VANCOMYCINE KABI 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion ou pour solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VANCOMYCINE KABI 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion ou poursolution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 1000 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalant à1,000,000 UI de

vancomycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion ou pour solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Administration intraveineuse

· La vancomycine est indiquée pour tous les groupes d'âges pour letraitement des infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) :

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM).

· infections des os et des articulations,

· pneumonies communautaires (PC),

· pneumonies nosocomiales (PN), y compris pneumonies acquises sousventilation mécanique (PAVM),

· endocardites infectieuses.

La vancomycine est également indiquée dans tous les groupes d'âges enprophylaxie péri-opératoire antibactérienne chez les patients présentant unrisque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d'intervention­schirurgicales majeures.

Administration orale

La vancomycine est indiquée dans tous les groupes d'âges pour le traitementdes infections à

Clostridium difficile (CDI) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Si nécessaire, la vancomycine doit être administrée en association àd'autres antibiotiques.

La dose initiale est à adapter au poids corporel total. Il est attendu queles adaptations des doses suivantes soient basées sur les concentration­ssériques afin d'atteindre les concentrations thérapeutiques cibles. Lafonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieureset l'intervalle d'administration.

Patients âgés de 12 ans et plus

La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel toutes les8 à 12 heures (ne pas dépasser 2 g par dose).

Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie, une dosecharge de 25–30 mg/kg de poids corporel peut être envisagée afin d’obtenirrapidement les concentrations plasmatiques résiduelles cibles devancomycine.

Nourrissons et enfants âgés entre un mois et moins de 12 ans

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/kg de poids corporel toutes les6 heures (voir rubrique 4.4).

Nouveau-nés à terme (depuis la naissance jusqu'à 27 jours d'âgepost-natal) et nouveau-nés prématurés (depuis la naissance jusqu'à 27 joursaprès la date de naissance attendue)

Pour établir le schéma d’administration chez les nouveau-nés, l'avisd'un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés devraitêtre requis. Des schémas d’administration de la vancomycine chez lesnouveau-nés sont proposés dans le tableau suivant : (voir rubrique 4.4).

APM : âge post-menstruel [(temps écoulé entre le premier jour desdernières menstruations et la naissance (âge gestationnel) plus le tempsécoulé après la naissance (âge post-natal)].

Prophylaxie péri-opératoire contre l'endocardite bactérienne dans tous lesgroupes d'âges

La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg/kg avant l'inductionanes­thésique. En fonction de la durée de l'intervention chirurgicale, unedeuxième dose de vancomycine peut être nécessaire.

Durée du traitement

Des durées de traitement sont proposées dans le tableau ci-après. Danstous les cas, la durée du traitement devrait être adaptée au type et à lasévérité de l'infection et à la réponse clinique du patient.

* Continuer jusqu'à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, que lepatient soit amélioré au plan clinique et qu’il ne soit plus fébrile depuis48 à 72 heures.

Des traitements d’antibiothérapie suppressive par voie orale de pluslongue durée seraient à considérer pour des infections sur prothèsesarti­culaires.

La durée et la nécessité d’une association thérapeutique sont baséessur le type de valve et le type de bactérie

Populations particulières

Personnes âgées

Des doses d’entretien plus basses pourraient être requises en raison de ladiminution de la fonction rénale liée à l'âge.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes et pédiatriques avec insuffisance rénale, ilconvient de considérer d'administrer une dose initiale suivie d’unesurveillance des taux plasmatiques résiduels de vancomycine, plutôt que derecourir à un schéma d’administration planifié, en particulier chez lespatients avec insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui bénéficientd’un traitement de substitution rénale (RRT), en raison de plusieurs facteursvariables qui peuvent affecter leurs taux de vancomycine.

Chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée, la doseinitiale ne doit pas être diminuée. Chez les patients avec insuffisancerénale sévère, il est préférable de prolonger l'intervalle d'administrati­onplutôt que d'administrer des doses journalières plus faibles.

L'administration concomitante de médicaments qui pourraient réduire laclairance de la vancomycine et/ou potentialiser ses effets indésirables doitêtre prise en considération (voir rubrique 4.4).

La vancomycine est peu dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant,l'u­tilisation de membranes à haute perméabilité et d’un traitement continude substitution rénale (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine etgénéralement demande une dose de remplacement (habituellement après laséance d'hémodialyse en cas d'hémodialyse intermittente).

