Résumé des caractéristiques - VANCOMYCINE HIKMA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VANCOMYCINE HIKMA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 500 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalent à500,000 UI.
Une fois reconstituée avec 10 ml d'eau pour injection, la solution àdiluer pour solution pour perfusion obtenue contient 50 mg/ml devancomycine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée homogène de couleur blanche à blanchâtre.
Le pH de la solution reconstituée varie entre 2,5 et 4,5.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Administration intraveineuse
Vancomycine est indiqué pour tous les groupes d’âges pour le traitementdes infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :
· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)
· Infections des os et des articulations
· Pneumonies communautaires (PC)
· Pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sousventilation mécanique (PAVM)
· Endocardites infectieuses
Vancomycine est également indiqué dans tous les groupes d’âge enprophylaxie péri-opératoire antibactérienne chez les patients présentant unrisque élevé de développer des endocardites bactériennes lorsd’intervention chirurgicale majeure.
Il convient de prendre en compte les directives officielles sur l'utilisationappropriée des agents antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieSi nécessaire, Vancomycine doit être administrée en association avecd’autres agents antibactériens.
Administration intraveineuse
La dose initiale est à adapter au poids total corporel. Il est attendu queles adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentrationssériques afin d’atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. Lafonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieureset l’intervalle d’administration.
Patients âgés de 12 ans et plus :
La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les8 à 12 h (ne pas dépasser plus de 2 g par dose).
Chez les patients gravement malades, une dose charge de 25 à 30 mg/kg depoids corporel peut être envisagée afin d’obtenir rapidement lesconcentrations plasmatiques résiduelles cibles de Vancomycine.
Nourrissons et enfants âgés entre 1 mois et moins de 12 ans :
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les6 heures (voir rubrique 4.4).
Nourrissons à terme (depuis la naissance jusqu’à 27 jours d’âgepost-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu’à27 jours après la date de naissance attendue) :
Pour déterminer le schéma d’administration des prématurés, l’avisd’un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devraitêtre requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez lesnouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant : (voir rubrique 4.4)
| APM (semaines) | Dose (mg/kg) | Intervalle d’administration (h) |
| < 29 | 15 | 24 |
| 29–35 | 15 | 12 |
| > 35 | 15 | 8 |
APM : âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour desdernières règles et la naissance (âge gestationnel) auquel s’ajoute letemps passé après la naissance (âge post-natal)].
Prophylaxie antibiotique péri-opératoire contre l’endocarditebactérienne dans tous les groupes d’âges La dose recommandée est une doseinitiale de 15 mg/kg avant l’induction anesthésique. En fonction de ladurée de l’intervention chirurgicale, une seconde dose de vancomycine peutêtre nécessaire.
Durée du traitement
Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-dessous. Danstous les cas, la durée du traitement doit être adaptée au type et à lasévérité de l’infection et à la réponse clinique de l’individu.
| Indication | Durée du traitement |
| Infections compliquées de la peau et des tissus mous | |
| · Non nécrosantes | 7 à 14 jours |
| · Nécrosantes | 4 à 6 semaines* |
| Infection des os et des articulations | 4 à 6 semaines |
| Pneumonies communautaires | 7 à 14 jours |
| Pneumonies nosocomiales, y compris pneumonies acquises sous ventilationmécanique | 7 à 14 jours |
| Endocardite infectieuse | 4 à 6 semaines<em></em> |
* Continuer jusqu’à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, quele patient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébriledepuis 48 à 72 heures.
Des traitements de suppression par voie orale de plus longue durée par desantibiotiques appropriés doivent être envisagés pour les infections surprothèses articulaires.
La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sont baséssur le type de valve et le type de bactérie.
Populations particulières
Patients âgés :
Des doses d'entretien plus faibles peuvent être requises en raison de labaisse de la fonction rénale liée à l'âge.
