VALSARTAN SANDOZ 160 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN SANDOZ 160 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de valsartan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé gris-orangé, ovoïde, d’environ 14,2 mm x 5,7 mm,légèrement convexe, avec « DX » gravé d'un côté de la barre desécabilité et « DX » de l'autre côté, et « NVR » sur l'autre face ducomprimé.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes, et del’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculairegauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnelà un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas êtreutilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Hypertension

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN SANDOZ est de 80 mg une foispar jour. L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de2 semaines, mais l'effet maximal est atteint en 4 semaines.

Chez certains patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée, il est possible d'augmenter la posologie à 160 mg jusqu'à unmaximum de 320 mg.

VALSARTAN SANDOZ peut également être administré avec d'autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L'association d'undiurétique tel que l'hydrochlorot­hiazide diminuera encore davantage lapression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débutédès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initialeest de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuiteaugmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours dessemaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règlegénérale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mgdeux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement,et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dansun délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas desurvenue d'un épisode d'hypotension artérielle symptomatique ou dedysfonctionnement rénal, une diminution de la dose sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements du post-infarctusdu myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l'acide acétylsalicyli­que,les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L'association avec lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) n'est pas recommandée (voirrubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de VALSARTAN SANDOZ est de 40 mg deuxfois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois parjour, par paliers d'au moins deux semaines, en fonction de la tolérance dupatient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanémentdoit être envisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au coursdes essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être utilisé avec d'autres traitements de l'insuffisance­cardiaque. Toutefois, la triple association d'un IEC, du valsartan et d'unbêtabloquant ou d’un diurétique épargneur potassique est déconseillée(voir rubriques 4.4 et 5.1).

L'évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujourscomporter une exploration de leur fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultesdont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.4 et 5­.2).

L'association de valsartan et d’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73 m²)(vo­ir rubrique 4.3).

Diabète

L'association de valsartan et d'aliskiren est contre-indiquée chez lespatients diabétiques (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

VALSARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patientsatteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doitpas dépasser 80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquelégère à modérée sans cholestase.

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez lesenfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg etplus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Lesdoses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans letableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas étéétudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2. Né­anmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi de VALSARTAN SANDOZchez les enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ansprésentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN SANDOZ chezles patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère àmodérée est limitée. La posologie du valsartan ne doit pas dépasser 80 mgchez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la populationpédi­atrique

VALSARTAN SANDOZ n'est pas recommandé dans le traitement de l'insuffisance­cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de donnéesd'efficacité et de sécurité d'emploi.

VALSARTAN SANDOZ peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doitêtre pris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· L’association de VALSARTAN SANDOZ à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium oud'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) estdéconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le caséchéant.

Altération de la fonction rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN SANDOZchez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min etchez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudencechez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lespatients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques4.2 et 5­.2).

L’association d'ARA II – y compris le valsartan – ou d’IEC etd’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance hépatique

Le valsartan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut surveniraprès l'instauration du traitement par valsartan chez les patients présentantune déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patientsrecevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumiquedoit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTAN SANDOZ, enréduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l'artère rénale

L'innocuité du valsartan n'a pas été établie chez les patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose del'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de valsartan à douze patients présentantune hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale del'artère rénale n'a pas entraîné de modification significative del'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l'urée plasmatique.Ce­pendant, d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensinesont susceptibles de provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale del'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez lespatients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chezles patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pasêtre traités par le valsartan car leur système rénine-angiotensine n'est pasactivé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières­devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique oumitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA IIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer letraitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par unantihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéficeclinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risqued'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de cestraitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent,l'as­sociation de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez lespatients en post- infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après uninfarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonctionrénale (voir rubrique 4.2).

L'utilisation de valsartan chez des patients après un infarctus du myocardeentraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle.Ce­pendant, un arrêt du traitement par valsartan en raison d'une hypotensionar­térielle symptomatique persistante n'est généralement pas nécessairelorsque les consignes posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de VALSARTAN SANDOZ et d’un IEC augmente le risque d'effetsindési­rables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de lafonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple associationd’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), d’un bêtabloquant et deVALSARTAN SANDOZ n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1).Cette association augmente le risque d’effets indésirables et n’est doncpas recommandée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste del’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée.L’u­tilisation de ces associations ne peut se faire que sous la surveillanced’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonctionrénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez lespatients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patientsatteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation dela fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de VALSARTAN SANDOZ chez des patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque induit généralement une certaine diminution de lapression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’unehypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire àcondition de suivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. les patients atteintsd’une insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par desinhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurieet/ou une azotémie évolutive et, dans de rares cas, à une insuffisancerénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan est un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisationde VALSARTAN SANDOZ puisse être associée à une détérioration de la fonctionrénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Antécédents d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant uneobstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités parvalsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté unangiœdème avec d'autres médicaments dont les IEC. VALSARTAN SANDOZ doitimmédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdèmeet le valsartan ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voirrubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront êtreétroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulierdans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant desétats cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonctionrénale.