Adultes

Les adaptations de dose chez les patients adultes peuvent être basées surle débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) selon la formulesuivante :

Hommes : [poids (kg) x 140 – âge (ans)]/ 72 x créatinine plasmatique(mg/dL).

Femmes : 0,85 x valeur calculée selon la formule ci-dessus.

La dose initiale habituelle pour les patients adultes est de 15 à 20 mg/kgpouvant être administrée toutes les 24 heures chez les patients avec uneclairance de la créatinine entre 20 et 49 mL/min. Chez les patients avecinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de20 mL/min) ou chez ceux en traitement de substitution rénale, les tempsd’adminis­tration et la quantité de vancomycine pour les doses ultérieuresdé­pendent principalement de la modalité du RRT et il est attendu qu’ilssoient basés sur les taux sériques résiduels de vancomycine et sur lafonction rénale résiduelle (voir rubrique 4.4).

Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre lesrésultats des taux de vancomycine avant d'administrer la dose suivante.

Chez les patients avec présentation péjorative de la maladie et eninsuffisance rénale, il est attendu que la dose de charge initiale (25 à30 mg/kg) ne soit pas diminuée.

Population pédiatrique

Les adaptations de dose chez les patients pédiatriques âgés d'1 an etplus, peuvent être basées sur le débit de filtration glomérulaire estimé(eGFR) selon la formule de Schwartz révisée :

eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 0,413)/ créatinine plasmatique(mg/dL),

eGFR (mL/min/1,73m2) = (taille cm x 36,2/ créatinine plasmatique(μmol/L).

Pour les nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an, l'avis d'unexpert devrait être sollicité car la formule révisée de Schwartz ne peut pasleur être appliquée.

Des recommandations orientant sur les doses pour la population pédiatriquesont présentées dans le tableau ci-après en suivant les mêmes principes quepour les patients adultes.

Les temps d’administration et la quantité de vancomycine pour les dosesultérieures dépendent principalement de la modalité du RRT et il est attenduqu’ils soient basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avantl'adminis­tration d'une nouvelle dose et sur la fonction rénale résiduelle.Selon le contexte clinique, il peut être approprié d'attendre les résultatsdes taux de vancomycine avant d’administrer la dose suivante.

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients insuffisantshé­patiques.

Grossesse

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).

Patients obèses

Chez les patients obèses, la dose initiale devrait être adaptéeindivi­duellement selon le poids corporel total, comme chez les patientsnon-obèses.

Administration orale

Patients âgés de 12 ans et plus

Traitement des infections à Clostridium difficile (ICD) :

La dose de vancomycine recommandée est de 125 mg toutes les 6 heurespendant 10 jours pour un premier épisode d’ICD non sévère. Cette dose peutêtre augmentée à 500 mg toutes les 6 heures pendant 10 jours en casd’ICD sévère ou compliquée. La dose maximale journalière ne devrait pasdépasser 2g.

Chez les patients avec récurrences multiples, l'épisode d’ICD en courspeut être traité avec la vancomycine, 125 mg 4 fois par jour pendant10 jours, suivi soit d’une diminution progressive de la dose, par exemple endiminuant progressivement jusqu'à 125 mg par jour, ou soit suivi d’untraitement itératif, par exemple, 125–500 mg/jour tous les 2–3 jourspendant au moins 3 semaines.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants âgés de moins de 12 ans

La dose de vancomycine recommandée est de 10 mg/kg par voie orale toutesles 6 heures pendant 10 jours. La dose journalière maximale ne devrait pasdépasser 2 g.

La durée du traitement par vancomycine peut nécessiter d’être adaptéeà l'évolution clinique du patient. Dès que possible, l'antibiotique suspectéd’être à l’origine de l’ICD doit être arrêté. Un apport adéquat enliquides et électrolytes devra être effectué

Surveillance des concentrations sériques de vancomycine

La fréquence du suivi thérapeutique des médicaments (Therapeutic Drugmonitoring, TDM) doit être individualisée selon la situation clinique et laréponse au traitement, variant entre un prélèvement par jour qui pourraitêtre requis chez certains patients instables au plan hémodynamique à au moinsune fois par semaine chez les patients stables répondant au traitement. Chezles patients à fonction rénale normale, il est attendu que la concentration­sérique de vancomycine soit mesurée le deuxième jour de traitement,im­médiatement avant la dose suivante.

Chez les patients en hémodialyse intermittente, les taux de vancomycinede­vraient être généralement obtenus avant le début de la séanced'hémodi­alyse.