Insuffisance rénale
Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, ilconvient de considérer d’administrer une dose initiale suivie d’unesurveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que derecourir à un schéma d’administration planifié, en particulier chez lespatients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficientd’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteursvariables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine. Chez les patients avecune insuffisance rénale légère ou modérée, la dose initiale ne doit pasêtre diminuée. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère, il estpréférable de prolonger l’intervalle d’administration plutôt qued’administrer des doses journalières plus faibles. L’administrationconcomitante de médicaments qui pourraient réduire la clairance de lavancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doit être prise enconsidération (voir rubrique 4.4).
La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant,l’utilisation de membrane à haute perméabilité et d’un traitement continude substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine etgénéralement demande une dose thérapeutique de replacement (habituellementaprès la séance d’hémodialyse en cas d’hémodialyse intermittente).
Adultes
Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées surle débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formulesuivante :
Hommes : [poids (kg) x 140 – âge (ans)]/ 72 x créatinine plasmatique(mg/dl)
Femmes : 0.85× valeur calculée selon la formule ci-dessus
La dose initiale habituelle pour les patients adultes
La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kgpouvant être administrées toutes les 24 heures chez les patients avec uneclairance de la créatinine entre 20 et 49ml/min. Chez les patients avec uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en-dessous de20 ml/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les tempsd’administration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieuresdépendent principalement de la modalité du RTT et il est attendu qu’ilssoient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur lafonction rénale (voir rubrique 4.4).
Selon le contexte clinique, il peut être approprié d’attendre lesrésultats des taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.
Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et eninsuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à30 mg/kg) ne soit pas diminuée.
Population pédiatrique
Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d’1 an etplus, peuvent être basés sur le débit de filtration glomérulaire estimé(eGFR) selon la formule de Schwartz révisée :
eGFR (mL/min/1.73m2 ) = (taille cm x 0.413)/ créatinine plasmatique(mg/dl)
eGFR (mL/min/1.73m2)= (taille cm x 36.2/ créatinine plasmatique(μmol/L)
Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'unexpert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pasleur être appliquée.
Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatriquesont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes quepour les patients adultes.
| GFR (mL/min/1.73 m2) | Dose IV | Fréquence |
| 50–30 | 15 mg/kg | Toutes les 12 heures |
| 29–10 | 15 mg/kg | Toutes les 24 heures |
| < 10 | 10–15 mg/kg | Nouvelle dose basée sur les taux* |
| Hémodialyse intermittente | ||
| Dialyse péritonéale | ||
| Traitement continu de substitution rénale | 15 mg/kg | Nouvelle dose basée sur les taux |
Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les dosesultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attenduqu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avantl'administration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle.Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultatsdes taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.
Insuffisance hépatique :
Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients insuffisantshépatiques.
Grossesse
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).
Patients obèses
Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptéeindividuellement selon le poids corporel total, comme chez les patientsnon-obèses.
Surveillance des concentrations sériques de vancomycine
La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drugmonitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et laréponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourraitêtre requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moinsune fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chezles patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentrationsérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement,immédiatement avant la dose suivante.
Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycinedevraient être généralement obtenus avant le début de la séanced'hémodialyse.
Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels devancomycine soient de 10–20 mg/l, dépendant du site de l'infection et de lasensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15–20 mg/l sontgénéralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrirles pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥1 mg/L (voir rubriques4.4 et 5.1).
Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans laprédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée.L'approche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initialeindividuelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultatsdu TDM (voir rubrique 5.1).
Mode d’administrationAdministration intraveineuse
La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée enperfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cetterubrique correspondent à ce type d'administration.
La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuselente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min(choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 mlpar 500 mg ou au moins 200 ml par 1000 mg) (voir rubrique 4.4).
Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir unesolution de 500 mg/50 ml ou 1000 mg/100 ml, malgré le risque accru desurvenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrationsplus élevées.
Pour des informations sur la préparation de la solution, voir larubrique 6.6.
La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, p. ex., chez lespatients ayant une clairance de vancomycine instable.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).
