VALSARTAN MYLAN PHARMA 80 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN MYLAN PHARMA 80 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé sécable contient 80 mg de valsartan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable

Comprimé pelliculé sécable (8,2 mm) de couleur rose pâle, rond,biconvexe, à bords en biseaux, avec une barre de sécabilité et gravé avec un« M » sur une face et gravé « VN 2 » sur l’autre face. Le comprimé peutêtre divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et del’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 ans à moinsde 18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaquesympto­matique en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC) ou en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitementaddi­tionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldolstérone ne peuvent pasêtre utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale recommandée de valsartan est de 80 mg une fois parjour. L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines, mais l'effet maximal est atteint en 4 semaines. Chez certainspatients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée, il estpossible d'augmenter la posologie à 160 mg jusqu'à un maximum de 320 mg.

VALSARTAN MYLAN PHARMA peut également être administré avec d'autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L'association d'undiurétique tel que l'hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec les IECn'est pas recommandée (voir rubriques 4.1 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de valsartan est de 40 mg deux fois parjour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, parpaliers d'au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Uneréduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit êtreenvisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essaiscliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements de l'insuffisance­cardiaque. Toutefois, la triple association d'un IEC, de valsartan et d'unbêtabloquant ou d’un diurétique épargneur de potassium est déconseillée(voir rubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et5.2). L’association de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chezles patients souffrant d’insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,7­3 m²)(voir rubrique 4.3).

Diabète sucré

L’association de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients souffrant de diabète sucré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Population pédiatrique

Hypertension pédiatrique

Chez les enfants et adolescents qui ne sont pas capables d’avaler descomprimés, l’utilisation de valsartan, solution buvable est recommandée.L’ex­position systémique et le pic de concentration plasmatique de valsartansont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avec la solution buvablequ’avec les comprimés.

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

Pour valsartan, comprimés, la posologie initiale recommandée est de 40 mgune fois par jour chez les enfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois parjour chez ceux de 35 kg et plus. La dose devra être adaptée en fonction de laréponse tensionnelle et de la tolérance. Les doses maximales étudiées dansles essais cliniques sont listées dans le tableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Pour les enfants déjà traités par valsartan avant l’âge de 6 ans,veuillez-vous reporter à la posologie de valsartan, solution buvable (enfantsâgés de 1 an à moins de 6 ans).

Enfants âgés de moins de 6 ans

Chez les enfants âgés de 1 an à 5 ans et ceux ayant des difficultés àavaler les comprimés, l’utilisation de valsartan, solution buvable estrecommandée. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques4.8 et 5.1. L’efficacité et la sécurité d’emploi de valsartan chez lesenfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Changement de valsartan, solution buvable à valsartan, comprimé

Si le passage de valsartan, solution buvable à valsartan, comprimé estconsidéré comme cliniquement indispensable, la même dose initiale enmilligrammes doit être administrée. Par la suite, un contrôle fréquent de lapression artérielle devra être effectué en prenant en compte un sous-dosagepotentiel. La dose devra être adaptée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle et de la tolérance.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 mL/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaireet chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).L'expérience clinique de l'utilisation de valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

Le valsartan n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

VALSARTAN MYLAN PHARMA peut être pris au cours ou en dehors des repas. Ildoit être pris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de valsartan à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Insuffisance rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN MYLANPHARMA chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 mL/minet chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avecprudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chezles patients adultes dont la clairance de la créatinine est > 10 mL/min(voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’association d’ARA – incluant le valsartan – ou d’IEC avecl’aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN MYLAN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voirrubriques 4.2 et 5.2).