Après administration orale, il est attendu que la surveillance desconcentrations sériques de vancomycine soit effectuée chez les patientsprésentant des maladies inflammatoires intestinales (voir rubrique 4.4).

Il est attendu que les taux sanguins thérapeutiques résiduels devancomycine soient de 10–20 mg/L, dépendant du site de l'infection et de lasensibilité du pathogène. Des taux résiduels de 15–20 mg/L sontgénéralement recommandés par les laboratoires cliniques pour mieux couvrirles pathogènes classés comme sensibles avec CMI ≥1 mg/L (voir rubriques4.4 et 5­.1).

Des méthodes basées sur des modèles peuvent être utiles dans laprédiction des doses individuelles requises pour obtenir une ASC appropriée.L'ap­proche modélisée peut être utilisée pour calculer la dose initialeindivi­duelle ainsi que pour les adaptations de doses basées sur les résultatsdu TDM (voir rubrique 5.1).

Le mode d’administration et les modalités de préparation de la solutiondiffèrent selon la voie d’administration.

Administration intraveineuse

La vancomycine par voie intraveineuse est généralement administrée enperfusion intermittente et les recommandations de doses présentées dans cetterubrique correspondent à ce type d'administration.

La vancomycine doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuselente d'une durée d'au moins une heure ou à une vitesse maximale de 10 mg/min(choisir la modalité la plus longue) et suffisamment diluée (au moins 100 mLpar 500 mg ou au moins 200 mL par 1000 mg) (voir rubrique 4.4).

Les patients nécessitant une restriction hydrique peuvent aussi recevoir unesolution de 500 mg/50 mL ou 1000 mg/100 mL, malgré le risque accru desurvenue d'effets indésirables liés à la perfusion avec ces concentrationsplus élevées.

Pour des informations sur la préparation de la solution, voir larubrique 6.6.

La perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, par exemple, chezles patients ayant une clairance de vancomycine instable.

Administration orale

Le contenu des flacons pour administration parentérale peut être utiliséaprès reconstitution et soit administré au patient à boire, soit administrépar sonde nasogastrique.

Des sirops aromatisants courants peuvent être ajoutés à la solution aumoment de l'administration pour améliorer le goût.

Pour des informations sur la préparation de la solution, voir larubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire enraison du risque de nécrose au niveau du site d’administration.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères et parfois d’issue fatalepeuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactionsd'hy­persensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêtéimmédiatement et les mesures d'urgence appropriées doivent êtreinstaurées.

Chez les patients traités par vancomycine sur une longue période ou avecd'autres médicaments qui peuvent causer une neutropénie ou une agranulocytose,le taux des leucocytes doit être contrôlé à intervalles réguliers. Il estattendu que tous les patients traités par la vancomycine fassent l’objetpériodi­quement d’un bilan hématologique, d’analyses d'urines, de tests dela fonction rénale et hépatique.

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des réactions allergiques à la teicoplanine, car des réactionsd'hy­persensibilité croisée, incluant des chocs anaphylactiques d’issuefatale, peuvent survenir.

Spectre d'activité antibactérienne

La vancomycine a un spectre d'activité antibactérienne limitée à desbactéries à Gram positif. L’utilisation de la vancomycine en monothérapien'est pas adaptée au traitement de certains types d'infections sauf si lepathogène identifié est déjà connu comme étant sensible, ou s'il y a uneforte suspicion que le(s) pathogène(s) le(s) plus suspecté(s) soi(en)tsensible(s) à la vancomycine.

L'utilisation appropriée de la vancomycine doit tenir compte du spectred'activité antibactérienne, du profil de sécurité d’emploi et de lapertinence du traitement antibiotique avec la situation du patient.

Ototoxicité

L'ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8)a été rapportée chez des patients avec antécédents de surdité, qui ontreçu des doses intraveineuses excessives, ou qui reçoivent un traitementcon­comitant avec une autre substance active ototoxique comme un aminoglycoside.La vancomycine doit être également évitée chez les patients avecantécédents de perte de l'audition. La surdité peut être précédée par desacouphènes. L'expérience avec d'autres antibiotiques suggère que la surditépuisse être évolutive malgré l'arrêt du traitement. Pour réduire le risqued'ototo­xicité, les taux sanguins doivent être contrôlés régulièrement etun contrôle régulier de la fonction auditive est recommandé.

Les personnes âgées sont particulièrement exposées aux lésionsauditives. Il est attendu que les fonctions auditive et vestibulaire soientsurveillées pendant et après le traitement, et que l'usage concomitant ouséquentiel avec d'autres substances ototoxiques soit évité.

