VALSARTAN EVOLUGEN 80 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN EVOLUGEN 80 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......80 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 42,22 mg de lactoseet 2,02 mg de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les adultes, etde l’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 ans àmoins de 18 ans.

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitementaddi­tionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pasêtre utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN EVOLUGEN est de 80 mg unefois par jour. L’effet antihypertenseur est nettement perceptible enl’espace de 2 semaines, mais l’effet maximal est atteint en4 semaines.

Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d’augmenter la posologie à 160 mg jusqu’à unmaximum de 320 mg.

VALSARTAN EVOLUGEN peut également être administré avec d’autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L’association d’undiurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post‑infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d’un épisode d’hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements dupost‑infarctus du myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l’acideacétyl­salicylique, les bêtabloquants, les statines et les diurétiques.L’as­sociation avec les IEC n’est pas recommandée (voir rubriques4.4 et 5­.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN EVOLUGEN est de 40 mg deuxfois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois parjour, par paliers d’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance dupatient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanémentdoit être envisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au coursdes essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements del’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, duvalsartan et d’un bêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassiumest déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de la fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

VALSARTAN EVOLUGEN est contre‑indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

· Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle et dela tolérance. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sontlistées dans le tableau ci‑dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci‑dessous n’ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

· Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8,5.1 et 5.2. L’efficacité et la sécurité d’emploi de VALSARTAN EVOLUGENchez les enfants âgés de 1 à 6 ans n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN EVOLUGEN est contre‑indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, decirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de VALSARTANEVOLUGEN chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pasdépasser 80 mg chez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN EVOLUGEN n’est pas recommandé dans le traitement del’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez lesenfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absencede données d’efficacité et de sécurité d’emploi.

VALSARTAN EVOLUGEN peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doitêtre pris avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· association de VALSARTAN EVOLUGEN à des médicaments contenant del’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANEVOLUGEN chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n’estnécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >10 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

VALSARTAN EVOLUGEN doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par VALSARTAN EVOLUGEN chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d’un traitement par VALSARTANEVOLUGEN, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

L’innocuité de VALSARTAN EVOLUGEN n’a pas été établie chez lespatients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de VALSARTAN EVOLUGEN à douze patientsprésentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténoseunilatérale de l’artère rénale n’a pas entraîné de modificationsig­nificative de l’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou del’urée plasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur lesystème rénine‑angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentationde l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentantune sténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonctionrénale est donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de VALSARTANEVOLUGEN chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN EVOLUGEN car leur système rénine‑angioten­sinen’est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l’as­sociation de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez lespatients en post‑infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN EVOLUGEN chez des patients après un infarctusdu myocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN EVOLUGEN en raisond’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralementpas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

L’association de VALSARTAN EVOLUGEN et d’un IEC peut augmenter le risqued’effets indésirables, en particulier hypotension, hyperkaliémie etaltération de la fonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un IEC, d’un bêtabloquant et de VALSARTAN EVOLUGEN n’a montré aucunbénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cette association augmentevraisem­blablement le risque d’événements indésirables et n’est donc pasrecommandée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation de ces associations ne peut se faire que sous la surveillanced’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonctionrénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation du traitement chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN EVOLUGEN chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque induit généralement une certaine diminution de lapression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’unehypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire àcondition de suivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC aété associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rarescas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan estun antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, on ne peut pas exclureque l’utilisation de VALSARTAN EVOLUGEN puisse être associée à unedétérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Un angio‑œdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangio‑œdème avec d’autres médicaments dont les IEC. VALSARTAN EVOLUGENdoit immédiatement être arrêté chez les patients qui développent unangio‑œdème et ne doit pas être ré‑administré (voir rubrique 4.8).

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’estpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer lafonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN EVOLUGEN est contre‑indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, decirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques4.3 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de VALSARTAN EVOLUGENchez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (SRAA)avec les ARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren estassocié à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris VALSARTAN EVOLUGEN. Si cette association est nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique estégalement utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblable­mentêtre augmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX‑2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour etles AINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en casd’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II etd’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risqued’altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d’augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratationap­proprié du patient.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1/O­ATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinenceclinique de cette information n’est pas connue. La co‑administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’expositionsys­témique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors del’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de telsmédicaments.

+ Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartanou l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous‑jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan etd’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensineet pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARA II au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau‑né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau‑nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deVALSARTAN EVOLUGEN au cours de l’allaitement, VALSARTAN EVOLUGEN estdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau‑né ou le prématuré.

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du ratmâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée enmg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour etun poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d’étourdissements et defatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’aégalement montré aucune association avec le sexe, l’âge ou laparticularité ethnique.

Le tableau ci‑dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont étéclassés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période deprolongation ou une extension d’étude) et une étude en ouvert. Ces étudesont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ousans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu duvalsartan. A l’exception de troubles gastro‑intestinaux isolés (telsqu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges,aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévéritédes effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de tolérancechez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n’a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par du valsartan pendantune année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n = 483] soit uneassociation de thérapies anti‑hypertensives incluant le valsartan [n = 77] aété réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC(DFG de référence < 90 ml/min/1,73 m2). Globalement, 45 (8,0 %) patientsont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement,111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme lacéphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l’hyperkaliémie (2,3 %) quisont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EIles plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée(7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9 %), et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ontété la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plusfréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé àd’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant levalsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n’a pasété établi. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfantsâgés de 1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative destransaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement parvalsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3%) étaient atteints de MRC (DFG de référence<90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1%) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1%) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0%) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6%) et les diarrhées n=2 (1,1%). Il y avait un seul effetindésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase enouvert, 5,4% des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plusfréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients(1,1%). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, unehyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y apas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en doubleaveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et lesadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci‑dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

Post‑infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiésseulement chez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardi­o‑vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l’angiotensineII. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine IIsecondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2libre, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT1. Aucune activitéagoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour levalsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte(environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pasconnu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canauxioniques dont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soitconnue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (égalementappelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et quidégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraientpas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme deconversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de lasubstance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montréque l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p< 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Aucours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents detoux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sousvalsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % deceux sous IEC (p < 0,05).

L’administration de VALSARTAN EVOLUGEN à des patients hypertendus diminuela pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dansles 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réductionmaximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures.L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettementpercep­tible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association devalsartan et d’hydrochlorot­hiazide permet d’obtenir une réductionsupplé­mentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec VALSARTAN EVOLUGEN n’a pas étéassociée à un rebond de l’hypertension ou à d’autres événementscliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaired’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(‑24,2 µg/min ; IC 95 % : ‑40,4 à ‑19,1) pour le valsartan etd’environ 3 % (‑1,7 µg/min ; IC 95 % : ‑ 5,6 à 14,9) pourl’amlododipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dansles deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20‑700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUAchez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 %par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %),et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques detype 2.

L’étude valsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était uneétude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réaliséechez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fractiond’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl’échocardio­graphie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours aprèsl’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde pour recevoir duvalsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. Ladurée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principald’éva­luation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de lamortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentagede mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l’ensemble desgroupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan +captopril (19,3 %). L’association de valsartan et de captopril n’a pasapporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administréseul. Il n’y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur lamortalité toutes causes confondues sur la base de l’âge, du sexe, del’appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l’allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque ressuscité etl’accident vasculaire cérébral non fatal (critère d’évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l’évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l’association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceuxtraités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L’évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n’y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confonduesou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque desbêtabloquants ont été administrés concomitamment à l’association­valsartan‑cap­topril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soitle traitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patientstraités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu desbêtabloquants dans cette population s’est maintenu pendant cette étude.

L’étude Val‑HeFT était une étude clinique internationale, randomisée,con­trôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m².Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l’étude Val‑HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deuxcritères principaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues(délai jusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbiditéliée à l’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événementmorbide). Ce dernier critère a été défini comme suit : décès, mort subiteressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration­d’agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS)dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous‑groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC. Dans cesous‑groupe de patients, on a observé une réduction significative de 33 %(IC à 95 % : ‑6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sousvalsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo)ainsi qu’une réduction significative de 44 % du critère composite de risquede mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val‑HeFT, les patients traitéspar valsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, dela classe fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômesd’in­suffisance cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème etles râles. Les patients traités par valsartan avaient une meilleure qualitéde vie que ceux traités par le placebo ainsi que l’attestait la différenceentre les scores obtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Livingwith Heart Failure Quality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude.Par rapport aux patients sous placebo, une augmentation significative de lafraction d’éjection et une diminution significative du DTDVG entrel’inclusion et la fin de l’étude, ont été observées chez les patientssous valsartan.

