VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA 80 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de valsartan et 12,5 mgd’hydrochlo­rothiazide.

Excipient(s) à effet notoire :

Un comprimé contient 16,27 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe. Dimension de la comprimé:longueur: 10 mm, largeur: 5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle chez l’adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA, association à dose fixe, estindiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA80 mg/12,5 mg est un comprimé pelliculé une fois par jour.

Une titration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaquecas, l'augmentation de la dose d'un composant à la dose immédiatementsu­périeure doit être surveillée afin de réduire le risque d'hypotension etd'autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dontla pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie, à condition que la séquence detitration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA doit êtreévaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n'esttoujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un descomposants jusqu'à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA peut être pris pendant ou en dehorsdes repas et doit être administré avec de l’eau.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA est contre-indiqué chez les patientsatteints d'insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min et anurie) (voir rubriques4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg(voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose d’hydrochlorot­hiaziden’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée. En raison du valsartan, VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DEKRKA est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère ou atteints de cirrhose biliaire et de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA n’est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans, en raison de l’absence de données relatives àsa sécurité et son efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres produits dérivés dessulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie ;

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique ;

· L’association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts de sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.)n’est pas recommandée. Une surveillance du potassium sera mise en œuvre sinécessaire.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuentl'ex­crétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie. Comme cheztout patient recevant un traitement diurétique, les taux d'électrolytes­sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervallesap­propriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide. Dans de rares cas, une hypotension artériellesym­ptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par valsartanet hydrochlorothiazide chez les patients présentant une déplétion sodéeet/ou volumique sévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevéesde diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant ledébut ďun traitement par valsartan et hydrochlorothi­azide.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère oud'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité dusystème rénine-angiotensine (par exemple, les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteurde l’enzyme de conversion a été associé à une oligurie et/ou une azotémieprogressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou audécès. L'évaluation des patients atteints d'insuffisance cardiaque ou aprèsun post-infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leurfonction rénale. L'utilisation de l’association valsartan ethydrochlorot­hiazide chez les patients atteints d'insuffisance cardiaquechronique sévère n'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisationde valsartan et hydrochlorothiazide puisse également être associée à unealtération de la fonction rénale. VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA nedoit pas être administré chez ces patients.

Sténose de l’artère rénale

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA ne doit pas être utilisé pourtraiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatéraleou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale surrein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA, car leur systèmerénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administrationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA chez des patients présentant uneinsuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n’existe actuellement aucune expérience sur l’innocuité deVALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez les patients ayant récemment subi unegreffe de rein.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée sans cholestase, VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA doit êtreutilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les diurétiquesthi­azidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car desaltérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencherun coma hépatique.

Antécédents d'œdème de Quincke

Des œdèmes de Quincke, incluant l'enflure du larynx et de la glotte,provoquant une obstruction des voies respiratoires et / ou un gonflement duvisage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue ont été rapportés chezdes patients traités par valsartan. Certains de ces patients ont connuauparavant un œdème de Quincke avec d'autres médicaments, y compris les IEC.Le traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA doit êtreimmédiatement interrompu chez les patients qui développent un œdème deQuincke, et VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA ne doit pas êtreré-administré (voir rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminéont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaired'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous -jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter letraitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. Sauf si la poursuite du traitementpar ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez lespatientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agentantihyper­tenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensineII. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles deprésenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide.

Glaucome aigu à angle fermé

L’hydrochlorot­hiazide, une sulfonamide, a été associé à une réactionidiosyn­cratique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aiguà angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’unediminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennentty­piquement dans les quelques heures à une semaine après l’initiation dumédicament. En l'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peutprovoquer une perte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etde altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA contient du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Test antidopage

Cette spécialité contient de l’hydrochlorot­hiazide, principe actifpouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été signalées lors de l’administration concomitanted’IEC et de thiazide, notamment d’hydrochlorot­hiazide. En raison del’absence d’expérience sur l’administration concomitante de valsartan etde lithium, cette association n’est pas recommandée. Si elle s’avèrenécessaire, une surveillance stricte des taux sériques de lithium estrecommandée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA peut majorer les effets des autresagents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine,met­hyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARA-II, bêta-bloquants, inhibiteurs calciqueset ISRND).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et ne suffit pas pour exclure leurutilisation.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effetantihy­pertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et del'hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA et d'AINS peut entraîner unedétérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Parconséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsde sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d’accroîtreles taux de potassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat destransporteurs de la captation hépatique OATP1B1/OATP1B3 et le transporteurd'ef­flux MRP2. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.L'ad­ministration concomitante d'inhibiteurs du transporteur de la sérotonine(par exemple la rifampicine, la ciclosporine) ou du transporteur d'efflux (parexemple ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan.Utiliser des soins appropriés lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitementcon­comitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interactions médicamenteuses avec le valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une quelconque des substances suivantes: cimétidine, warfarine,furo­sémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide,amlodipi­ne, glibenclamide. La digoxine et l’indométacine pourraient interagiravec la composante hydrochlorothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA(voir interactions liées à l’hydrochlorot­hiazide).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémique de l’hydrochlorot­hiazide peut être majoréavec l’administration concomitante de diurétiques kaliurétiques,cor­ticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G,acide salicylique et dérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution en association avec des médicaments qui pourraiententraîner des torsades de pointe, en particulier avec les antiarythmiques declasse Ia et de classe III et certains neuroleptiques.

Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être majoré avecl’adminis­tration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs,les neuroleptiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandéedans l'administration de ces médicaments à long terme.

Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites parles thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l'élévation de la calcémie. L'utilisation concomitante dethiazidiques type diurétiques avec des sels de calcium peut provoquer unehypercalcémie chez les patients prédisposés à une hypercalcémie (parexemple l’hyperparathy­roïdie, les maladies cancéreuses ou liés à lavitamine-D) en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les thiazides peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut êtrenécessaire d'adapter la posologie du médicament antidiabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelleliée à l'hydrochlorot­hiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant dudiazoxide.

Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments modifiant la motilitégastro-intestinale

Les agents anticholinergiques (atropine, bipéridène) peuvent augmenter labiodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de ladiminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidangegastrique. Inversement, il est prévu que les médicaments prokinétiques commele cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Résines échangeuses d’ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante de la méthyldopa et del'hydrochlo­rothiazide.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration dedoses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse(voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée auxdeuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de malformation aprèsexposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse ne permettent pasde conclure; toutefois, une petite augmentation du risque ne peut pas êtreexclue. Malgré l’absence de données épidémiologiques contrôlées sur lerisque associé aux ARAII, des risques similaires pourraient exister pour cetteclasse de médicaments. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII estconsidérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientesenvi­sageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agentantihyper­tenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté.

L’exposition traitement par ARAII au cours des deuxième et troisièmetrimestres de la grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité(di­minution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification ducrâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotensionar­térielle, hyperkaliémie) chez l’homme; voir aussi rubrique 5.3 « Donnéesde sécurité préclinique ».

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de lagrossesse, il est recommandé de vérifier la fonction rénale et le crâne àl’échographie.

L’apparition d’une éventuelle hypertension artérielle doit êtreétroitement surveillée chez les nourrissons dont la mère a reçu des ARAII(voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au coursde l'allaitement. L'hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel. Parconséquent, l'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA pendantl'alla­itement est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autrestraitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules n’ont pas étéétudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteursde véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnelde sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu'avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontclassés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA également, même s'ils n'ont pas étéobservés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur lemarché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années,souvent à des doses supérieures à celles administrées avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE KRKA. Les effets indésirables ci-dessous ontété rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, ycompris l'hydrochlorot­hiazide, en monothérapie:

1 Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponiblespro­venant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage par valsartan peut conduire à une hypotension artériellemarquée, pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, uncollapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes etsymptômes suivants peuvent survenir du fait du surdosage du composanthydrochlo­rothiazide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibresé­lectrolytiques accompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmesmusculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du typeet de la sévérité des symptômes; la stabilisation de l’état circulatoireest d’importance primordiale.

En cas d’hypotension artérielle, le patient doit être placé en positioncouchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques ; CodeATC: C09DA03.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg(14­,9/11,3 mmHg) par rapport à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg(5,2/2­,9 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus,le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique< 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevéavec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (25 %) et l'hydrochlorot­hiazide 25 mg(27 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 80 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) parrapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) et au valsartan 160 mg(6,5/6,­2 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu'avec le valsartan 80 mg(36 %) et le valsartan 160 mg (37 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport auplacebo (1,9/4,1 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg)et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu'avec leplacebo (29 %) et l'hydrochlorot­hiazide (41 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l'effethypoka­liémiant de l'hydrochlorot­hiazide a été atténué par l'effetd'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l’angiotensine II. II inhibe de manièresélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensineII. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaireau blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d’une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorot­hiazidepermet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

II a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min;IC 95 %: –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min; IC 95 %: – 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP(Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité duvalsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min; 20–700µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne= 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont ététraités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminerla dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patientshypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage devariation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport àl'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 %: 22 à 47 %), et de 44 % sousvalsartan 320 mg (IC à 95 %: 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes del'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes: directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentationde l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et dela perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.L'angi­otensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminutionde la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartanque celle qui est observée avec l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

La disponibilité systémique de l'hydrochlorot­hiazide est diminuéed'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administrati­onconcomitante d'hydrochlorot­hiazide ne modifie pas significativement lacinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet surl'administration du valsartan et de l'hydrochlorot­hiazide en association,puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertense­urnet, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances activesadministrées en monothérapie ou avec le placebo.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints en 2 à 4 heures. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 %. Les aliments diminuent l’exposition au valsartan(telle qu'elle est mesurée par l'ASC) d'environ 40 % et les pics plasmatiques(Cmax) d'environ 50 %, mais les concentrations plasmatiques du valsartan sontsimilaires à partir de 8 heures après la prise, que le patient ait été àjeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC n'est pas associée à unediminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoile valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas fortement biotransformé, dans la mesure où seulement20 % environ de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Unmétabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faiblesconcen­trations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite estinactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan possède une cinétique de décroissance multiexponenti­elle(t1/2 < 1 h et 1/2β environ 9 h). Le valsartan est principalemen­téliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) etpar voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellementsous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairanceplas­matique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan estde 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorot­hiazide estabsorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’AUCmoyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervallet­hérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70%.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L’hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 %à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorot­hiazides’accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration­représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Populations particulières

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique. Des données limitéessemblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorot­hiazide estdiminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à desvolontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA, aucuneadaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant un Débit deFiltration Glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de VALSARTANHYDROC­HLOROTHIAZIDE KRKA chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère (DFG < 30 ml/min) et chez les patients sous dialyse. Le valsartanest fortement lié aux protéines plasmatiques et il ne peut pas être éliminépar dialyse, tandis que l’hydrochlorot­hiazide est dialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentées et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patientsatteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'est pas significative­mentmodifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme(DMRH) sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivemen­t0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartanet d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2.(Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH)de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone K25,croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate du magnésium.

Pelliculage

Hypromellose 2910 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 × 1, 98 × 1, 280 × 1comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC-aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 418 048 2 3: 14 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 049 9 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 050 7 3: 30 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 051 3 4: 56 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 053 6 3: 56 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 054 2 4: 60 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 055 9 2: 84 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 056 5 3: 90 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 057 1 4: 98 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 418 058 8 2: 98 × 1comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 974 6 5: 280 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 975 2 6: 280 × 1comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page