L’association d'ARA II – y compris le valsartan – ou d’IEC etd’aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou présentantune insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, VALSARTAN SANDOZ est contre-indiqué chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhosebiliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et5.2). L'expérience clinique de l'utilisation de VALSARTAN SANDOZ chez lespatients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modéréeest limitée. La posologie du valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez cespatients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avecles ARA II, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

La prudence est requise en cas de co-administration d’ARA II, y compris levalsartan, et d'autres agents bloquant le SRAA tels que les IEC ou l’aliskiren(voir rubrique 4.4).

L’association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) – y compris le valsartan – ou d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC) et d’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsdiabétiques ou présentant une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m²) (voir rubrique 4.3).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II,y compris le valsartan. Si cette association est nécessaire, une surveillancestricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est égalementutilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement êtreaugmenté.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substitutsdu sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux depotassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium estrecommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec unmédicament agissant sur les taux de potassium.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et lesAINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en casd'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS. Deplus, cette association peut conduire à une augmentation du risqued'altéra­tion/aggravati­on de la fonction rénale et d'augmentation dupotassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonctionrénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratationap­proprié du patient.

+ Transporteurs

Les données in vitro montrent que le valsartan est un substrat dutransporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatiqued’efflux MRP2. La pertinence clinique de cette observation est inconnue. Laco-administration des inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine,ci­closporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenterl’ex­position systémique du valsartan. Une attention appropriée doit êtreapportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitantavec de tels médicaments.

+ Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucuneinteraction cliniquement significative n'a été observée avec le valsartan oul'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine,aténolol, indométacine, hydrochlorothi­azide, amlodipine, glibenclamide.

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénauxsous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan etd'autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone etpouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation d'ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes quienvisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation devalsartan au cours de l'allaitement, VALSARTAN SANDOZ est déconseillé. Il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Fertilité

Le valsartan n'a pas d'effet indésirable sur la capacité de reproduction durat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cettedose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²(les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et unpoids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra êtreobservée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, enraison du risque occasionnel de sensation d'étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adulteshypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a étécomparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par leplacebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EIn'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'aégalement montré aucune association avec le sexe, l'âge ou l'origineethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EIrapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur lemarché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris des rapports isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les événementsindé­sirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la misesur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec lamention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux étudescliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivi par une période deprolongation ou une étude d’extension) et une étude en ouvert. Ces étudesont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ousans maladie rénale chronique, parmi lesquels 560 patients ont reçu duvalsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'unedouleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de sensationsver­tigineuses, aucune différence significative en termes de type, fréquence ousévérité des effets indésirables n'a été identifiée entre le profil detolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans etcelui précédemment rapporté chez les patients adultes.

Une analyse poolée de 560 enfants hypertendus (âgés de 6 à 17 ans)ayant reçu soit du valsartan en monothérapie (n = 483) ou une associationmé­dicamenteuse antihypertensive à base de valsartan (n = 77) a étéréalisée. Sur les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de maladierénale chronique (DFG de référence < 90 mL/min/1,73 m2).

Globalement, 45 (8,0 %) patients ont abandonné l’étude suite aux effetsindésirables. En moyenne 111 (19,8 %) patients ont eu un effet indésirable,les plus fréquemment étant une céphalée (5,4 %), une sensation vertigineuse(2,3 %) et une hyperkaliémie (2,3 %). Chez les patients présentant uneinsuffisance rénale chronique, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés étaient une hyperkaliémie (12,9 %), une céphalée (7,1 %), uneaugmentation de la créatinine sanguine (5,9 %) et une hypotension (4,7 %).Chez les patients sans insuffisance rénale chronique, les effets indésirablesles plus fréquents étaient une céphalée (5,1 %) et une sensationverti­gineuse (2,7 %). Les effets indésirables ont été observés chez plus depatients recevant du valsartan en association avec d’autres antihypertense­urspar rapport à du valsartan pris seul.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez lespatients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effetcliniquement significatif après un traitement par valsartan pendantune année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des casisolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont étéobservés. Ces cas sont survenus dans une population présentant descomorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n'a pasété établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques oudécès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants etadolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chroniquesous-jacente.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniquescontrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque diffère du profil de tolérance globalobservé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladiesous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sontmanifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ouprésentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulementchez les patients adultes)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importantepouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsuscircu­latoire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type etde la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire estd'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée etune correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Groupe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II, NONASSOCIES, Code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant etspécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélectivele récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire aublocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 libre, ce quisemble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agoniste partiellesur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dontl'affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ20 000 fo­is) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autrerécepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour larégulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appeléekinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade labradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer detoux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et nepotentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les étudescliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'unetoux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartanque sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étudeclinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC,cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % deceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC(p<0,05).

