nucléotidiques (parexemple, ténofovir, adéfovir), les immunosuppresseurs (par exemple,ciclos­porine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiqu­es(par exemple, doxorubicine, vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et lesagents anti-infectieux (triméthoprime/sul­famide, dapsone, amphotéricine B,flucytosine, pentamidine).

De ce fait, on n'envisagera d'associer ces médicaments au valganciclovir quesi les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées dela nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients desexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliser uneméthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf s’il est certain quela partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir rubriques4.4 et 5­.3).

La sécurité du valganciclovir chez la femme enceinte n’a pas étéétablie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placentahumain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effetsnocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chezl'animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique detératogénicité chez l'Homme.

VALGANCICLOVIR TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf siles bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènespo­tentiels pour le fœtus.

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans lelait maternel humain ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion duganciclovir dans le lait maternel, provoquant des effets indésirables graveschez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l’animalindiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. Dece fait, l'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement parvalganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie desinfections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovirsur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du valganciclovir, la densitémoyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparablesà ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d’études menées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été démontré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementper­tinentes.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire oupermanente de la spermatogenèse chez l’homme (voir rubriques4.4 et 5­.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Des effets indésirables tels que des convulsions, des étourdissements, etune confusion ont été rapportés lors d'un traitement par valganciclovir et/ouganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâchesnécessitant une capacité de vigilance, notamment l'aptitude du patient àconduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement etlargement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'untraitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirablesim­putables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effetsindésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaientdéjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effetsindésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (laformulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovirsont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par valganciclovir/gan­ciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques etincluent neutropénie, anémie et thrombopénie — voir rubrique 4.4.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients (n = 1 704) recevant un traitementd’en­tretien par ganciclovir ou valganciclovir. A l’exception de laréaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont lesfréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirablessont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA. Les catégories defréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le profil de sécurité global du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérententre les populations de patients infectés par le VIH et les patientstransplan­tés, à l’exception du décollement de la rétine qui a uniquementété rapporté chez les patients présentant une rétinite à CMV. Cependant,il existe des différences dans la fréquence de certains effets.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, parcomparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse.

La fièvre, les infections à Candida, la dépression, la neutropéniesévère (NAN < 500 µl) et les réactions cutanées sont plus fréquemmentrap­portées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionne­mentsrénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs degreffe d’organe.

b) Tableau des effets indésirables

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM

Le décollement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patientsVIH traités pour une rétinite à CMV

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement.

La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxièmesemaine du traitement d’induction. La numération des polynucléaires­neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt dumédicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effetsindésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN < 500/µl) sont plus fréquemmentobservés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14 %) sous traitementpar valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement parvalganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovirou du ganciclovir oral jusqu’au 100e jour après la transplantati­on,l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5 % et de3 %, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ejour après la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère étaitde 10 %.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, uneaugmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chezles patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au 100ejour ou 200e jour après la transplantation, à la fois par valganciclovir etpar ganciclovir par voie orale. Cependant, l’altération de la fonctionrénale est une caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu unegreffe d’organe solide.

Le profil de sécurité global du valganciclovir est resté similaire lorsquela prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chez des patients àhaut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénie ont étérapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras 200 jours,tandis que les incidences de la neutropénie, de l’anémie et de lathrombopénie ont été similaires dans les deux bras.

c) Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semainesà 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque dedévelopper une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant uneinfection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), ladurée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours dutraitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants :diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, le profil globalde sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes.Les cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidence légèrementsupé­rieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu unegreffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entrela neutropénie et les événements indésirables infectieux n’a étéobservée dans la population pédiatrique. Un risque plus élevé de cytopénieschez les nouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillance attentive dela numération globulaire au sein de ces groupes d’âge (voirrubrique 4.4).

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’expositionpro­longée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée àune augmentation globale de l’incidence des événements indésirables.L’in­cidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles[NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traitéspendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de reintraités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMVtraités par du valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploisemble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valgancicloviret du ganciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse setraduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issuefatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur lemarché. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté.La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événementsindé­sirables suivants :

· Toxicité hématologique : myélosuppression, dont pancytopénie,in­suffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avecinsuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation dela créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée,vomis­sements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettantune réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu unsurdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,nu­cléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus,code ATC : J05A B14

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Aprèsadministration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métaboliséen ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovirest un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe laréplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMVH),les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6,7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virusvaricelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduitau ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulai­relent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dansdes cellules infectées par le HSV et le CMVH, avec des demi-vies respectives de18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovirex­tracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinasevirale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dansles cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation dudésoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b)incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêtde l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans letraitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMVnouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients(4/55) après quatre semaines de traitement par le valganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ontété randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par levalganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux(5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progressionpho­tographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dansles deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patientssur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dansle groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçuun traitement d'entretien par le valganciclovir à la dose de 900 mg une foispar jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression dela rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu untraitement d'attaque et un traitement d'entretien par le valganciclovir et de219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par leganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif aété conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou derein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pasété inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et quiont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du gancicloviroral (1 000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours aprèscelle-ci.