Réactions liées à la perfusion

L’administration rapide en bolus (par exemple en quelques minutes) peutêtre associée à une hypotension importante (y compris avec un choc etrarement un arrêt cardiaque), des réactions de type histaminique et uneéruption maculo-papuleuse ou érythémateuse (« syndrome de l’homme rouge »ou « syndrome du cou rouge »). La vancomycine doit être perfusée lentementsous forme d’une solution diluée (2,5 à 5,0 mg/mL), à une vitesse nedépassant pas 10 mg/min et sur une période d’au moins 60 minutes, afind’éviter des réactions liées aux perfusions rapides. L’arrêt de laperfusion entraine généralement la disparition rapide de ces réactions.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, éruptionséryt­hémateuses brusques, érythème, urticaire et prurit) augmente en casd’administration concomitante d’anesthésiques (voir rubrique 4.5). Cesréactions peuvent être réduites en administrant la vancomycine en perfusionsur au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.

Réactions liées au site d’administration

Une douleur et une thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreuxpatients recevant de la vancomycine administrée par voie intraveineuse et ellessont parfois sévères. La fréquence et la sévérité de la thrombophlébi­tepeuvent être réduites en administrant lentement le médicament sous forme desolution diluée (voir rubrique 4.2) et en variant régulièrement les sites deperfusion.

L’efficacité et la sécurité de la vancomycine n’a pas été établiepour les voies d’administration intrathécale, intra-lombaire etintra-ventriculaire.

Néphrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patientsinsuf­fisants rénaux, incluant les patients anuriques, car le risque dedévelopper des effets toxiques est beaucoup plus élevé en présence deconcentrations sanguines élevées et prolongées. Le risque de toxicité estplus élevé en cas de fortes concentrations sanguines ou de traitementprolongé.

Un contrôle régulier des taux sanguins de vancomycine est indiqué en casde traitement à doses élevées et d’utilisation prolongée, en particulierchez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une altération del’audition, ainsi qu’en cas d’administration concomitante de substancesnép­hrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Population pédiatrique

Les recommandations actuelles de doses pour l’administration intraveineusedans la population pédiatrique, en particulier pour les enfants âgés de moinsde 12 ans, peuvent conduire à des taux sub-thérapeutiques de vancomycine chezun nombre important d’enfants. Cependant, la sécurité de doses élevées devancomycine n’a pas été complètement évaluée et des doses dépassant60 mg/kg/jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

La vancomycine doit être utilisée avec une prudence particulière chez lesnouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, à cause de leurimmaturité rénale et de l’augmentation possible des concentrations sériquesde vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent parconséquent faire l’objet d’un suivi minutieux chez ces enfants.L’admi­nistration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a étéassociée à un érythème et des bouffées congestives de type histaminiquechez les enfants. De manière similaire, l’usage concomitant de médicamentsnép­hrotoxiques comme les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (par exempleibuprofène pour la fermeture du canal artériel persistant) oul’amphotéricine B est associé à un risque accru de néphrotoxicité (voirrubrique 4.5) et par conséquent un suivi plus fréquent des taux sériques devancomycine et de la fonction rénale est indiqué.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle de la filtration glomérulaire liée à l’âge peutentrainer une augmentation des concentrations sériques de vancomycine si laposologie n’est pas adaptée (voir rubrique 4.2).

Interactions médicamenteuses avec les anesthésiques

La dépression myocardique induite par les anesthésiques peut être majoréepar la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être biendiluées et administrées lentement sous surveillance cardiaque étroite. Ilconvient de ne pas procéder à des changements de position jusqu’à la fin dela perfusion pour permettre ensuite une adaptation posturale (voirrubrique 4.5).

Entérocolite pseudo-membraneuse

En cas de diarrhée sévère persistante, la possibilité d’uneentérocolite pseudo-membraneuse pouvant menacer le pronostic vital doit êtreprise en compte (voir rubrique 4.8). Les anti-diarrhéiques ne doivent pas êtreadministrés.

