VALSARTAN / HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 160 mg/ 12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 160 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de valsartan et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rouge foncé, ovale, aux faces légèrement convexes,avec « HHH » gravé sur une face et « CG » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ, association à dose fixe, estindiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est uncomprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de la dose de chaquecomposant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de la dose d'uncomposant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afin deréduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.

Lorsque c'est justifié au plan clinique, un passage direct de lamonothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dontla pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie, à condition que la séquence detitration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ doit êtreévaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n'esttoujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un descomposants jusqu'à une posologie maximale de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DESANDOZ 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines. Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé enl'espace de 4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de4 à 8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors dela titration de la dose.

Si aucun effet additionnel suffisant n'est observé avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 320 mg/25 mg au bout de 8 semaines,l'ad­ministration d'un antihypertenseur supplémentaire, ou bien un traitementalter­natif, doivent être envisagés (voir Rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale légère à modérée (Débit de FiltrationGlo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est contre-indiqué chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et d’anurie(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée,sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voirrubrique 4.4). Aucune adaptation posologique en hydrochlorothiazide n'estnécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée. Du fait du composant hydrochlorothi­azide,VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est contre-indiqué chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire ou decholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ n'est pas recommandé chez lesenfants de moins de 18 ans, compte tenu de l'absence de données concernant lasécurité et l'efficacité.

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peut être pris pendant ou en dehorsdes repas et doit être administré avec de l'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²), anurie,

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique,

· L’association de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuentl'ex­crétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZchez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère(par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Undéficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d'untraitement par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère oud'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du systèmerénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par ex. patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou la mort. L'évaluation des patients souffrant d'insuffisance cardiaque oud'infarctus du myocarde doit toujours inclure une évaluation de la fonctionrénale.

L'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez les patientsatteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère n'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisationde VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ puisse également être associée àune altération de la fonction rénale. VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZne doit pas être administré chez ces patients.

Sténose de l'artère rénale

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ ne doit pas être utilisé pourtraiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatéraleou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale surrein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ car leur systèmerénine-angiotensine n'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale avec un DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, lacréatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez des patients présentant uneinsuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez les patients ayant récemment subiune transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ doit être utilisé avec prudencechez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sanscholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant une maladiehépatique progressive, car des modifications mineures de l’équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Antécédents d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d'autres médicaments notamment des IEC.VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ doit immédiatement être arrêté chezles patients qui développent un angiœdème et ne doit pas êtreré-administré (voir rubrique 4.8).

Lupus érythémateux disséminé

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminéont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaired'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiquesthi­azidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter le traitement encas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si la réintroduction dudiurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA IIsoit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

En général

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédentsd'hy­persensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensineII. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles deprésenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique conduisant à un épanchement choroïdien avec anomalie du champvisuel, une myopie transitoire aigüe et à un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent typiquement dans lesquelques heures à quelques semaines après l’initiation du médicament. Enl'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut provoquer uneperte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorot­hiazide le plusrapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent incluredes antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etsont invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium avec des IEC, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II oudes thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide. La clairance rénale dulithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithiumpeut probablement être encore augmenté avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide. Si cette association est nécessaire, unesurveillance stricte de la lithémie est recommandée.

+ Autres antihypertenseurs

Valsartan/hydrochlo­rothiazide peut majorer les effets des autres agentsayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine, méthyldopa,va­sodilatateurs, IEC, ARA II, bêtabloquants, inhibiteurs calciques etinhibiteurs directs de la rénine).

+ Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effetantihy­pertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et del'hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration devalsartan/hy­drochlorothia­zide et d'AINS peut entraîner une détérioration dela fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, ilconvient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et demaintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesARA II, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Transporteurs

Les données in vitro montrent que le valsartan est un substrat dutransporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatiqued’efflux MRP2. La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Laco-administration des inhibiteurs du transporteur d’influx (par ex.rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (par ex. ritonavir)peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attentionappropriée doit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’untraitement concomitant avec de tels médicaments.