Hypertension

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pressionartérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximalede la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effetantihy­pertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors del'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptibleen l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et semaintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan etd'hydrochlo­rothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire­significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec le valsartan n'a pas été associéeà un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniquesindé­sirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaired'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant unemicroalbumi­nurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous untraitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison àl'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiquesde type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminu­rie(valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avecune fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l).A 24 se­maines, l'EUA était abaissée (p<0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ;IC 95 % : –40,4 à –19,1) pour le valsartan et d'environ 3 %(-1,7 µg/min ; IC 95 % : – 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'unebaisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détaill'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patientshy­pertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne =102 µg/min ; 20–700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée(cré­atininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pourrecevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois parjour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étudeétait de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chezles patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, lepourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % parrapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), etde 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 %: 31 à 54 %). Il a été concluque 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquementper­tinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étudeinternati­onale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signescliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signesde dysfonction ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d'éjection≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % àl'échocardio­graphie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Lespatients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparitiondes symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captoprilou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitementa été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avantmortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la« mortalité toutes causes confondues » après infarctus du myocarde. Lepourcentage de « mortalité toutes causes confondues » a été semblable dansl'ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %),et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopriln'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopriladmi­nistré seul.

Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la «mortalité toutes causes confondues » sur la base de l'âge, du sexe, del'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologiesous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l'allongement dudélai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalitécardi­ovasculaire, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, larécidive d'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accidentvas­culaire cérébral non fatal (critère d'évaluation compositesecon­daire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution cliniquedes patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce quiconcerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a étéobservé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceuxtraités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traitéspar captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison dedifférents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traitéspar valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % deceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus dumyocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ousur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquantsont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, auvalsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalitéa été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, cequi suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette populations'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multicentrique, randomisée,con­trôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur lamorbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance­cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classificationNYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % etun diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m2. Lestraitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques(86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyennedu suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de valsartandans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critèresprincipaux d'évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délaijusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée àl'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Cedernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée,hos­pitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agentsinotro­piques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sanshospitali­sation.

Le critère « mortalité toutes causes confondues » a été similaire (p =NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéficeprimaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) durisque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère compositemortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan)ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC,bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans unsous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe depatients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: –6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan parrapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu'uneréduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalitéet de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutescauses confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan(21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité etde morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 %à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités parvalsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de laclasse fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance­cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Lespatients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceuxtraités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scoresobtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart FailureQuality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport auxpatients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjectionet une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin del'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre étudescliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriquesâgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troublesurinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologiessous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension desenfants inclus dans ces études.

Au cours d’une troisième étude clinique en ouvert menée chez plus de150 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, les patientséligibles (pression artérielle systolique ≥ 95ème percentile pour l’âge,le sexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois afin d’évaluerla sécurité et la tolérance. Sur les 150 patients ayant participé àl’étude, 41 patients ont également reçu un traitement antihypertense­urconcomitant. Les patients ont reçu des doses basées sur leurs catégories depoids pour les doses d’initiation et d’entretien. Les patients pesant >18 à < 35 kg, de ≥ 35 à <80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses étaient titrées à 80 mg, 160 mg et320 mg respectivement après une semaine. La moitié des patients inclus(50,0 %, n = 75) ont eu une insuffisance rénale chronique, avec 29,3 % (44)des patients avec une insuffisance rénale chronique de stade 2 (DFG 60 à89 mL/min/1,73 m2) ou de stade 3 (DFR 30–59 mL/min/1,73 m2). Lesréductions moyennes de la pression artérielle systolique étaient de14,9 mmHg chez tous les patients (baseline 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez lespatients présentant une insuffisance rénale chronique (baseline 131,9 mmHg)et 11,5 mmHg chez les patients sans insuffisance rénale chronique (baseline135,1 mmHg­). Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global de lapression artérielle (Pression artérielle systolique et diastolique < 95thpercentile) était légèrement plus élevé dans le groupe des patientsprésentant une insuffisance rénale chronique (79,5 %) par rapport au groupesans insuffisance rénale chronique (72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendusâgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg devalsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire etélevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pressionartérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement,les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminuésignifi­cativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10,12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patients ont été re-randomiséssoit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoirle placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la doseintermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet a été diminuée de –4 et –7 mm Hg par rapport à celledes patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient àrecevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique aucreux de l'effet était similaire à celle observée chez les patients ayantreçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendantedu valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaientrandomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kgrecevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg,ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. Ladiminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez lespatients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçul'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité < 0,0001). Des résultatssimilaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui aété diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartanet l'énalapril.