Surinfection

L’utilisation prolongée de la vancomycine peut induire la prolifération­d’organismes non sensibles. Les patients doivent être attentivementsur­veillés. Des mesures appropriées doivent être prises en cas desurinfection au cours du traitement.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris syndromede Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET), réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) etpustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent engager lepronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées en association avec untraitement avec la vancomycine (voir rubrique 4.8). La plupart de ces réactionssont survenues en quelques jours et jusqu'à huit semaines après le début dutraitement par la vancomycine.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset des symptômes et doivent être étroitement surveillés en cas de réactionscutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactionsappa­raissent, la vancomycine doit être arrêtée immédiatement et untraitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé un SCARavec l'utilisation de la vancomycine, le traitement par la vancomycine ne doità aucun moment être redémarré.

Affections oculaires

La vancomycine n'est pas autorisée pour une utilisation intracamérulaire ouintravitréenne, y compris en prophylaxie de l'endophtalmie.

Des vasculites rétiniennes occlusives hémorragiques (HORV), incluant uneperte permanente de la vision, ont été observées dans des cas individuels àla suite de l'utilisation intracamérulaire ou intravitréenne de vancomycinependant ou après une chirurgie de la cataracte.

Administration orale

L’administration intraveineuse de vancomycine n’est pas efficace pour letraitement des infections à Clostridium difficile. Pour cette indication, lavancomycine doit être administrée par voie orale.

La recherche de Clostridium difficile ou de sa toxine n’est pasrecommandée chez l’enfant âgé de moins 1 an en raison du taux élevé decolonisation asymptomatique, sauf en cas de diarrhée sévère avec des facteursde risque de stase telle que la maladie de Hirschsprung, une atrésie analeopérée ou d’autres troubles sévères de la motilité. D’autresétiologies devraient toujours être recherchées et l’entérocolite àClostridium difficile doit être documentée.

Potentiel d'absorption systémique

L'absorption peut être augmentée chez les patients atteints de maladiesinflam­matoires de la muqueuse intestinale ou de colite pseudo-membraneuse due àClostridium difficile. Ces patients sont à risque de présenter des effetsindésirables, surtout en cas d'insuffisance rénale concomitante. Plusl'insuffisance rénale est sévère, plus grand est le risque que surviennentdes effets indésirables comme ceux décrits avec l'administration parentéralede vancomycine. Il est attendu que la surveillance des concentration­splasmatiques de vancomycine soit effectuée chez les patients présentant desmaladies inflammatoires de la muqueuse intestinale.

Néphrotoxicité

Il est attendu que la surveillance régulière de la fonction rénale soiteffectuée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou chez lespatients recevant en association un traitement avec un aminoglycoside ou avec unautre médicament néphrotoxique.

Ototoxicité

Il est attendu que la surveillance régulière de la fonction auditive soiteffectuée pour minimiser le risque d'ototoxicité chez les patients atteintsd'une perte de l'audition, ou qui reçoivent en association un traitement avecun médicament ototoxique tel qu'un aminoglycoside.

Interactions médicamenteuses avec les médicaments inhibant la motilitégastro-intestinale et les inhibiteurs de la pompe à protons

Les médicaments inhibant la motilité gastro-intestinale doivent êtreévités et l'utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons devrait êtreréévaluée.

Développement des bactéries résistantes au médicament

La vancomycine orale augmente le risque de sélection d’Entérocoques­résistants à la vancomycine dans le tractus gastro-intestinal. Parconséquent, un usage prudent de la vancomycine orale est recommandé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques

L’administration concomitante ou séquentielle de vancomycine et d’autresmédicaments potentiellement ototoxiques ou néphrotoxiques peut accroîtrel’oto­toxicité ou la néphrotoxicité. Les médicaments néphrotoxiques­peuvent être des produits de contraste iodés, des aminosides, desorganoplatines, de la pipéracilline/ta­zobactam, du méthotrexate à dosesélevées, et certains médicaments antirétroviraux comme la pentamidine, lefoscarnet, l’aciclovir, le ganciclovir, le famciclovir, le valaciclovir, levalganciclovir la ciclosporine, ou le tacrolimus. Les médicaments ototoxiquespeuvent être des aminosides, des organoplatines, certains diurétiques. Unesurveillance étroite du patient est nécessaire, particulièrement en casd’administration concomitante d’aminosides. La dose maximale de vancomycinesera alors limitée à 500 mg toutes les 8 heures (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène dela vancomycine. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, lessubstances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites surdeux espèces.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de lavancomycine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toutefois, lesrisques potentiels d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtaux et néonatauxne peuvent être exclus.