L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV oumaladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivantla transplantation était de 12,1 % dans le bras valganciclovir (n = 239) et de15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cass'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours aprèstransplan­tation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans lebras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral.

L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 %chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans lebras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon seproduisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a étéconduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque demaladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de laprolongation de la durée de la prophylaxie par valganciclovir de 100 jours à200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1)pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dansles 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours aprèscelle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci, suivis de 100 jours deplacebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableauci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développéune maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 moisA

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV soit par unemaladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvéecliniqu­ement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sansévaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMVavant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patientsdans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans lebras de la prophylaxie à 200 jours ; la différence entre les groupes detraitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ontdéveloppé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparéau nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par le valganciclovir de100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvépar biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de surviedu greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pourune durée de prophylaxie de 100 jours et de 98,1 % (152/155) pour une duréede prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffonont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé parbiopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour unedurée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée deprophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à200 jours.

Des virus résistant au ganciclovir peuvent apparaître après traitementchronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gènede la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du gancicloviret/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolatscliniques, sept substitutions canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I,H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lorsdes substitutions associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants auganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau dugène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter unerésistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL)obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étudeclinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 dans 2,2 %,6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces isolats après respectivement 3, 6, 12 et18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dansdes PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicionde maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 198 échantillons àJ100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistanceau ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovirdé­tectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du brascomparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir,50 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a étéobservée.

Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir,29 échan­tillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV étaitsuspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont étéobservées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de larésistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladieà CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantati­on.Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation derésistance au ganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis del’obligation d’effectuer des études avec le valganciclovir dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infectionà CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois parjour jusqu'à 100 jours selon l’algorithme d’adaptation posologiquepé­diatrique (voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositionssi­milaires à celles de l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après letraitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial étaitD+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 %des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Leseffets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportéschez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficiéd’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant duvalganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithmepo­sologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV.Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique desdonneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été lesuivant : D+/R+ dans 45 % des cas ; D+/R- dans 39 % des cas ; D-/R+ dans 7 %des cas ; D-/R- dans 7 % des cas et non déterminé (ND)/R+ dans 2 % des cas.Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMVa été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuéesur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ontété de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voirrubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité desadultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandation­sposologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez despatients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovirselon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deuxjours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à cellesconstatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique aété de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observéau cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que lenombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités aucours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ontété étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissonspré­sentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'unedose unique de valganciclovir (écart de doses : 14–16–20 mg/kg/dose) ontété étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteintsd’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Lesnouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral parvalganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V. au cours des 2 semainessui­vantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendantla période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité etla tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines parrapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous lesnourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines detraitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ourecevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indicationthé­rapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont troplimités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité duvalganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluéeschez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patientsatteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés.

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir aprèsadministration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2 625 mg n’aété démontrée que chez le sujet s’étant alimenté.

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé àpartir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovirdans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovirest transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu d’uneadministration orale de valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble despopulations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovirest similaire à celle obtenue après administration intraveineuse deganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité duganciclovir après une administration orale de 1000 mg (en gélules) est de6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH+, CMV+

L'exposition systémique de patients VIH+, CMV+ après administration deuxfois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est lasuivante :

L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de larétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'expositionsys­témique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantésaprès administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir estla suivante :

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patientsayant reçu une greffe de cœur, de rein ou de foie après administration oralede valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologietenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l'alimentation

Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à ladose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la foispour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne duganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. Enoutre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovirdi­minuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Levalganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours desétudes cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer levalganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, laliaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volumede distribution (Vd) du ganciclovir à l'état d'équilibre aprèsadministration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour leganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poidscorporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibreallant de 0,54 à 0,87 l/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo­rachidien.

La liaison aux protéines plasmatiques était de 1 % à 2 % pour desconcentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ;aucun autre métabolite n'a été détecté. Le ganciclovir lui-même n’estpas métabolisé de manière significative.

