VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 160 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 160 mg/25 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........160,000 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 59,44 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

L'association de valsartan/hydrochlo­rothiazide, association à dose fixe,est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorot­hiazide enmonothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée de valsartan/hydrochlo­rothiazide est de uncomprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de la dose de chaquecomposant est recommandée. Dans chaque cas, l’augmentation de la dose d’uncomposant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afin deréduire le risque d’hypotension et d’autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de lamonothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patientsdont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par levalsartan ou l’hydrochlorot­hiazide en monothérapie, à condition que laséquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soitsuivie.

La réponse clinique à valsartan/hydrochlo­rothiazide doit être évaluéeaprès le début du traitement et si la pression artérielle n’est toujourspas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l’un descomposants jusqu’à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.

L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de2 semaines.

Chez la plupart des patients, l’effet maximal est observé en l’espace de4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de latitration de la dose.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide peut être pris pendant ou en dehors desrepas et doit être administré avec de l’eau.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (Débit de Filtrationglo­mérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothi­azide,valsartan/hy­drochlorothia­zide est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et les patientsprésentant une anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère àmodérée, sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg(voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose de l’hydrochlorot­hiaziden’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère à modérée. En raison de la présence du valsartan,val­sartan/hydrochlo­rothiazide est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère ou présentant une cirrhose biliaire et unecholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Valsartan/hydrochlo­rothiazide n’est pas recommandé chez les enfants demoins de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécuritéet l’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivésdes sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie ;

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie ethyperuricémie symptomatique ;

· Association de valsartan/hydrochlo­rothiazide à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d’hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par desdiurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. Une surveillancefré­quente de la kaliémie est recommandée.

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à unealcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, cequi peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiquesdi­minuent l’excrétion du calcium, ce qui peut provoquer unehypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les tauxd’électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à desintervalles appropriés.

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent êtresurveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l’instauration du traitement par valsartan/hydrochlo­rothiazide chezles patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (parex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficitsodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d’un traitement parvalsartan/ hydrochlorothi­azide.

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteurde l’enzyme de conversion de l’angiotensine a été associé à une oligurieet/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès. L’évaluation des patients souffrantd’in­suffisance cardiaque ou après un infarctus du myocarde doit toujoursinclure une évaluation de la fonction rénale. L’utilisation devalsartan/hy­drochlorothia­zide chez les patients atteints d’insuffisance­cardiaque chronique sévère n’a pas été établie.

Cependant, du fait de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu quel’utilisation de valsartan/hydrochlo­rothiazide puisse également êtreassociée à une altération de la fonction rénale.Valsar­tan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré chez cespatients.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl’hyper­tension chez les patients présentant une sténose unilatérale oubilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère rénale surrein unique, compte tenu de l’augmentation possible de l’urée sanguine etde la créatinine sérique chez ces patients.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par valsartan/hydrochlo­rothiazide car leur systèmerénine-angiotensine n’est pas activé.

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min(voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement lakaliémie, la créatininémie et le taux d’acide urique en casd’administration de valsartan/hydrochlo­rothiazide chez des patientsprésentant une insuffisance rénale.

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité devalsartan/hy­drochlorothia­zide chez les patients ayant récemment subi unetransplantation rénale.

Valsartan/hydrochlo­rothiazide doit être utilisé avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sanscholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique ou présentant une maladiehépatique progressive, car des modifications mineures de l’équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC.Valsartan/hy­drochlorothia­zide doit immédiatement être arrêté chez lespatients qui développent un angioedème et ne doit pas être ré-administré(voir rubrique 4.8).

Des cas d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateuxdis­séminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide.

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Il peut être nécessaired’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez lespatients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion de calciumurinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémieen l’absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémiesévère peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de lafonction parathyroïdienne.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’arrêterle traitement en cas de survenue d’une réaction de photosensibilité. Si laréintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé deprotéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement parARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientesqui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédentsd’hy­persensibilité à d’autres antagonistes des récepteurs àl’angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plussusceptibles de présenter des réactions d’hypersensibilité àl’hydrochlorot­hiazide.

