VALSARTAN EG 160 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN EG 160 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............160,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (75,48 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les adultes, etde l’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitementaddi­tionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pasêtre utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN EG est de 80 mg une fois parjour. L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines, mais l’effet maximal est atteint en 4 semaines.

Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d’augmenter la posologie à 160 mg jusqu’à unmaximum de 320 mg.

VALSARTAN EG peut également être administré avec d’autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L’association d’undiurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d’un épisode d’hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements dupost-infarctus du myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l’acideacétyl­salicylique, les bêtabloquants, les statines et les diurétiques.L’as­sociation avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) n’estpas recommandée (voir rubriques 4.1 et 5.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN EG est de 40 mg deux foispar jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, parpaliers d’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Uneréduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit êtreenvisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essaiscliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un diurétique épargneur estdéconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque doittoujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

VALSARTAN EG est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints decholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doit pas dépasser80 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase.

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n’ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2. Néanmoins, l’efficacité et la sécurité d’emploi deVALSARTAN EG chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n’ont pas étéétablies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN EG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de VALSARTAN EG chezles patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN EG n’est pas recommandé dans le traitement de l’insuffisance­cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de donnéesd’efficacité et de sécurité d’emploi.

VALSARTAN EG peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doit êtrepris avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Association de VALSARTAN EG à des médicaments contenant de l’aliskirenchez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG<60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANEG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min etchez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudencechez ces patients. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez lespatients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

VALSARTAN EG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par VALSARTAN EG chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d’un traitement par VALSARTANEG, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

L’innocuité de VALSARTAN EG n’a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de VALSARTAN EG à douze patientsprésentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténoseunilatérale de l’artère rénale n’a pas entraîné de modificationsig­nificative de l’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou del’urée plasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur lesystème rénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation del’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant unesténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénaleest donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANEG chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN EG car leur système rénine-angiotensine n’estpas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez lespatients en post- infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN EG chez des patients après un infarctus dumyocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN EG en raisond’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralementpas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

L’association de VALSARTAN EG et d’un IEC, augmente le risque d’effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et deVALSARTAN EG n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cetteassociation augmente le risque d’événements indésirables et n’est doncpas recommandé. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation de ces associations ne peut se faire que sous la surveillanced’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonctionrénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation du traitement chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN EG chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque induit généralement une certaine diminution de la pressionartérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotensionsym­ptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire à condition desuivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC aété associé à une oligurie et/ou une azotémie évolutive et, dans de rarescas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan estun antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, on ne peut pas exclureque l’utilisation de VALSARTAN EG puisse être associée à unedétérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Un angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangio-œdème avec d’autres médicaments dont les IEC. VALSARTAN EG doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent unangio-œdème et ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer lafonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN EG est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de VALSARTAN EG chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles ARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris VALSARTAN EG. Si cette association est nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est égalementutilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement êtreaugmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique duvalsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiationou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartanou l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan etd’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensineet pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deVALSARTAN EG au cours de l’allaitement, VALSARTAN EG est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’Homme exprimée enmg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d’étourdissements et defatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’aégalement montré aucune association avec le sexe, l’âge ou laparticularité ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont étéclassés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans. A l’exception de troubles gastro-intestinaux isolés(tels qu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et devertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ousévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil detolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n’a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par VALSARTAN EG pendantune année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d’une année d’extension en ouvert, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec VALSARTAN EG n’a pasété établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques oude décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L’hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2libre, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie àaucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dontl’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p<0,05).

L’administration de VALSARTAN EG à des patients hypertendus diminue lapression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dansles 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réductionmaximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures.L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettementpercep­tible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide permet d’obtenir une réductionsupplé­mentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec VALSARTAN EG n’a pas étéassociée à un rebond de l’hypertension ou à d’autres événementscliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 microgrammes/min; amlodipine : 55,4 microgram­mes/min),hyper­tendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie <120 micromol/l). A 24 semaines, l’EUA était abaissée (p<0,001) de42 % (-24,2 microgram­mes/min; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour levalsartan et d’environ 3 % (-1,7 microgram­mes/min; IC 95 % : – 5,6 à14,9) pour l’amlododipine en dépit d’une baisse de pression artériellesimilaire dans les deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 microgrammes/min; 20–700 microgrammes/min) et dont la fonction rénaleétait préservée (créatininémie moyenne = 80 micromol/l). Les patients ontété randomisés pour recevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines.L’ob­jectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartanafin de réduire l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l’EUA étaitsignifica­tivement réduit de 36 % par rapport à l’inclusion sous valsartan160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartanentraîna­ient des réductions cliniquement pertinentes de l’EUA chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2.

L’étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était uneétude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réaliséechez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fractiond’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl’échocardio­graphie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours aprèsl’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde pour recevoir duvalsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. Ladurée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principald’éva­luation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de «mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl’ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril(19,5 %), et valsartan + captopril (19,3 %). L’association de valsartan etde captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport aucaptopril administré seul. Il n’y a pas eu de différence entre le valsartanet le captopril sur la « mortalité toutes causes confondues » sur la base del’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique, des traitements initiaux ou dela pathologie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace surl’allongement du délai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de lamortalité cardiovasculaire, le taux d’hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, la récidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaqueressuscité et l’accident vasculaire cérébral non fatal (critèred’éva­luation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l’évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l’association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceuxtraités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L’évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n’y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confonduesou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque desbêtabloquants ont été administrés concomitamment à l’association­valsartan-captopril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit letraitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patientstraités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu desbêtabloquants dans cette population s’est maintenu pendant cette étude.

L’étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m².Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de VALSARTANEG dans l’étude Val-HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deuxcritères principaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues(délai jusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbiditéliée à l’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événementmorbide). Ce dernier critère a été défini comme suit : décès, mort subiteressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration­d’agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC. Dans ce sous-groupede patients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu’uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l’attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fractiond’éjection et une diminution significative du DTDVG entre l’inclusion et lafin de l’étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance­rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troublesurinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l’état initial. Les patients ont étére-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soitpour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport àcelle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l’énalapril.

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l’efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n’apas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées devalsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA maisla dose-réponse n’a pas atteint la signification statistique et ladifférence entre les traitements par rapport au placebo était nonsignificative. En raison de ces résultats, le valsartan n’est pas recommandédans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire del’obligation de soumettre les résultats des études de VALSARTAN EG dansl’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dansl’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information surl’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées parl’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d’un repas, mais lestaux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient aitété à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pasassociée à une diminution cliniquement significative de l’effetthérape­utique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou endehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½-alpha < 1 h et t½-beta d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaireet sont presque proportionnelles à la dose sur l’éventail des dosescliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d’accumulation moyenest d’environ 1,7.

La clairance apparente du valsartan après administration orale estd’environ 4,5 L/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairanceapparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité deVALSARTAN EG chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été établie. VALSARTAN EG n’a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollementde l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voirrubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’humain.

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes del’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l’Homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l’étude valsartan ont été traités jusqu’au jour 70 et lasurvenue d’un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l’Homme.Ainsi, une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an nepeut être exclue, même si les données précliniques n’indiquent pas deproblème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : Cellactose (mélange de lactose monohydraté et de celluloseen poudre), hypromellose, croscarmellose, silice colloïdale anhydre, stéaratede magnésium.

Pelliculage : Opadry jaune (hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane(E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84 ou 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 064 4 8 : 14 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 065 0 9 : 28 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 066 7 7 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 067 3 8 : 56 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 069 6 7 : 84 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 070 4 9 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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