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par VALSARTAN MYLAN PHARMA chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez lespatients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ouvolumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTANMYLAN PHARMA, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l'artère rénale

L'innocuité de VALSARTAN MYLAN PHARMA n'a pas été établie chez lespatients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de valsartan à douze patients présentantune hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del'artère rénale n'a pas entraîné de modification significative del'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’azote uréiquesanguin. Cependant, d'autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l'uréesanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténoseunilatérale de l'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est doncrecommandé chez les patients traités par VALSARTAN MYLAN PHARMA.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN MYLANPHARMA chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par VALSARTAN MYLAN PHARMA car leur système rénine-angiotensinen'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cesmédicaments pris individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Parconséquent, l'association de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post- infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN MYLAN PHARMA chez des patients après un infarctusdu myocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pressionartérielle. Cependant, un arrêt du traitement par VALSARTAN MYLAN PHARMA enraison d'une hypotension artérielle symptomatique persistante n'estgénéralement pas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies(voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de valsartan et d’un IEC, peut augmenter le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, la tripleassociation d'un IEC, d'un bêtabloquant et de valsartan n'a pas montré debénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cette association semble augmenter lerisque d'événement indésirable. Elle est donc déconseillée. Une tripleassociation d’un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et du valsartann’est pas non plus recommandée. L’utilisation de ces associations ne peutse faire que sous la surveillance étroite d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguinet de la pression artérielle.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients atteints d'insuffisance cardiaque. L'évaluation des patients ayant uneinsuffisance cardiaque doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de VALSARTAN MYLAN PHARMA chez des patients ayant uneinsuffisance cardiaque entraîne fréquemment une certaine diminution de lapression artérielle. Cependant, un arrêt du traitement en raison d'unehypotension artérielle symptomatique persistante n'est généralement pasnécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voirrubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteints d'insuffisance­cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou uneazotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguëet/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, on ne peut pas exclure que l'utilisation de VALSARTAN MYLANPHARMA soit associée à une altération de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitantechez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Antécédent d’angio-œdème

Un angio-œdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangio-œdème avec d'autres médicaments notamment des IEC. VALSARTAN MYLANPHARMA doit immédiatement être arrêté chez les patients qui développent unangio-œdème et ne doit pas être ré-administré.

Inhibition double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 mL/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale. L’association d’ARA – incluant le valsartan – ou d’IEC avecl’aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques4.3 et 5­.2).

L'expérience clinique de l'utilisation de valsartan chez les patientspédia­triques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée estlimitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

VALSARTAN MYLAN PHARMA contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Inhibition double du système rénine-angiotensine (SRA) avec les ARA, IEC oul’aliskiren

L’association d’antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) –incluant le valsartan – ou d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine (IEC) avec l’aliskiren chez les patients souffrant de diabètesucré ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IECou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris levalsartan. Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance strictede la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, lerisque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS,cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique.

Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début detraitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humainont montré que le valsartan est un substrat du transporteur hépatiqued’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. Lapertinence clinique de cette observation est inconnue. L’administrati­onconcomitante d’inhibiteurs du transporteur d’influx (p.ex. rifampicine,ci­closporine) ou du transporteur d’efflux (p.ex. ritonavir) peut augmenterl’ex­position systémique du valsartan.

Une attention particulière doit être portée lors de l'initiation ou del'arrêt du traitement concomitant avec de tels médicaments.

+ Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée avec le valsartan oul'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition aux ARAII à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deVALSARTAN MYLAN PHARMA au cours de l'allaitement, VALSARTAN MYLAN PHARMA estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle oufemelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dosecorrespond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2 (lescalculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids dupatient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Des étourdissements et un épuisementpeuvent survenir occasionnellement lors du traitement par VALSARTAN MYLANPHARMA. Ce risque doit être pris en compte chez les conducteurs de véhiculeset les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'aégalement montré aucune association avec le sexe, l'âge ou l’appartenance­ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont étéclassés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence indéterminée ».