La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire enraison du risque de nécrose au niveau du site d'administration.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatalepeuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactionsd'hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêtéimmédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent êtreinstaurées. Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avecd'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose,le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il estattendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objetpériodiquement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests dela fonction rénale et hépatique. La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactionsd'hypersensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issuefatale, peuvent survenir. Spectre d'activité antibactérienne La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à desbactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapien'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si lepathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a uneforte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)tsensible(s) à la vancomycine. L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectred'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de lapertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient. Ototoxicité L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8)a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ontreçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitementconcomitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside.La vancomycine doit être également évitée chez les patients avecantécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par desacouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surditépuisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risqued'ototoxicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement etun contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé. Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésionsauditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soientsurveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ouséquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité. Réactions liées à la perfusion L’administration rapide en bolus (p.ex. en quelques minutes) peut êtreassociée à une hypotension importante (y compris avec un choc et rarement unarrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et une éruptionmaculo-papuleuse ou érythémateuse (“syndrome de l’homme rouge” ou“syndrome du cou rouge”). La vancomycine doit être perfusée lentement sousforme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/ml), à une vitesse nedépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afind’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de laperfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions. La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptionsérythémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en casd’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Cesréactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusionsur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique. Réactions cutanées sévères (SCAR) Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndromede Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réactionmédicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) etpustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager lepronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec untraitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactionssont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début dutraitement par la vancomycine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés dessignes et des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas deréactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactionsapparaissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCARavec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doità aucun moment être redémarré. Réactions liées au site d’administration Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreuxpatients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et ellessont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébitepeuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme desolution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites deperfusion. L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établiepour les voies d’administration intrathécale, intra-lombaire etintra-ventriculaire. L’administration de vancomycine par injection intra-péritonéale pendantune dialyse péritonéale continue ambulatoire a été associée à un syndromede péritonite chimique. Néphrotoxicité La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsinsuffisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque dedévelopper des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence deconcentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité estplus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitementprolongé. Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en casde traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulierchez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération del’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substancesnéphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques4.2 et 4.5). Population pédiatrique Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineusedans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moinsde 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chezun nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées devancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées. La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez lesnouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leurimmaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériquesde vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent parconséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants.L’administration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a étéassociée à un érythème et des bouffées congestives de type histaminiquechez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicamentsnéphrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p.ex.ibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) oul’amphotéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voirrubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques devancomycine et de la fonction rénale est indiqué. Utilisation chez les personnes âgées La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âgepeut entrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine sila posologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2). Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques La dépression myocardique induite par les anesthésiques peut êtremajorée par la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent êtrebien diluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite.Il convient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la finde la perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voirrubrique 4.5). Entérocolite pseudo-membraneuse En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’uneentérocolite pseudo-membraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit êtreprise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas êtreadministrés. Surinfection L’utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la proliférationd’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivementsurveillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas desurinfection au cours du traitement.Affections Oculaires
La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ouintravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie.
Des vasculites rétiniennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant uneperte permanente de la vision, ont été observées dans des cas individuels àla suite de l'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycinependant ou après une chirurgie de la cataracte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations à prendre en compte
Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques et ototoxiques
L'administration concomitante ou séquentielle de vancomycine à d'autressubstances actives potentiellement neurotoxiques et/ou néphrotoxiques, tellesque la gentamicine, l'amphotéricine B, la streptomycine, la néomycine, lakanamycine, l'amikacine, la tobramycine, la viomycine, la bacitracine, lapolymyxine B, la colistine, le cisplatine et la pipéracilline/tazobactam peutaugmenter la néphrotoxicité et/ou l'ototoxicité de la vancomycine et requiertpar conséquent une surveillance attentive du patient (voir rubrique 4.4)
Du fait de cette action synergique (par ex. avec la gentamicine), la dosemaximale de vancomycine doit être limitée à 500 mg toutes les 8 heures.