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'aété inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité duvalsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'apas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées devalsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA maisla dose-réponse n'a pas atteint la signification statistique et la différenceentre les traitements par rapport au placebo était non significative. En raisonde ces résultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge(voir rubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire del'obligation de soumettre les résultats des études de valsartan dansl'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance­cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans lapopulation pédiatrique.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration­plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec lescomprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibili­téabsolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et lasolution buvable. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées parl'AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d'environ 40 %et 50 % si le valsartan est administré au cours d'un repas, mais les tauxplasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait étéà jeun ou non.

Toutefois, cette réduction de l'AUC n'est pas associée à une diminutioncli­niquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi levalsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan aprèsadministration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'ya pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison duvalsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lieprincipalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de ladose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentration­splasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % del'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Elimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétiquemulti­exponentielle (t1/2α < 1 h et t1/2ß d'environ 9 heures).L'ex­crétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans lesfécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans lesurines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Aprèsadministration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan estd'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de laclairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients insuffisants cardiaques

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et lademi-vie d'élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Lesvaleurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire etsont presque proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques(40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d'accumulation moyen estd'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration oraleest d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparentechez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartanlégèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées,sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et lesconcentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substancedont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatiquetotale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez lespatients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité deVALSARTAN SANDOZ chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination duvalsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire,essen­tiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas debiotransformation importante. Un doublement de l'exposition (AUC) a étéobservé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre lesconcentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionne­menthépatique n'a été établie. VALSARTAN SANDOZ n'a pas été étudié chez despatients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.4).

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kgen moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) duvalsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans etcomparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de lacréatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'apas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chezces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientspédia­triques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonctionrénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans lesderniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie etun gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de croissance (décollement del'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois ladose recommandée chez l'humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent unedose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l'administration chez le rat defortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraînéune diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrite) et l'apparition de signes probants d'altération del'hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulairerénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée chezl'humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérationssi­milaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où lesaltérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation del'urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérula­iresrénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérationsré­sultaient de l'activité pharmacologique du valsartan, qui produit unehypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L'hypertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux dosesthérapeutiques de valsartan chez l'humain.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussifaibles que 1 mg/kg/jour (environ 10–35 % de la dose pédiatrique maximalerecommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique)ad­ministrées chez les rats nouveau-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après lanaissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Leseffets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéréattendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes del'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des ratssont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette périodecorrespond à la période de gestation de 36 semaines chez l'homme, qui peutéventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception.

Les rats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 etla survenue d'un effet sur la maturation rénale (4–6 semaines après lanaissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est unprocessus évolutif au cours de la première année de vie chez l'homme. Ainsi,une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peutêtre exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problèmede sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 8000, oxyde de fer rouge(E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) ou (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(Polyamide/A­luminium/PVC).

Boîtes de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou280 comprimés pelliculés sous plaquettes.

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou280 comprimés pelliculés.

Toutes les plaquettes sont scellées par un opercule aluminium avec une laquede thermoscellage (vinyle/acryle).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 493 284 1 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 285 8 1 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 286 4 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 287 0 3 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 288 7 1 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 289 3 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 290 1 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 291 8 2 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 292 4 3 : 50 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 293 0 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 294 7 2 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 295 3 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 297 6 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 298 2 3 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 299 9 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 578 048 0 0 : 280 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 493 300 7 2 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 301 3 3 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 303 6 2 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 304 2 3 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 305 9 1 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 306 5 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 307 1 3 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 308 8 1 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 309 4 2 : 50 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 310 2 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 311 9 2 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 312 5 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 313 1 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 314 8 2 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 315 4 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 578 049 7 8 : 280 comprimés pelliculés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

· 34009 493 316 0 4 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 317 7 2 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 318 3 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 320 8 3 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 321 4 4 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 322 0 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 323 7 3 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 324 3 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 326 6 3 : 50 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 327 2 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 328 9 2 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 329 5 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 330 3 5 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 332 6 4 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 493 333 2 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 578 050 5 0 : 280 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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