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique, qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire ou à un glaucome aigu àangle fermé.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dansles heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale(incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le doubleblocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren,n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, VALSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA LAB doit être retiré etun traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorot­hiazide nedoit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à lasuite d’une prise d’hydrochlorot­hiazide.

Ce médicament contient de l'hydrochlorot­hiazide, principe actif pouvantinduire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôlesanti­dopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante delithium avec les IEC, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II oules diurétiques thiasidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide. La clairancerénale du lithium étant réduite par les thiazides, le risque de toxicité dulithium peut sans doute être encore augmenté avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide.

Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de lalithémie est recommandée.

+ Autres antihypertenseurs

Valsartan/hydrochlo­rothiazide peut majorer les effets des autres agentsayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine, méthyldopa,va­sodilatateurs, IEC, ARAII, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques etinhibiteurs directs de la rénine).

+ Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification­clinique de cet effet est incertaine et insuffisante pour exclure leurutilisation.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

En cas d’administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l’effetantihy­pertenseur des antagonistes de l’angiotensine II et del’hydrochlo­rothiazide. De plus, la co-administration devalsartan/hy­drochlorothia­zide et d’AINS peut entraîner une détériorationde la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, ilconvient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et demaintenir un état d’hydratation approprié du patient.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainindique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influxOATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La co-administration desinhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou dutransporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique duvalsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiationou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Absence d’interaction

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartanet l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide,di­goxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine,gli­benclamide. La digoxine et l’indométhacine pourraient interagir avec lacomposante hydrochlorothiazide de valsartan/hydrochlo­rothiazide (voirinteractions liées à l’hydrochlorot­hiazide).

+ Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorot­hiazide peut être augmentépar l’utilisation concomitante des diurétiques kaliurétiques, descorticoïdes, des laxatifs, de l’ACTH, de l’amphotéricine, de lacarbénoxolone, de la pénicilline G, de l’acide salicylique et sesdérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doiventêtre prescrits avec l’association valsartan-hydrochlorothiazide (voirrubrique 4.4).

+ Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorot­hiazide devrait êtreadministré avec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments quipourraient induire des torsades de pointe, en particulier avec desantiarythmiques de classe Ia et de classe III et avec certainsantip­sychotiques.

+ Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être accentué parl’utilisation concomitante des médicaments, tels que les antidépresseurs,les antipsychotiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandéesi ces médicaments doivent être administrés au long cours.

+ Digitaliques

Des effets indésirables d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie induitespar les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l’apparition d’arythmiescar­diaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de calcium et vitamine D

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluantl’hydrochlo­rothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peutmajorer l’élévation de la calcémie.

L’utilisation concomitante des diurétiques thiazidiques avec des sels decalcium peut induire une hypercalcémie chez les patients prédisposés àl’hypercalcémie (par exemple l’hyperparathy­roïdie, les maladiescancéreuses ou liés à la vitamine-D) par augmentation de la réabsorptiontu­bulaire du calcium.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d’adapter la posologie du médicamentanti­diabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risqued’acidose lactique induite par l’éventuelle insuffisance rénalefonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

+ Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d’hyperglycémie peut être majoré en cas d’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, peuvent potentialiser l’effet hyperglycémiant dudiazoxide.

+ Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone etallopurinol)

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsuri­cosuriques car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux sériqued’acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazole peut être nécessaire. L’incidence de réactionsd’hy­persensibilité à l’allopurinol peut être majorée en casd’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide.

+ Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilitégastrique

Les agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène) peuventaugmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du faitapparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitessede vidange gastrique. A l’inverse, les médicaments prokinétiques, tel quele cisapride pourraient diminuer la biodisponibilité des diurétiquesthi­azidiques.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventmajorer le risque d’effets indésirables de l’amantadine.

+ Résines échangeuses d'ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y comprisl’hydrochlo­rothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol.Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiquesthi­azidiques. Cependant l’échelonnement des prises del’hydrochlo­rothiazide et de la résine, de façon à ce quel’hydrochlo­rothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4–6 h aprèsl’adminis­tration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

+ Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer l’excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemplecyclop­hosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effetsmyélosup­presseurs.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide,poten­tialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

+ Ciclosporine

Le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte peut êtremajoré en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction del’activité du système nerveux central sympathique ou par effetvasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés chez despatients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et del’hydrochlo­rothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risqueaccru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d’administrationde doses élevées d’un produit de contraste iodé. Les patients doivent êtreréhydratés avant l’administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Valsartan

L’utilisation d’ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquéeaux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des inhibiteurs desrécepteurs à l’angiotensine II (ARAII) au 1er trimestre de la grossesse,cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cetteclasse. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse, notamment pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les étudesanimales sont insuffisantes. L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrièreplacen­taire. Sur la base du mécanisme d’action pharmacologique del’hydrochlo­rothiazide, son utilisation pendant le 2ème et le 3èmetrimestre de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire etentraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’ictère, déséquilibresé­lectrolytiques et thrombopénie.