Après administration du valganciclovir par voie orale, le médicament estrapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de lacirculation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaireactive. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % dela dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvéesous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, laconcentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration devalganciclovir décroît avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez desenfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jourjusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont étésimilaires quel que soit l’organe transplanté et l’âge et ils ont étécomparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle pharmacocinétique depopulation a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. Laclairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle età la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase I chez desenfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jourdurant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permisd’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultatsphar­macocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervallesde l’ASC0–24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, ycompris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax ontégalement été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriquesin­férieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à unediminution des valeurs moyennes de l’ASC0–24h et de la Cmax dansl’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avecl’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour lesvaleurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, cesrésultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée parles changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à lacroissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation despropriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0–24h estimés par lemodèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeursmoyennes et l’écart type de l’ASC0–24h, de la Cmax, de la clairance et dela t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement auxvaleurs obtenues chez l’adulte :

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décritesci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et dela clairance de la créatinine (ClCr) selon la formule de Schwartz modifiée eta été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans larubrique 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administrationde valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux étudesmenées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infectioncongé­nitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nésâgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral,la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement aété de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour devalganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition auganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois parjour chez les nouveaux nés et a permis d’atteindre une exposition auganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chezl'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ontreçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois parjour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pourcontinuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC0–12h ont été inférieures parrapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente lesvaleurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types,compara­tivement aux données obtenues chez l’adulte :

GAN = Ganciclovir, I.V.

VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour tirer des conclusions en matièred'efficacité ou donner des recommandations posologiques pour les enfantssouffrant d'infection congénitale à CMV.

Personnes âgées

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovirn’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administrationd’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus enbonne santé présentant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administrati­ond’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de valganciclovir chez despatients présentant un degré d’insuffisance rénale variable :

L’altération de la fonction rénale a entraîné une diminution de laclairance du ganciclovir issu du valganciclovir et une augmentationco­rrespondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de laposologie est nécessaire chez les patients présentant une altération de lafonction rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Hémodialyse

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander uneposologie pour le valganciclovir 450 mg en comprimés pelliculés. En effet, ladose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients estinférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, le valganciclovir450 mg en comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez ces patients(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiéechez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étude enouvert croisée en quatre parties (n = 28). La biodisponibilité du ganciclovirissu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg devalganciclovir chez des patients ayant pris un repas, était approximativementde 60 %. L’ASC0–24h du ganciclovir était comparable aux valeurs observéesavec 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçu unegreffe du foie.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité des comprimés de valganciclovir n’ont pasété étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.L’in­suffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique duganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucunerecomman­dation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayantbénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK),31 patients (16 FK, 15 non FK) ont reçu, après la transplantation, untraitement en prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour.L’étude a démontré que la mucoviscidose n’avait pas d’influencesig­nificative sur l’exposition systémique moyenne globale au ganciclovir chezles patients ayant bénéficié d’une greffe de poumon. L’exposition auganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée commeétant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autrestransplantés d’organes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Par conséquent, leseffets observés avec le ganciclovir sont également applicables auvalganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité duvalganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et ellese manifestait à des degrés d'exposition au ganciclovir comparables ouinférieurs à ceux atteints chez l'Homme lors du traitement d'attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellulestesti­culaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire)qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie,lym­phopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse)qui étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovirest un carcinogène potentiel.

D'autres études ont montré que le ganciclovir était tératogène,em­bryotoxique, inhibait la spermatogenèse (c’est-à-dire qu’il nuit à lafertilité masculine) et supprimait la fertilité féminine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dansle lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline (E460(i)), mannitol (E421), stéarate demagnésium (E470b), silice colloïdale anhydre (E551), crospovidone type A(E1202)

Pelliculage :

Opadry II 32K54870 rose, contenant : hypromellose (E464), dioxyde de titane(E171), lactose monohydraté, triacétine (E1518), oxyde de ferrouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon :

Le médicament doit être utilisé dans les 9 mois suivant l’ouverture duflacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30 et 30 × 1, 60 et 60 × 1 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

30 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de hautedensité (PEHD) de 60 ml contenant une cartouche de dessicant (3 g) et bouchonavec sécurité enfant en polypropylène (PP).

60 comprimés pelliculés en flacon blanc en polyéthylène de hautedensité (PEHD) de 100 ml contenant une cartouche de dessicant (3 g) etbouchon avec sécurité enfant en polypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 563 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

· 34009 278 564 3 3 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchonsécurité enfant (PP).

· 34009 278 566 6 2 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchonsécurité enfant (PP).

· 34009 279 281 5 4 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/PVC/Alumi­nium).

· 34009 302 267 4 2 : 30 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/PVC/A­luminium).

· 34009 302 267 5 9 : 60 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC/ACLAR/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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