Absence d'interaction

Dans les études d'interactions médicamenteuses avec le valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan etl'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

La digoxine et l'indométacine pourraient interagir avec la composantehydrochlo­rothiazide de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ (voirinteractions liées à l'hydrochlorot­hiazide).

+ Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, descorticoïdes, des laxatifs, de l’ACTH, de l’amphotéricine, de lacarbénoxolone, de la pénicilline G, de l’acide salicylique et sesdérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

+ Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments quipourraient induire des torsades de pointes, en particulier avec desantiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

+ Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante des médicaments tels que les antidépresseurs, lesantipsycho­tiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandée sices médicaments doivent être administrés au long cours.

+ Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites parles thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluantl'hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l'élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante desdiurétiques thiazidiques avec des sels de calcium peut induire unehypercalcémie chez les patients prédisposés à l’hypercalcémie (parexemple l’hyperparathy­roïdie, les maladies cancéreuses ou liées à lavitamine-D) par augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie du médicamentanti­diabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelleliée à l'hydrochlorot­hiazide.

+ Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant dudiazoxide.

+ Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone etallopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l'hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide.

+ Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. A l’inverse, les médicaments prokinétiques, tels quele cisapride, pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

+ Résines échangeuses d’ions

L'absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

+ Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l'action des myorelaxants tels que les dérivés du curare.

+ Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patientsrecevant de façon concomitante de la méthyldopa et del'hydrochlo­rothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration dedoses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque malformatifaprès exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas deconclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformationscon­génitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiqu­esdisponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1er trimestre de lagrossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pourcette classe. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse demodifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au coursde l'allaitement. L'hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternel. Parconséquent, l'utilisation de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ pendantl'alla­itement est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autrestraitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas d’information sur les effets du valsartan ou del’hydrochlo­rothiazide sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de Valsartan/Hydrochlo­rothiazide sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une prudenceparti­culière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensationverti­gineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques, les anomaliesbiolo­giques survenant plus fréquemment avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu'avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare(≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (≤1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ également, même s'ils n'ont pas étéobservés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur lemarché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années,souvent à des doses supérieures à celles administrées avecVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Les effets indésirables ci-dessousont été rapportés chez des patients traités par des diurétiquesthi­azidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide, en monothérapie :

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponiblespro­venant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec le valsartan peut se manifester par une hypotensionim­portante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, uncollapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes etsymptômes suivants peuvent survenir du fait du surdosage du composanthydrochlo­rothiazide : nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibresé­lectrolytiques accompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmesmusculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes, la stabilisation de l'état circulatoireétant d'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II ETDIURETIQUES, VALSARTAN ET DIURETIQUES, Code ATC : C09DA03.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg(14­,9/11,3 mmHg) par rapport à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg(5,2/2­,9 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus,le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique< 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevéavec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (25 %) et l'hydrochlorot­hiazide 25 mg(27 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 80 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) parrapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) et au valsartan 160 mg(6,5/6,­2 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu'avec le valsartan 80 mg(36 %) et le valsartan 160 mg (37 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport auplacebo (1,9/4,1 mmHg) et à l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg)et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu'avec leplacebo (29 %) et l'hydrochlorot­hiazide (41 %).

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contrecomparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisammentcon­trôlés par l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg, des diminutionssig­nificativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systoliqueet diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) par rapport àl'hydrochlorot­hiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). De plus, le pourcentage depatients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique <140/90 mmHgou réduction de la PA systolique ≥ 20 mmHg, ou réduction de la PAsystolique ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contrecomparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisammentcon­trôlés par le valsartan 160 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg(14,6/11,9 mmHg) et valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg(1­2,4/10,4 mmHg) par rapport au valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Ladifférence de réduction de la PA entre les doses à 160/25 mg et 160/12.5 mga été statistiquement significative. De plus, le pourcentage de patientsprésentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ouréduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg(62 %) qu'avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c'est-à-dire l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg­),l'hydrochlo­rothiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et au valsartan 160 mg(12,1/9­,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (81 %) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (76 %) qu'avec le placebo (29 %)et avec les monothérapies correspondantes, c'est-à-direl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (41 %), l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (54 %)et le valsartan (59 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 320 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) par rapport auvalsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