Anesthésiques
L'administration concomitante de vancomycine et d'agents anesthésiques aété associée à des érythèmes, des rougeurs liées à la productiond'histamine et des réactions anaphylactoïdes. Ces effets peuvent êtreminimisés si la vancomycine est administrée pendant 60 minutes avantl'induction de l'anesthésie.
Relaxants musculaires
Si la vancomycine est administrée pendant ou directement après uneintervention chirurgicale, l'effet (blocage neuromusculaire) des relaxantsmusculaires (tels que la succinylcholine) utilisés de manière concomitantepeut être renforcé et prolongé.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'expérience concernant la sécurité de la vancomycine pendant la grossessechez l'être humain est insuffisante. Les études toxicologiques sur lareproduction chez l'animal ne suggèrent aucun effet sur le développement del'embryon ou du fœtus, ou sur le déroulement de la période de gestation (voirla rubrique 5.3).
Cependant, la vancomycine traverse le placenta et l'on ne peut pas exclure unrisque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez l'embryon ou lenouveau-né. Par conséquent, la vancomycine ne doit être prescrite chez lafemme enceinte qu'en cas de nécessité manifeste et après une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque.
Lors d'une étude menée chez les nouveau-nés de femmes à qui l'on avaitadministré ce médicament pendant la grossesse, aucun cas de perte d'auditionsensorineurale ou de néphrotoxicité n'a été rapporté. Un nouveau-né dontla mère avait reçu de la vancomycine au cours du troisième trimestre degrossesse a eu une perte d'audition conductive mais aucune relation de cause àeffet n'a été établie.
Allaitement
Vancomycine Hikma est excrété dans le lait maternel humain et doit parconséquent n'être utilisé durant la période d'allaitement que si les autresantibiotiques se sont révélés défaillants. Vancomycine Hikma doit êtreutilisé avec précaution chez les mères qui allaitent en raison des effetsindésirables éventuels chez le nourrisson (perturbation de la floreintestinale accompagnée de diarrhées, colonisation par des champignons de typelevure et éventuelle sensibilisation).
S'il est important de pouvoir donner ce médicament à la femme qui allaite,il convient d'envisager de décider l'arrêt de l'allaitement.
Comme la vancomycine est excrétée dans le lait maternel, son utilisationn'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Vancomycine Hikma n'a aucun d'effet ou a un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, lesréactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de lapartie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge”) en relation avec desperfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.
Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome deStevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réactionmédicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enassociation avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésen ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant laconvention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de systèmed’organes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur base des données disponibles).
| Classe de système d'organes | |
| Fréquence | Effet indésirable |
| Affections hématologiques et du système lymphatique : | |
| Rare | Neutropénie réversible, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie,pancytopénie. |
| Affections du système immunitaire : | |
| Rare | Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe : | |
| Peu fréquent | Perte transitoire ou permanente de l'audition |
| Rare | Vertiges, acouphènes, étourdissements |
| Affections cardiaques | |
| Très rare | Arrêt cardiaque |
| Affections vasculaires | |
| Fréquent | Baisse de la tension artérielle |
| Rare | Vascularite |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Fréquent | Dyspnée, stridor |
| Affections gastro-intestinales | |
| Rare | Nausées |
| Très rare | Entérocolite pseudomembraneuse |
| Fréquence indéterminée | Vomissements, diarrhée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Fréquent | Eruption érythémateuse brusque de la partie supérieure du corps(“syndrome de l'homme rouge"), exanthème et inflammation des muqueuses,prurit, urticaire |
| Très rare | Dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose bulleuse àIgA linéaire, Nécrolyse épidermique toxique (NET) |
| Fréquence indéterminée | Eosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), PEAG (PustuloseExanthématique Aiguë Généralisée) |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Fréquent | Insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation destaux plasmatiques de la créatinine et de l'urée |
| Rare | Néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë. |
| Fréquence indéterminée | Nécrose tubulaire aiguë |
| Troubles généraux et anomalies du site d’administration | |
| Fréquent | Phlébite, rougeur de la partie supérieure du corps et du visage. |
| Rare | Fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes musculaires desmuscles pectoraux et dorsaux |
Description des effets indésirables sélectionnés
Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plusaprès le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de25 g.
Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactionsanaphylactiques/anaphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Lesréactions disparaissent à l’arrêt de l’administration, généralemententre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement(voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injectionintramusculaire.
Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité,devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.
L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayantreçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitementavec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceuxprésentant une altération pré-existante de la fonction rénale ou del'audition.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patientspédiatriques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chezles enfants, généralement en association avec d’autres médicamentsnéphrotoxiques tels que les aminoglycosides.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Une toxicité due au surdosage a été rapportée. 500 mg IV chez un enfantde 2 ans a entraîné une intoxication mortelle. L'administration d'un total de56 g à un adulte sur une période de 10 jours a entraîné une insuffisancerénale. Dans le cas de certaines affections (par ex. une insuffisance rénalesévère), la concentration sérique peut être élevée et des effets oto- etnéphrotoxiques peuvent apparaître.
Mesures à prendre en cas de surdosage
· Aucun antidote spécifique n’est connu.
· Il est nécessaire d’instaurer un traitement symptomatique pendant lemaintien de la fonction rénale.
· La vancomycine est très faiblement éliminée du sang par hémodialyse oupar dialyse péritonéale. L’hémofiltration ou l’hémoperfusion par desrésines de polysulfone ont été utilisées pour réduire les concentrationssériques de vancomycine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Groupe pharmacothérapeutique :Antibactériens glycopeptidiques, code ATC : J01XA01
Mécanisme d’actionLa vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe lasynthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec forteaffinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de la paroicellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes endivision. De surcroît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellulebactérienne et la synthèse d'ARN.
Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique
La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration,avec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée parla concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible commeprincipal paramètre prédictif d’efficacité. Sur base de données in vitro,de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, un rapportASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD del’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsqueles CMI sont ≥ 1.0 mg/l, un schéma posologique se situant dans la fourchettesupérieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15–20mg/l) sont nécessaires (voir rubrique 4.2).
Mécanismes de résistance
La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez lesentérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènesvan qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ouD-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays,une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez lesentérocoques ; des souches multi-résistantes d’Enterococcus faecium sontparticulièrement préoccupantes.
Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, oùles modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité„intermédiaire“, qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souchesde Staphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilitédiminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée oula résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bienélucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sontnécessaires. Il n'existe pas de résistance croisée entre la vancomycine etd'autres antibiotiques mais il existe des résistances croisées avec d'autresantibiotiques glycopeptidiques tels que la téicoplanine. Le développementsecondaire d'une résistance en cours de traitement est rare.
Synergisme
La combinaison de vancomycine et d'un antibiotique de type aminoglycoside aun effet synergique contre de nombreuses souches de Staphylococcus aureus, destreptocoques du groupe D non-entérocoques, d'entérocoques et de streptocoquesdu groupe Viridans. La combinaison de vancomycine et de céphalosporine a uneffet synergique contre certaines souches de Staphylococcus epidermidisrésistantes à l'oxacilline, et la combinaison de vancomycine et de rifampicinea un effet synergique contre Staphylococcus epidermidis et un effet synergiquepartiel contre certaines souches de Staphylococcus aureus.
Étant donné que la vancomycine combinée à la céphalosporine peut aussiavoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcusepidermidis et, combinée à la rifampicine, contre certaines souches deStaphylococcus aureus, il est utile de faire un test préalable desynergisme.
Des spécimens de cultures bactériennes doivent être obtenus afin d'isoleret d'identifier les organismes en cause et afin de déterminer leur sensibilitéà la vancomycine.