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation de valsartan aucours de l’allaitement. L’hydrochlorot­hiazide passe dans le lait maternelen faible quantité. Par conséquent, l’utilisation devalsartan/hy­drochlorothia­zide pendant l’allaitement est déconseillé. Ilest préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil desécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez lenouveau-né ou le prématuré.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel desensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et lesanomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l’association­valsartan/hydrochlo­rothiazide qu’avec le placebo et les cas individuelsrap­portés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisa­tionsont présentés ci-dessous par classe de système d’organe. Des effetsindésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul maisqui n’ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir aucours du traitement par l’association valsartan/hydrochlo­rothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composantspeuvent être des effets indésirables potentiels devalsartan/hy­drochlorothia­zide également, même s’ils n’ont pas étéobservés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur lemarché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est largement prescrit depuis de nombreusesannées, souvent à des doses supérieures à celles administrées avecvalsartan/hy­drochlorothia­zide. Les effets indésirables ci-dessous ont étérapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, ycompris l’hydrochlorot­hiazide, en monothérapie :

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômessuivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothi­azide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiqu­esaccompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de saforte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorot­hiazideest dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste de l'angiotensine II etdiurétiques, valsartan et diurétique. Code ATC : C09DA03.

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parl'hydrochlo­rothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plusimportantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ontété observées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg(1­2,4/7,5 mmHg) par rapport à l'hydrochlorot­hiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg).De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA< 140/90 mmHg ou réduction de la PAS ≥ 20 mmHg ou réduction de la PAD≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu'avecl'hydrochlo­rothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateuractif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés parle valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de lapression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avecl'association valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport auvalsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PAentre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint lasignificativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentantune réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %)qu'avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo àplan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide par rapport à chacun des composantsindi­viduels, des réductions moyennes significativement plus importantes de laPA systolique et diastolique ont été observées avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies­respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg­),hydrochlorot­hiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg(12,1/9­,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponsetensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a étésignificati­vement plus élevé avec l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide 160/25 mg (81 %) etvalsartan/hy­drochlorothia­zide 160/12,5 mg (76 %) qu'avec le placebo (29 %)et les monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg(41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg (59 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dansles études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plushydrochlo­rothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plusfréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorot­hiazide que chezceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôléesmenées avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide, l'effethypoka­liémant de l'hydrochlorot­hiazide a été atténué par l'effetd'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avecl'hydrochlo­rothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovascula­iressont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours parl'hydrochlo­rothiazide réduit le risque de mortalité et de morbiditécardi­ovasculaires.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, cequi semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agonistepartielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartandont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p< 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupartdes patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures aprèsadministration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pressionartérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertense­urpersiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administrati­onrépétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute doseest généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors dutraitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorot­hiazidepermet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pressionartérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée àun rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 microg/min ; amlodipine : 55,4 microg/min), hypertendus ounon, avec une fonction rénale préservée (créatininémie <120 micromol/l).

A 24 semaines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 %(-24,2 microg/min ; IC 95 %: –40,4 à –19,1) pour le valsartan etd'environ 3 % (-1,7 microg/min ; IC 95 %: –5,6 à 14,9) pour l'amlodipineen dépit d'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 microg/min ; 20–700 microg/min) et dont la fonction rénale étaitpréservée (créatininémie moyenne = 80 micromol/l). Les patients ont étérandomisés pour recevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mgune fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif decette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin deréduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA étaitsignifica­tivement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan160 mg (IC à 95 %: 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à95 %: 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartanentraîna­ient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double-blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril globalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal desdiurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à hauteaffinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pourl'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dansles tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiquesest l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pourle site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption desélectrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorureen quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volumeplasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentationde l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et dela perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.L'angi­otensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminutionde la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartanque celle qui est observée avec l'hydrochlorot­hiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La disponibilité systémique de l’hydrochlorot­hiazide est diminuéed’environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan.L’ad­ministration concomitante d’hydrochlorot­hiazide ne modifie passignificati­vement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n’apas d’effet sur l’administration du valsartan et del’hydrochlo­rothiazide en association, puisque les études cliniquescontrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celuiobtenu avec une des deux substances actives administrées en monothérapie ouavec le placebo.