La différence de réduction de la PA entre les doses à 320/25 mg et320/12,5 mg a également été statistiquement significative. De plus, lepourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique< 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevéavec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 320/25 mg (75 %) et320/12,5 mg (69 %) qu'avec le valsartan 320 mg (53 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) et 320/25 mg(24,7/16,6 mmHg) par rapport au placebo (7,0/5,9 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c'est-à-dire l'hydrochlorot­hiazide 12,5 mg (11,1/9,0 mmH­g),l'hydrochlo­rothiazide 25 mg (14,5/10,8 mmHg) et au valsartan 320 mg(13,7/1­1,3 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 320/25 mg (85 %) et 320/12,5 mg (83 %)qu'avec le placebo (45 %) et les monothérapies correspondantes, c'est-à-direl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg (60 %), l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (66 %)et le valsartan 320 mg (69 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l'effethypoka­liémant de l'hydrochlorot­hiazide a été atténué par l'effetd'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan,dont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II), qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégradela bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquerde toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique, contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorot­hiazidepermet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min; IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP(Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité duvalsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20–700µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne= 80 µmol/l).

Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses devalsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminer la dose optimalede valsartan afin de réduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiquesde type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA étaitsignifica­tivement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartanentraîna­ient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentationde l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et dela perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.L'angi­otensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminutionde la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartanque celle qui est observée avec l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La disponibilité systémique de l'hydrochlorot­hiazide est diminuéed'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administrati­onconcomitante d'hydrochlorot­hiazide ne modifie pas significativement lacinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet surl'administration du valsartan et de l'hydrochlorot­hiazide en association,puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertense­urnet, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances activesadministrées en monothérapie ou avec le placebo.

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan) Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Elimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2ß d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Absorption

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorot­hiazide est absorbérapidement (Tmax d'environ 2 heures).

L’augmentation de l’AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à ladose dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est d'environ 4 à 8 l/kg.

L'hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorot­hiazides'accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration représentantenviron 3 fois la concentration plasmatique.

Elimination

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Patients âgés

Chez certains sujets âgés, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del'hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ,aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un Débitde Filtration Glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation deVALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (DFG < 30 ml/ml) et chez les patients sousdialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il nepeut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorot­hiazide estdialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentés et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patientsatteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'est pas significative­mentmodifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme(DMRH) sur une base en mg/m2. Chez le ouistiti, elles représententres­pectivement 0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme(DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) sur une base enmg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois ladose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH)de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l'Homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, silicecolloïdale anhydre.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 8000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferrouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 50 × 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou280 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium ouPVC/PE/PVDC/­Aluminium ou Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 531 1 4 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 532 8 2 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 533 4 3 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 534 0 4 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 535 7 2 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 536 3 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 538 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 539 2 3 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 540 0 5 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 541 7 3 : 50 × 1 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 542 3 4 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 544 6 3 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 545 2 4 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 546 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 547 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 548 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 491 549 8 2 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 550 6 4 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 551 2 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 552 9 3 : 15 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 553 5 4 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 554 1 5 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 555 8 3 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 556 4 4 : 40 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 557 0 5 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 558 7 3 : 50 × 1 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 559 3 4 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 560 1 6 : 60 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 561 8 4 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 562 4 5 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 563 0 6 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 564 7 4 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 491 565 3 5 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 567 6 4 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 568 2 5 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 569 9 3 : 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 570 7 5 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 571 3 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 573 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 574 2 6 : 40 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 575 9 4 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 576 5 5 : 50 × 1 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 577 1 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 578 8 4 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 579 4 5 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 580 2 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 581 9 5 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 491 582 5 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 577 556 2 1 : 280 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 577 557 9 9 : 280 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 577 558 5 0 : 280 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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