VALSARTAN ARROW GENERIQUES 80 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN ARROW GENERIQUES 80 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........80,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Excipient à effet notoire : lactose (42,22 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes, et del'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients cliniquement stables présentant une insuffisancecar­diaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gaucheasympto­matique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bétabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN ARROW GENERIQUES est de80 mg une fois par jour. L'effet antihypertenseur est nettement perceptible enl'espace de 2 semaines, et l'effet maximal est atteint en 4 semaines. Chezcertains patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d'augmenter la posologie à 160 mg et jusqu'à unmaximum de 320 mg.

VALSARTAN ARROW GENERIQUES peut également être administré avec d'autresantihy­pertenseurs. L'association d'un diurétique tel quel'hydrochlo­rothiazide diminuera encore davantage la pression artérielle chezces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la posologie sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) n'est pas recommandée (voirrubriques 4.1, 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN ARROW GENERIQUES est de40 mg deux fois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deuxfois par jour, par paliers d'au moins deux semaines, en fonction de latolérance du patient. Une réduction de la dose de diurétiques administréssi­multanément doit être envisagée.

La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essais cliniquesest de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d'autres traitements del'insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d'un IEC, duvalsartan et d'un bêtabloquant ou d’un antagoniste de l’aldostérone estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La surveillance des patientsatteints d’une insuffisance cardiaque doit toujours comporter une explorationde leur fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont laclairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

L’utilisation concomitante du valsartan et de l'aliskiren estcontre-indiquée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale(DFG < 60 ml/min/1.73 m2) (voir rubrique 4.3)

Diabète sucré

L'utilisation concomitante du valsartan avec l'aliskiren est contre-indiquéechez les patients présentant un diabète sucré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

La posologie ne doit pas dépasser 80 mg chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase. VALSARTAN ARROWGENERIQUES est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance­hépatique sévère, de cirrhose biliaire et les patients atteints de cholestase(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2. Né­anmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi du valsartan chez lesenfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).L'expérience clinique de l'utilisation du valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

Le valsartan n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

VALSARTAN ARROW GENERIQUES peut être pris en dehors des repas et doit êtreadministré avec de l'eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association du valsartan à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Utilisation concomitante des sartans, incluant le valsartan, ou d'inhibiteursde l'enzyme de conversion avec l'aliskiren chez les patients ayant un diabètesucré ou une altération de la fonction rénale (DFG < 60 ml/min/1.73m²)(vo­ir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Déplétion sodée et/ou volémique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volémique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolémique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTAN, enréduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l'artère rénale

L'innocuité de VALSARTAN n'a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de VALSARTAN à douze patients présentantune hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del'artère rénale n'a pas entraîné de modification significative del'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l'urée plasmatique.Ce­pendant, d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensinesont susceptibles de provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale del'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez lespatients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN car leur système rénine-angiotensine n'est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Altération de la fonction rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chezles patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez lespatients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez cespatients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dontla clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

L'utilisation concomitante de sartans, incluant le valsartan, oud'inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec l'aliskiren est contre-indiquéechez les patients ayant une altération de la fonction rénale (DFG <60 ml/min/1.73m² (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Insuffisance hépatique

VALSARTAN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIsoit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitementchez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant unprofil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic degrossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l'as­sociation de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post-infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN chez des patients après un infarctus du myocardeentraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle.Ce­pendant, un arrêt du traitement par VALSARTAN en raison d'une hypotensionar­térielle symptomatique persistante n'est généralement pas nécessairelorsque les consignes posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association du valsartan et d’un IEC, augmente le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et duvalsartan n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cetteassociation augmente le risque d’effets indésirables et est doncdéconseillée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation d’une telle association ne peut se faire que sous lasurveillance étroite d’un spécialiste et avec un contrôle étroit etfréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pressionartérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation du valsartan chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une légère diminution de la pressionartérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. des patients atteintsd’une insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie évolutive et dans de rares cas une insuffisance rénale aiguë et/oule décès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation du valsartanpuisse être associée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Antécédents d'angioedème

Des cas d'angioedème (oedème de Quincke), incluant le gonflement du larynxet de la glotte, pouvant causer une obstruction des voies aériennes, et/ou legonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont étérapportés chez des patients traités par valsartan. Certains de ces patientsavaient des antécédents d'angioedème avec d'autres médicaments tels que lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion. Le valsartan doit être immédiatementin­terrompu chez les patients développant un angioedème et ne doit plus êtreréadministré.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voirrubriques 4.2 et 5.2. La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale. L'utilisation concomitante de sartans, incluant le valsartan, oud'inhibiteurs de l'enzyme de conversion avec l'aliskiren est contre-indiquéechez les patients ayant une altération de la fonction (DFG <60 mL/min/1.73m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC.En raison de l'absence d'expérience sur l'administration concomitante devalsartan et de lithium, cette association est déconseillée. Si cetteassociation est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie estrecommandée.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

En cas d'utilisation concomitante

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS,cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratationap­proprié du patient.

Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation devalsartan au cours de l'allaitement, VALSARTAN ARROW GENERIQUES estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m² (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients hypertendus, lafréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entreles groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo etcompatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n'a passemblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'a égalementmontré aucune association avec le sexe, l'âge ou l’origine ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent(≥ 1/100 à< 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), y compris desrapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés(tels qu'une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges,aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévéritédes effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérancechez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celui précédemmentrap­porté chez les patients adultes. L'évaluation du développement et de lafonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansn'a révélé aucun effet cliniquement significatif après un traitement par duvalsartan pendant une année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des casisolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n'a pasété établi. Dans une seconde étude randomisée chez 75 enfants âgés de1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques oude décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L’hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque:

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque(Étudiés seulementchez les patients adultes).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique: ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II, NONASSOCIES, code ATC: C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

Hypertension

L'administration de VALSARTAN ARROW GENERIQUES à des patients hypertendusdiminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquencecardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximalede la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptibleen l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et semaintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec VALSARTAN ARROW GENERIQUES n'a pasété associée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événementscliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min;IC 95 %: –40,4 % à –19,1 %) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min; IC 95 %: – 5,6 % à 14,9 %) pour l'amlodipine en dépitd'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 %: 22 à 47 %), et de44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 %: 31 à 54 %). Il a été conclu que160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire systolique gauche (se manifestant par une fractiond'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement: valsartan (19,9%), captopril (19,5%), etvalsartan + captopril (19,3%). L'association de valsartan et de captopril n'apas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administréseul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la« mortalité toutes causes confondues » sur la base de l'âge, du sexe, del'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l'allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accidentvas­culaire cérébral non fatal (critère d'évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de VALSARTANdans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation: la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit: décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 %: 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sousvalsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo)ainsi qu'une réduction significative de 44 % du critère composite de risquede mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 %: 8 % à28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjectionet une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin del'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troublesurinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, Intermédiaire etélevée) et les patients de poids < 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante.

Globalement, les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire etélevée) ont diminué significativement la pression artérielle systoliqueres­pectivement de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patientsont été re-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose devalsartan, soit pour recevoir le placebo.

Chez les patients qui continuaient à recevoir la dose intermédiaire etélevée de valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l'effet aété diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport à celle des patients ayantreçu le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la faible dosede valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l'effet étaitsimilaire à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo.

Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendante du valsartan aété observée dans tous les sous-groupes démographiques. Dans une autreétude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de6 à 18 ans, les patients éligibles étaient randomisés pour recevoir soitdu valsartan soit de l'énalapril pendant 12 semaines. Les enfants de poidscompris entre ≥ 18 kg et < 35 kg recevaient valsartan 80 mg ouénalapril 10 mg, ceux de poids compris entre ≥ 35 kg et <80 kgrecevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg, ceux de poids ≥ 80 mgrecevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. La diminution de la pressionartérielle systolique a été comparable chez les patients ayant reçu levalsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçu l'énalapril (14 mm Hg) (p denon infériorité < 0,0001). Des résultats similaires ont été observéspour la pression artérielle diastolique, qui a été diminuée de 9,1 mm Hg etde 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartan et l'énalapril.

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'apas pu être démontrée.

Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont étéassociées à des diminutions plus importantes de la PA mais la dose-réponsen'a pas atteint la signification statistique et la différence entre lestraitements par rapport au placebo était non significative. En raison de cesrésultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge (voirrubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études du valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2β d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients insuffisants cardiaques:

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour).

Le rapport d'accumulation moyen est d'environ 1,7. La clairance apparente duvalsartan après administration orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pasd'influence sur la clairance apparente chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés.

Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voirrubrique 4.2 et 4.4). Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques,une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n'a été observée. VALSARTAN n'a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes del'angiotensine Il de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et lasurvenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue.

La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours dela première année de vie chez l'homme. Ainsi, une conséquence clinique chezles enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les donnéesprécliniques n'indiquent pas de problème de sécurité d'emploi chez lesenfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,povidone K29-K32, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY II 85G34643 Rose (dioxyde de titane (E171), macrogol3350, alcool polyvinilique, talc, lécithine (E322), oxyde de fer rouger (E172),oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour le conditionnement sous plaquette thermoformée.

4 ans pour le conditionnement en flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes: A conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

Pour les flacons: Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 25, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

7, 14, 25, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 299 9 6: 7 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 300 7 7: 14 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 301 3 8: 25 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 419 187 6 6: 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 303 6 7: 56 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 419 188 2 7: 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 304 2 8: 98 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 576 499 5 1: 280 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 305 9 6: 7 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 306 5 7: 14 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 307 1 8: 25 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 419 189 9 5: 30 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 308 8 6: 56 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 419 190 7 7: 90 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 309 4 7: 98 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 576 500 3 2: 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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