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré aucours d’un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures aprèsla prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réductionde l’AUC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative del’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendantou en dehors des repas.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’iln’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaisondu valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lieprincipalement à l’albumine.

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le planpharmacolo­gique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures).L’ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorot­hiazide estabsorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’AUCmoyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervallet­hérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorot­hiazide, le caséchéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, labiodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide est de 70%.

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L’hydrochlorot­hiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 %à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorot­hiazides’accu­mule également dans les érythrocytes à une concentration­représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété principalement sous forme inchangée.L’é­limination de l’hydrochlorot­hiazide du plasma se fait avec unedemi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. Lapharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas modifiée après desadministrations répétées et l’accumulation est minime lorsque lemédicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée estexcrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale impliqueune filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartanlégèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sanstoutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique del’hydrochlo­rothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ouhypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de valsartan/hydrochlo­rothiazide, aucuneadaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant une Débit deFiltration glomérulaire (DFG) comprise entre 30 et 70 ml/min.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation devalsartan/hy­drochlorothia­zide chez les patients atteints d’insuffisance­rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et chez les patients sous dialyse. Levalsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il ne peut pas êtreéliminé par dialyse, tandis que l’hydrochlorot­hiazide est dialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiqueset les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorot­hiazide sont augmentées et letaux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. Chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) del’hydrochlo­rothiazide a été observée. L’hydrochlorot­hiazide estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l’exposition auvalsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontairessains (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du valsartan chez lespatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3).La pharmacocinétique de l’hydrochlorot­hiazide n’est pas significative­mentmodifiée en cas d’hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlo­rothiazideaprès administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dansdes études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de donnéesexcluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dansles études de toxicité chronique ont été causées par le composantvalsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étantplus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué deslésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation del'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volumemictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour devalsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez le rat et de10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'unealtération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représententres­pectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme(DMRH) sur une base mg/m2.

Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,3 et 1,2 fois ladose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une doseorale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jourd'hy­drochlorothia­zide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association­valsartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des indicesérythro­cytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, àpartir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chezle ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, ellesreprésentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandéechez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2.(Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan enassociation avec 25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti(à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a égalementprovoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 +188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez leouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représententres­pectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH)de valsartan et d'hydrochlorot­hiazide sur une base mg/m2. (Les calculssupposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec25 mg/jour d'hydrochlorot­hiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effetspharmaco­logiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition parl'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellulesproduc­trices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Cesdonnées ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de dosesthérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiquesou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'apas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant,ces études ont été conduites séparément avec le valsartan etl'hydrochlo­rothiazide et elles n'ont pas révélé de signes demutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollementde l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparablesont été observés avec l'association valsartan/hydrochlo­rothiazide chez lerat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II)menées avec le valsartan/hydrochlo­rothiazide chez le rat et le lapin n'ontpas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à latoxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique,povidone K29-K32, talc, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : Opadry II 85G34642 orange.

Composition de l'Opadry II 85G34642 orange : alcool polyvinylique, talc,dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine (E322), oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 30 mois.

Flacon : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacon : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium ou PVC/PVDC/Alumi­nium).

28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés en flacon (PE).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 399 223 2 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 224 9 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 225 5 3 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 226 1 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 227 8 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 228 4 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 576 481 9 0 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 399 229 0 4 : 28 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 399 230 9 3 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 399 231 5 4 : 50 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 399 232 1 5 : 56 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 399 233 8 3 : 84 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 399 234 4 4 : 90 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 576 482 5 1 : 98 comprimés pelliculés en flacon (PE).

· 34009 302 396 2 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 396 3 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 396 5 0 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 396 6 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 396 7 4 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 396 8 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 849 6 9 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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