Concentrations critiques
La vancomycine est active contre de bactéries à Gram positif, tels questaphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Lesbactéries à Gram négatifs sont résistantes.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’'information sur la résistance locale, notamment pour le traitementd'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’unavis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale. Cette information donne une orientation sur laprobabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par leComité européen d'évaluation de la sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST)sont comme suit :
| Sensible | Résistant | |
| Staphylococcus aureus1 | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Staphylocoques coagulase négative1 | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Enterococcus spp. | ≤ 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Streptococcus groups A, B, C and G | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Bactéries anaérobies à Gram positif | ≤ 2 mg/L | ≥ 2 mg/L |
1S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont à lalimite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindreréponse clinique.
| Espèces habituellement sensibles |
| Gram positive |
| Enterococcus faecalis |
| Staphylococcus aureus |
| Staphylococcus aureus résistant à la méticiline |
| Staphylocoques coagulase négative |
| Streptococcus spp. |
| Streptococcus pneumoniae |
| Enteroccocus spp. |
| Staphylococcus spp. |
| Espèces anaérobies |
| Clostridium spp. à l’exception de Clostridium innocuum |
| Eubacterium spp. |
| Peptostreptococcus spp. |
| Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème |
| Enterococcus faecium |
| Espèces à résistance inhérente |
| Toutes les bactéries à gram négatifs |
| Les espèces aérobies à Gram positif |
| Erysipelothrix rhusiopathiae |
| Heterofermentative Lactobacillus |
| Leuconostoc spp |
| Pediococcus spp |
| Les espèces anaérobies |
| Clostridium innocuum |
| L’apparition de résistance à la vancomycine varie d’un hôpital à unautre et un laboratoire microbiologique peut être contacté pour touteinformation pertinente. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitementd’infections systémiques.
Chez les patients à fonction rénale normale, les concentrationsplasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 gde vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont d’environ de 50–60mg/L, 20–25 mg/L et 5–10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heuresaprès la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenusaprès plusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une doseunique.
Distribution
Le volume de distribution est environ de 60 L/1.73 m2 de surfacecorporelle. A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/l à100 mg/l, la liaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est del’ordre de 30–55%, mesurée par ultrafiltration.
La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuéedans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules depetites quantités de vancomycine traversent la barrièrehémato-encéphalique
Biotransformation
Le médicament est faiblement métabolisé. Après administrationparentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtrationglomérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiquementactive (approx. 75–90% dans les 24 heures).
La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chezles patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez lesenfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et laclairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures,approximativement 80% d’une dose administrée de vancomycine est excrétéedans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retardel’élimination de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-viemoyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, lasurveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant letraitement.
L’excrétion biliaire est peu significative (moine de 5%d’une dose).
Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyseou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de lavancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont étérapportés.
Linéarité/non-linéarité
La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manièreproportionnelle à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiquesobtenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à cellesqui sont atteintes après administration d’une dose unique.
Caractéristiques dans des populations particulières
Insuffisance rénale
La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire.Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vied’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairancecorporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la doseoptimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dansla rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez lespatients avec insuffisance hépatique.
Femmes enceintes
Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).
Patients avec excès pondéral
La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patientsprésentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume dedistribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans laliaison aux protéines plasmatiques.
Chez ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ontété plus élevées que celles attendues chez les adultes sains de sexemasculin (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilitéinter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés àterme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume dedistribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire auxvaleurs de chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et1,4 ml/kg/min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue quechez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chez lenouveau-né.
Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varieentre 0,26–1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre0,33–1,87 ml/kg/min.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les données limitées sur les effets mutagènes indiquent un résultatnégatif et il n'existe pas d'études à long terme chez l'animal concernant lepotentiel cancérigène. Dans les études de tératogénicité sur le rat et lelapin, l'administration de doses à peu près équivalentes à la dose utiliséechez l'homme sur la base de la surface corporelle (mg/m2), aucun effettératogène direct ou indirect n'a été observé.
Il n'existe pas d'études sur l'animal concernant l'utilisation de lavancomycine pendant la période périnatale/postnatale et ses effets sur lafécondité.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Aucun.