En conséquence, l'utilisation de la vancomycine ne doit être envisagée aucours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Compte-tenu du passage de la vancomycine dans le lait maternel, et desrisques liés à l'emploi de ce médicament, l'allaitement estdéconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont la phlébite, lesréactions pseudo-allergiques et une éruption érythémateuse brusque de lapartie supérieure du corps (« syndrome du cou rouge ») en relation avec desperfusions intraveineuses de vancomycine trop rapides.

L'absorption de la vancomycine au niveau du tractus gastro-intestinal estnégligeable. Cependant, en cas d'inflammation sévère de la muqueuseintes­tinale, surtout en présence d'une insuffisance rénale concomitante, deseffets indésirables comme ceux décrits avec l'administration parentérale devancomycine peuvent survenir.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome deStevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET), une réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et unepustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés enassociation avec un traitement par la vancomycine (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésen ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables listés ci-après sont définis en utilisant laconvention suivante du dictionnaire MedDRA et des classes de systèmed'organes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

1 Une neutropénie réversible débute habituellement une semaine ou plusaprès le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de25 g.

2 Pendant ou peu de temps après une perfusion rapide, des réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes y compris un wheezing peuvent survenir. Lesréactions disparaissent à l’arrêt de l’administration, généralemententre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement(voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injectionintra­musculaire.

3 Des acouphènes, qui peuvent précéder l'apparition d’une surdité,devraient être considérés comme une indication à arrêter le traitement.

4 L'ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients ayantreçu des doses élevées, ou chez ceux recevant en association un traitementavec d'autres médicaments ototoxiques comme un aminoglycoside, ou chez ceuxprésentant une altération préexistante de la fonction rénale ou del'audition.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est généralement cohérent entre les patientspédia­triques et les patients adultes. La néphrotoxicité a été décrite chezles enfants, généralement en association avec d’autres médicamentsnép­hrotoxiques tels que les aminoglycosides.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique avec maintien de la filtration glomérulaire. Lavancomycine est difficilement éliminée par dialyse. L'hémoperfusion surrésine Amberlite XAD – 4 est d'efficacité limitée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,Gly­copeptides antibactériens, code ATC : J01XA01

Mécanisme d'action

La vancomycine est un antibiotique glycopeptide tricyclique qui inhibe lasynthèse de la paroi cellulaire des bactéries sensibles en se liant avec uneforte affinité à la terminaison D-alanyl-D-alanine des précurseurs de laparoi cellulaire. Le médicament est bactéricide sur les micro-organismes endivision. De surcroît, il bloque la perméabilité de la membrane de la cellulebactérienne et la synthèse d'ARN.

Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique

La vancomycine présente une activité non dépendante de la concentration,avec le rapport de l’aire sous la courbe (ASC) de concentration divisée parla concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie cible commeprincipal paramètre prédictif d’efficacité. Sur la base de données invitro, de données chez l’animal et de données limitées chez l’homme, unrapport ASC/CMI de 400 a été établi comme étant la valeur cible PK/PD del’efficacité clinique de la vancomycine. Pour atteindre cette cible lorsqueles CMI sont ≥ 1,0 mg/L, un schéma posologique se situant dans la fourchettesupé­rieure et des concentrations sériques résiduelles élevées (15–20mg/L) sont nécessaires (voir rubrique 4.2).

Mécanisme de résistance

La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez lesentérocoques et est basée sur l'acquisition de plusieurs complexes de gènesvan qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ouD-alanyl-D-sérine qui se lie faiblement à la vancomycine. Dans certains pays,une augmentation des cas de résistance est observée en particulier chez lesentérocoques ; des souches multi-résistantes d'Enterococcus faecium sontparticulière­ment préoccupantes.

Les gènes van ont été rarement retrouvés chez Staphylococcus aureus, oùles modifications de la paroi cellulaire induisent une sensibilité «intermédiaire », qui est le plus souvent hétérogène. Aussi, des souches deStaphylococcus résistantes à la méticilline (SARM) avec sensibilitédiminuée à la vancomycine ont été rapportées. La sensibilité diminuée oula résistance à la vancomycine pour Staphylococcus n'est pas encore bienélucidée. Plusieurs éléments génétiques et de nombreuses mutations sontnécessaires.

Il n'y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et les autresclasses d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques­glycopeptides, comme la teicoplanine, peut apparaitre. Le développement derésistance secondaire en cours de traitement est rare.