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON‑D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à unemonothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiquesigni­ficatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaireset sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance­rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Lestroubles urinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologiessou­s‑jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaireet élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l’état initial. Les patients ont étére‑randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan,soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir ladose intermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systoliqueau creux de l’effet a été diminuée de ‑4 et ‑7 mm Hg par rapport àcelle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l’effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous‑groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l’énalapril.

Dans une troisième étude en ouvert, impliquant 150 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartanpendant 18 mois afin d’évaluer la sécurité et la tolérance. Parmi les150 patients participants à l’étude, 41 patients ont reçu également unmédicament antihypertenseur en association. Les patients ont reçu des dosesbasées sur leurs catégories de poids pour les doses d’initiation etd’entretien. Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à <80 kg et ≥ 80 à < 160 kg, ont reçu des doses de 40 mg, 80 mg, et160 mg et les doses ont été ajustées respectivement à 80 mg, 160 mg et320 mg après une semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %, n = 75)étaient atteints de MRC dont 29,3 % (44) des patients atteints de MRC de stade2 (DFG 60 – 89 ml/min/1,73 m2) ou de stade 3 (DFG 30‑59 ml/min/1,73 m2).La réduction moyenne de la pression artérielle systolique était de 14,9 mmHgchez tous les patients (référence à 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez lespatients avec une MRC (référence à 131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez lespatients sans MRC (référence à 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayantatteint une PA globale contrôlée (PA systolique et diastolique < 95èmepercentile) était légèrement plus élevé dans le groupe de patients ayantune MRC (79,5 %) comparé au groupe de patients n’ayant pas de MRC(72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 anà 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans cesétudes.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a paspu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients, desdoses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plusimportantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L’Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire del’obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dansl’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après uninfarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information surl’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration­plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avecla solution buvable qu’avec les comprimés.

Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l’AUC) et les picsplasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ 40 % et 50 % si levalsartan est administré au cours d’un repas, mais les taux plasmatiques sontsimilaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l’effet thérapeutique, c’est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l’albumine sérique.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi‑vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi‑vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque ont été semblables à ceux observés chez lesvolontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmententde manière linéaire et sont presque proportionnelles à la dose surl’éventail des doses cliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Lerapport d’accumulation moyen est d’environ 1,7. La clairance apparente duvalsartan après administration orale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’apas d’influence sur la clairance apparente chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité devalsartan chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n’a été établie. Valsartan n’a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir «Absorption » dans la rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialysen’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandéchez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. Lafonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollementde l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voirrubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le ratde fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altérationde l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasietu­bulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chezl’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l’humain.

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10‑35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau‑nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci‑dessus correspondent à un effet pharmacologiqu­eexagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et desantagonistes de l’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observéslorsque des rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cettepériode correspond à la période de gestation de 36 semaines chez l’homme,qui peut éventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après laconception. Les rats jeunes de l’étude valsartan ont été traitésjusqu’au jour 70 et la survenue d’un effet sur la maturation rénale (4‑6semaines après la naissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctionsrénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie chezl’homme. Ainsi, une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de1 an ne peut être exclue, même si les données précliniques n’indiquentpas de problème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,povidone K29‑K32, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : OPADRY II 85G34643 Rose dioxyde de titane (E171), macrogol3350, alcool polyvinylique, talc, lécithine (E322), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour le conditionnement sous plaquette.

4 ans pour le conditionnement en flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes : A conserver à une température ne dépassantpas 30°C.

Pour les flacons : Ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 25, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

7, 14, 25, 56, 98 ou 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVOLUPHARM

RUE IRENE CARON

ZI D'AUNEUIL

60390 AUNEUIL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 310 2 9 : 7 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 311 9 7 : 14 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 312 5 8 : 25 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 417 157 2 3 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 313 1 9 : 56 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 417 158 9 1 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 314 8 7 : 98 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 576 502 6 1 : 280 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 399 315 4 8 : 7 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 316 0 9 : 14 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 317 7 7 : 25 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 318 3 8 : 56 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 399 320 8 8 : 98 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

· 34009 576 503 2 2 : 280 comprimés pelliculés sécables enflacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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