6.2. Incompatibilités
Le pH de la vancomycine est faible et peut provoquer une instabilitéchimique ou physique lors du mélange avec d'autres substances. Chaque solutionparentérale doit donc être vérifiée visuellement avant utilisation pourdétecter toute éventuelle précipitation ou décoloration.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments queceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Traitement combiné
En cas de traitement combiné par vancomycine et d'autresantibiotiques/agents chimio-thérapeutiques, les préparations doivent êtreadministrées séparément.
Il a été montré que les mélanges de solutions de vancomycine etd'antibiotiques bêta-lactame sont physiquement incompatibles. La probabilitéd'une précipitation augmente lorsque la concentration de vancomycine estélevée. Il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse de manièreadéquate entre administrations de ces antibiotiques. Il est égalementrecommandé de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg/ml,voire moins.
6.3. Durée de conservation
La poudre :
2 ans
La solution reconstituée :
Elle doit être utilisée immédiatement après reconstitution avec de l'eaupour préparations injectables.
La solution diluée :
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontréepour 48 heures à 2º-8ºC et 25ºC avec une injection de chlorure de sodium9 mg/ml (0,9 %) et une injection de glucose 50 mg/ml (5 %).
D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode dereconstitution/dilution ne prévienne un risque de contamination microbienne,le produit doit être utilisé immédiatement.
Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et lesconditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 heures entre 2 et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Poudre avant l'ouverture :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A Conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Produit reconstitué à diluer et produit dilué :
Concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilutiondu médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre incolore de type I de 10 ml, avec bouchon en caoutchouc etcapsule en aluminium avec opercule détachable en plastique pour faciliterl'ouverture.
Présentations :
Poudre dans des flacons en verre de 10 ml, boîtes de 1 ou 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Le produit doit être reconstitué et la solution à diluer obtenue doitêtre diluée immédiatement avant l'utilisation.
Préparation de la solution reconstituée à diluer
Dissoudre VANCOMYCINE HIKMA 500 mg, poudre pour solution à diluer pourperfusion dans 10 ml d'eau stérile pour injection.
Un ml de solution pour perfusion contient 50 mg de vancomycine.
Aspect de la solution reconstituée à diluer
Après reconstitution, la solution est limpide et incolore à légèrementjaune brunâtre sans particules visibles.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.
Préparation de la solution diluée finale pour perfusion
Les solutions reconstituées contenant 50 mg/ml de vancomycine doivent êtrediluées.
Les diluants appropriés sont :
Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) injectable
Glucose 50 mg/ml (5 %) injectable
Perfusion intermittente :
La solution reconstituée contenant 500 mg de vancomycine (50 mg/ml) doitêtre diluée avec au moins 100 ml de diluant (jusqu'à 5 mg/ml).
La concentration de vancomycine dans la solution pour perfusion ne doit pasdépasser 5 mg/ml.
La dose requise doit être administrée lentement par voie intraveineuse àune vitesse ne dépassant pas 10 mg/minute, pendant au moins 60 minutes, voireplus longtemps.
Perfusion continue :
Une perfusion continue doit être mise en place lorsqu’une perfusionintermittente n'est pas possible. Diluer 1 000 mg à 2 000 mg de vancomycinedissoute dans un volume suffisant de diluant approprié indiqué ci-dessus etadministrer par goutte-à-goutte de manière à ce que le patient reçoive ladose journalière prescrite par 24 heures.
Aspect de la solution diluée
Après dilution, la solution est limpide et ne doit pas comporter departicules étrangères.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.
Avant administration, la solution reconstituée et la solution diluéedoivent être inspectées visuellement pour détecter toute présence dematière particulaire ou de décoloration. Seules les solutions limpides,incolores et sans matières particulaires doivent être utilisées.
Élimination
Les flacons sont à usage unique. Les médicaments non utilisés doiventêtre éliminés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A
ESTRADA DO RIO DA MO, N°8
8A E 8B FERVENÇA
2705–906 TERRUGEM SNT
PORTUGAL
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 585 366 4 9 : poudre en flacon (verre); boîte de 1
· 34009 585 367 0 0 : poudre en flacon (verre); boîte de 10
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Retour en haut de la page