Synergie

L’association de la vancomycine à un antibiotique aminoglycoside a uneffet synergique sur de nombreuses souches de Staphylococcus aureus,strepto­coques de groupe D non entérocoques, entérocoques et streptocoques dugroupe Viridans. L’association de la vancomycine à une céphalosporine a uneffet synergique sur certaines souches de Staphylococcus epidermidisré­sistantes à l’oxacilline, et l’association de la vancomycine à larifampicine a un effet synergique sur Staphylococcus epidermidis et un effetsynergique partiel sur certaines souches de Staphylococcus aureus. Comme lavancomycine en association avec une céphalosporine pourrait également avoir uneffet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et enassociation avec la rifampicine un effet antagoniste contre certaines souches deStaphylococcus aureus, il serait utile de réaliser préalablement un test desynergie.

Il devrait être procédé à des prélèvements pour une culturebactérienne afin d’isoler et d’identifier la bactérie causale etdéterminer la sensibilité à la vancomycine.

Concentrations critiques

La vancomycine est active contre des bactéries à Gram positif, tels questaphylocoques, streptocoques, entérocoques, pneumocoques et clostridies. Lesbactéries à Gram négatif sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la zonegéographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’'in­formation sur la résistance locale, notamment pour le traitementd'in­fections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable de disposer d’unavis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament danscertaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence dela résistance locale. Cette information donne une orientation sur laprobabilité qu'un micro-organisme soit sensible à la vancomycine.

Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices établies parl’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sontcomme suit :

1 Les S. aureus avec valeurs de CMI de 2 mg/L pour la vancomycine sont àla limite de la distribution du type sauvage et il pourrait y avoir une moindreréponse clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitementd’in­fections systémiques.

Chez les patients à fonction rénale normale, les concentration­splasmatiques moyennes après perfusion intraveineuse de plusieurs doses de 1 gde vancomycine (15 mg/kg) pendant 60 minutes, sont environ de 50–60 mg/L,20–25 mg/L et 5–10 mg/L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après lafin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus aprèsplusieurs doses sont similaires à ceux atteints après une dose unique.

La vancomycine n’est généralement pas absorbée dans le sang aprèsadministration orale. Cependant, une absorption peut se produire chez lespatients présentant une colite (pseudo-membraneuse). Ceci peut conduire àl’accumulation de vancomycine chez les patients présentant également uneinsuffisance rénale.

Distribution

Le volume de distribution est environ de 60 L/1,73 m2de surface corporelle.A des concentrations sériques de vancomycine de 10 mg/L à 100 mg/L, laliaison de la vancomycine aux protéines plasmatiques est de l’ordre de30–55 %, mesurée par ultrafiltration.

La vancomycine diffuse facilement au travers du placenta et est distribuéedans le sang ombilical. Dans le cas de méninges non inflammées, seules depetites quantités de vancomycine traversent la barrièrehémato-encéphalique.

Biotransformation

Le médicament est faiblement métabolisé. Après administration­parentérale, la vancomycine est excrétée par voie rénale par filtrationglo­mérulaire presqu’entièrement sous forme de substance microbiologiqu­ementactive (approximativement 75–90 % dans les 24 heures).

Elimination

La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chezles patients avec fonction rénale normale, et 2,2 à 3 heures chez lesenfants. La clairance plasmatique est de l’ordre de 0,058 L/kg/h et laclairance rénale de l’ordre de 0,048 L/kg/h. Dans les premières 24 heures,appro­ximativement 80 % d’une dose administrée de vancomycine est excrétéedans l’urine par filtration glomérulaire. Le dysfonctionnement rénal retardel’élimi­nation de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-viemoyenne est de 7,5 jours. A cause de l’ototoxicité de la vancomycine, lasurveillance des concentrations plasmatiques est indiquée pendant letraitement.

L’excrétion biliaire est peu significative (moins de 5 %d’une dose).

Même si la vancomycine n’est pas éliminée efficacement par hémodialyseou dialyse péritonéale, des cas d’augmentation de la clairance de lavancomycine avec l’hémoperfusion et l’hémofiltration ont étérapportés.

Après administration orale, seulement une fraction de la dose administréeest retrouvée dans l’urine. En revanche, des concentrations élevées devancomycine sont retrouvées dans les fèces (> 3100 mg/kg avec des doses de2 g/jour).

Linéarité/non-linéarité

La concentration de vancomycine augmente en règle générale de manièrepropor­tionnelle à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiquesob­tenues après l’administration de plusieurs doses sont similaires à cellesqui sont atteintes après administration d’une dose unique.