Hypertension

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période deprolongation ou d’une extension d’étude), et une étude en ouvert. Cesétudes ont inclus 771 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ansavec et sans insuffisance rénale chronique (IRC), parmi lesquels 560 patientsont reçu du valsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés(tels qu'une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges,aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévéritédes effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérancechez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celuiprécédemment rapporté chez les patients adultes.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n'a révélé aucun effetindésirable général cliniquement significatif après un traitement parvalsartan pendant une année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit uneassociation de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] aété réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC(DFG de référence < 90 mL/min/1,73m2). Globalement, 45 (8,0 %) patientsont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement,111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme lacéphalée (5,4 %), les vertiges (2,3%), et l’hyperkaliémie (2,3 %) quisont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EIles plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée(7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9%), et l’hypotension(4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ontété la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plusfréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé àd’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant levalsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an àmoins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées endouble aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la premièreétude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et descas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec valsartan n’a pasété établi. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfantsâgés de 1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative destransaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement parvalsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patientsont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle(à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci,186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert.Sur les 202 patients, 33 (16,3%) étaient atteints de MRC (DFG de référence<90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1%) ontarrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases enouvert ou d’extension, quatre patients (2,1%) ont arrêté en raison d'unévénement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients(7,0%) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient lesvomissements n=3 (1,6%) et les diarrhées n=2 (1,1%). Il y avait un seul effetindésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase enouvert, 5,4% des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plusfréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients(1,1%). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, unehyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y apas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en doubleaveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et lesadolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénalechronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevéchez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de18 ans.

Le profil de sécurité observé lors des études cliniques contrôlées chezles patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant uneinsuffisance cardiaque, diffère du profil de sécurité global observé chezles patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente despatients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chezles patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant uneinsuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage avec VALSARTAN MYLAN PHARMA peut se manifester par unehypotension importante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau deconscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II, nonassociés, Code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 par valsartan pourrait stimuler le récepteur AT2libre, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1.

Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise enévidence pour le valsartan dont l'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoupplus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2.

Le valsartan n’est pas connu pour se lier aux autres récepteurs hormonauxou bloquer d’autres canaux ioniques dont l’importance pour la régulationcar­diovasculaire soit connue.Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA(également appelée kininase II) qui convertit l'angiotensine I enangiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes del'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ilsn'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action dela bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant levalsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche étaitsignifica­tivement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 %contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant despatients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparuechez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétiquethi­azidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p<0,05).

Post-infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signes ousymptômes cliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/oude signes de dysfonction systolique ventriculaire gauche (se manifestant par unefraction d'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 %à l'échocardiographie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association des deux. La durée moyenne du traitement a été de deuxans. Le critère principal d'évaluation était le délai avant mortalité,toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %),et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopriln'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopriladministré seul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et lecaptopril sur la « mortalité toutes causes confondues » sur la base del'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de lapathologie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace surl'allongement du délai avant mortalité cardiovasculaireet la réduction de lamortalité cardiovasculaire, du taux d'hospitalisation pour insuffisancecar­diaque, de récidive d'infarctus du myocarde, de réanimation des suites d'unarrêt cardiaque et d'accident vasculaire cérébral non fatal (critèred'éva­luation composite secondaire).

Le profil de sécurité du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite de mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite avecréanimation, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration­d'agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 %: 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère composite demortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 % :6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu'uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjectionet une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin del'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Hypertension

L'administration de VALSARTAN MYLAN PHARMA à des patients hypertendusdiminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquencecardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximalede la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptibleen l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et semaintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec VALSARTAN MYLAN PHARMA n'a pas étéassociée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/L).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p<0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ;IC 95 %: –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min; IC 95 %: – 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/L). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), etde 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique ou de troubles cardiovasculaires ou des deux àla fois. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’uneaugmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’originecardi­ovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plusfréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même lesévénements indésirables et certains événements indésirables graves telsque l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 ans à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans.Les troubles urinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patients ont été re-randomiséssoit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoirle placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique àla concentration minimum au creux de l'effet a été diminuée de –4 et –7mm Hg par rapport à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez lespatients qui continuaient à recevoir la faible dose de valsartan, la pressionartérielle systolique au creux de l'effet était similaire à celle observéechez les patients ayant reçu le placebo. Globalement, une efficacitéanti­hypertensive dose dépendante du valsartan a été observée dans tous lessous-groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l'énalapril.