Caractéristiques dans des populations particulières

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire.Chez les patients avec une défaillance de la fonction rénale, la demi-vied’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairancecorporelle totale est diminuée. En conséquence, il est attendu que la doseoptimale soit calculée selon les recommandations posologiques mentionnées dansla rubrique 4.2. Posologie et mode d’administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez lespatients avec insuffisance hépatique.

Femmes enceintes

Des doses significativement plus élevées peuvent être requises pouratteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes(voir rubrique 4.6).

Patients avec excès pondéral

La distribution de la vancomycine peut être modifiée chez les patientsprésentant un excès pondéral en raison de l’augmentation du volume dedistribution, de la clairance rénale et des possibles changements dans laliaison aux protéines plasmatiques. Chez ces sous-populations, lesconcentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que cellesattendues chez les adultes sains de sexe masculin (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la vancomycine a montré une large variabilitéinter-individuelle chez les nouveau-nés prématurés et les nouveau-nés àterme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume dedistribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L/kg, similaire auxvaleurs de chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et1,4 mL­/kg/min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 heures et est plus longueque chez l’adulte, ce qui reflète les valeurs habituellement plus basses chezle nouveau-né.

Chez les nourrissons et enfants plus âgés, le volume de distribution varieentre 0,26–1,05 L/kg tandis que la clairance varie entre0,33–1,87 mL/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'a pas été mis en évidence d'effet génotoxique lors de laréalisation des tests standards. Les études à long terme pour évaluer lepotentiel carcinogène de la vancomycine n'ont pas été effectuées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions de vancomycine sont acides et doivent le rester afin deprévenir la formation de précipité.

La vancomycine est incompatible avec l’héparine si les 2 produits sontmélangés dans le même liquide de perfusion.

6.3. Durée de conservation

Poudre telle que conditionnée pour la vente : 2 ans

Solution reconstituée :

Pour l’administration intraveineuse, la solution doit être diluéeimmédiatement après la reconstitution.

Pour l’administration orale, la stabilité chimique et physique de lasolution a été démontrée pendant 96 heures entre 2 et 8°C.

Solution diluée :

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : A conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Après ouverture et reconstitution : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1026 mg de poudre en flacon (verre brun de type I) muni d'un bouchon(chloro­butyle) et une capsule flip-off.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit doit être reconstitué et la solution à diluer obtenue doitêtre diluée immédiatement avant l'utilisation.

Préparation de la solution reconstituée à diluer

Dissoudre le contenu de chaque flacon de 1 g dans 20 ml d'eau stérile pourinjection.

Aspect de la solution reconstituée à diluer

Solution est limpide et incolore sans particules visibles.

Un ml de solution pour perfusion contient 50 mg de vancomycine.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

Administration intraveineuse

Préparation de la solution diluée finale pour perfusion

Les solutions reconstituées contenant 50 mg/ml de vancomycine doivent êtrediluées immédiatement après reconstitution.

Les diluants appropriés sont :

solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) injectable, solution deglucose 50 mg/ml (5 %) injectable, solution de chlorure de sodium 9 mg/ml(0,9 %) et solution de glucose 50 mg/ml (5 %) injectable ou solution deRinger acétate.

Avant administration, la solution reconstituée et la solution diluéedoivent être inspectées visuellement pour détecter toute présence departicule ou de décoloration. Seules les solutions limpides, incolores et sansparticules doivent être utilisées.

Perfusion intermittente :

La solution reconstituée contenant 1 g de vancomycine (50 mg/ml) doitêtre diluée avec au moins 200 ml de diluant immédiatement aprèsreconsti­tution.

La concentration de vancomycine dans la solution pour perfusion ne doit pasdépasser 5 mg/ml.

La dose requise doit être administrée lentement par voie intraveineuse àune vitesse ne dépassant pas 10 mg/minute, pendant au moins 60 minutes, voireplus longtemps.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir larubrique 6.3.

Administration orale

Le contenu du flacon de 1 g pour administration parentérale peut êtreutilisé. Un aliquot de 2,5 ml de solution reconstituée contient 125 mg devancomycine et doit être dilué avec 5 ml d'eau, c'est-à-dire 1 volumed'aliquot doit être dilué avec 2 volumes d'eau. La solution diluée doitêtre administrée au patient à boire ou administrée par sondenasogastrique.

Des sirops aromatisants courants peuvent être ajoutés à la solution aumoment de l'administration pour améliorer le goût.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

fresenius kabi france

5 place du marivel

92316 sevres cedex

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 783 1 9 : 1026 mg de poudre en flacon (verre), boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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