Dans une troisième étude clinique ouverte, impliquant 150 patientshy­pertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (pressionartérielle systolique ≥ 95e percentile établi selon l'âge, le sexe et lataille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois pour en évaluer l'innocuité etla tolérance. Sur les 150 patients participant à cette étude, 41 patientsont également reçu un traitement antihypertenseur concomitant. Les dosesinitiales et d’entretien ont été établies en fonction de leur poids. Lespatients pesants > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à < 80 kg et ≥ 80 à< 160 kg ont respectivement reçu 40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses ontété titrées respectivement à 80 mg, 160 mg et 320 mg après une semaine.La moitié des patients recrutés (50,0%, n = 75) souffraient d'IRC avec 29,3%(44) des patients atteints d'IRC de stade 2 (DFG 60 – 89 mL /min /1,73 m2)ou de stade 3 (DFG 30–59 mL/min/1,73m2).

Les baisses moyennes de la pression artérielle systolique étaient de14,9 mmHg chez tous les patients (valeur de base : 133,5 mmHg), de 18,4 mmHgchez les patients atteints d'IRC (valeur de base : 131,9 mmHg) et de 11,5 mmHgchez les patients sans IRC (valeur de base : 135,1 mmHg). Le pourcentage depatients ayant atteint un contrôle global de la pression artérielle (PAsystolique et diastolique <95e percentile) était légèrement plus élevédans le groupe de patients atteints d’IRC (79,5%) que dans le groupe depatients non atteints d’IRC (72,2%).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 anà 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans cesétudes.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a paspu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients, desdoses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plusimportantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sansMRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de lapression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielledias­tolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport auvalsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg,­respectivement ; (p=0,0157/p<0­,0001). De même, le sous-groupe atteint deMRC a également présenté des réductions des pressions artériellessys­tolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg,comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus1,2/+1,3 m­mHg).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. Labiodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines devalsartan (mesurées par l'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuentrespec­tivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au coursd'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après laprise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction del'AUC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative del'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ouen dehors des repas.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique que levalsartan n’est pas largement distribué dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2ß d'environ 9 heures).L'é­limination du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 L/h et sa clairance rénale de 0,62 L/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen estd'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration oraleest d'environ 4,5 L/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparentechez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Insuffisance rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 mL/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN MYLAN PHARMA chez les patients dont la clairance de la créatinine est< 10 mL/min et chez les patients dialysés. VALSARTAN MYLAN PHARMA doit doncêtre utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n'a été établie. Le valsartan n'a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'Homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de croissance (décollement del'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l’Homme exprimée en mg/m2 (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl’Homme exprimée en mg/m2 (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également étéobservée chez les deux espèces. Il a été considéré que toutes cesaltérations résultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, quiproduit une hypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti.L'hy­pertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble paspertinente aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’Homme.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes del'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'Homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Lesrats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et lasurvenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l'Homme. Ainsi,une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peutêtre exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problèmede sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (PEG 8000), oxyde defer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

56, 98, 500 ou 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon blanc (PEHD)avec un bouchon blanc opaque en polypropylène.

28 et 30 comprimés pelliculés sécables en flacon blanc (PEHD) avec unbouchon blanc opaque en polypropylène contenant un dessiccant (gel desilice).

7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 650 5 3 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 651 1 4 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 652 8 2 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 653 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 654 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 655 7 2 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 665 2 4 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 666 9 2 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 223 667 5 3 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 273 160 1 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 302 387 0 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 273 161 8 0 : 56 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 273 162 4 1 : 98 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 582 722 4 0 : 500 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 582 723 0 1 : 1000 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 300 156 3 6 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 300 156 5 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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