Vantobra 170 mg solution pour inhalation par nébuliseur – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vantobra 170 mg solution pour inhalation par nébuliseur.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ampoule à dose unique de 1,7 ml contient 170 mg de tobramycine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour inhalation par nébuliseur.

Solution incolore à jaune clair.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Vantobra est indiqué dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients âgés de 6 ans et plus, atteints de mucoviscidose.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose de Vantobra est identique chez tous les patients des classes d'âges validés, quel que soit leur âge ou leur poids. La dose recommandée est d'une ampoule (170 mg/1,7 ml) administrée deux fois par jour (la dose quotidienne totale est donc de deux ampoules) pendant 28 jours. L'intervalle entre les doses doit être le plus proche possible de 12 heures et ne pas être inférieur à 6 heures.

Vantobra est pris en cycles alternés de 28 jours. Chaque cycle de 28 jours de traitement actif (période de traitement) doit être suivi de 28 jours d'interruption du traitement (période sans traitement).

Doses oubliées

Si le patient oublie de prendre une dose et qu'il reste au moins 6 heures avant la dose suivante, la dose oubliée doit être inhalée dès que possible. Si la dose suivante doit être prise dans moins de 6 heures, le patient doit attendre la prochaine dose et ne pas inhaler une dose supérieure pour compenser la dose oubliée.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu’il existe un bénéfice clinique pour le patient, en tenant compte du fait que l'on ne dispose pas de données de sécurité à long terme pour Vantobra. En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, un traitement anti-Pseudomonas additionnel ou alternatif doit être envisagé. Voir également les informations sur le bénéfice clinique et la tolérance dans les rubriques 4.4, 4.8 et 5.1.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données disponibles dans cette population sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n’est disponible dans cette population pour recommander ou non une adaptation posologique de Vantobra. Voir également les informations sur la néphrotoxicité en rubrique 4.4 et sur l'élimination en rubrique 5.2.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n'étant pas métabolisée, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur l'exposition à la tobramycine.

Patients ayant eu une transplantation d’organe

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de la tobramycine inhalée chez les patients transplantés d’organe. Il ne peut être recommandé ou non une adaptation posologique chez les patients ayant eu une transplantation d’organe.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données pertinentes sur l’utilisation de Vantobra chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Mode d’administration

Voie inhalée

Vantobra est administré par inhalation au moyen du nébuliseur Tolero contenu dans l'emballage.

Pour des instructions détaillées sur l'utilisation, consulter la rubrique 6.6.

Vantobra ne doit pas être administré par une autre voie ou à l'aide d'un autre dispositif que celui contenu dans l'emballage. L'utilisation d'un nébuliseur différent non testé peut altérer le dépôt pulmonaire du principe actif, compromettant l'efficacité et la sécurité du produit.

Lorsque les patients reçoivent plusieurs médicaments inhalés et une kinésithérapie respiratoire, il est recommandé que Vantobra soit administré en dernier lieu.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif et à tout aminoside ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ototoxicité

Une ototoxicité, se manifestant à la fois sous forme d'une toxicité auditive (perte auditive) et d'une toxicité vestibulaire, a été rapportée lors de l’administration d’aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut se manifester par des vertiges, une ataxie ou des étourdissements. Les acouphènes pouvant être un prodrome d'ototoxicité, l’apparition de ce symptôme doit faire l’objet d’une attention particulière.

La toxicité auditive, mesurée d'après les pertes auditives rapportées par les patients ou au moyen d'évaluations audiométriques, a été observée avec les aminosides administrés par voie parentérale et est également à considérer avec la voie d'administration par inhalation. Des essais menés en ouvert et l'expérience post-commercialisation ont montré que l'utilisation prolongée antérieure ou concomitante à Vantobra d'aminosides administrés par voie intraveineuse était associée à une perte auditive chez certains patients. Les médecins doivent tenir compte de la toxicité vestibulaire et cochléaire potentielle des aminosides et mettre en oeuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant le traitement par Vantobra.

Chez des patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l’audition avant de commencer le traitement par Vantobra. Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminoside, le médecin doit envisager un examen de l’audition.

Il existe un risque accru d’ototoxicité chez les patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial (en particulier une substitution du nucléotide 1555 A par G dans le gène de l’ARNr 12S), même si les taux sériques d’aminoside restent dans la plage recommandée pendant le traitement. D’autres approches thérapeutiques doivent être envisagées chez ces patients.

Chez les patients présentant des antécédents maternels de mutations pertinentes ou de surdité induite par les aminosides, d’autres traitements ou des tests génétiques doivent être envisagés avant l’administration.

Néphrotoxicité

L'administration parentérale d'aminosides a été associée à une néphrotoxicité. Aucun signe de néphrotoxicité n’a été observé au cours des essais cliniques menés avec la tobramycine inhalée et Vantobra ; cependant, une insuffisance rénale aiguë (IRA) a été rapportée, après la commercialisation, lors de l’utilisation de la tobramycine inhalée (voir rubrique 4.8). Vantobra doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal connu ou suspecté. D'après la pratique clinique actuelle, la fonction rénale initiale doit être évaluée. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être de nouveau mesurés chaque fois que six cycles complets de traitement par Vantobra ont été effectués (180 jours de traitement par aminosides nébulisés).

Surveillance des concentrations sériques de tobramycine

Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d’ototoxicité ou de néphrotoxicité chez un patient traité par Vantobra, le traitement par tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.

Des concentrations sériques de tobramycine supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité et le traitement doit être interrompu si les concentrations dépassent ce seuil.

La concentration sérique de tobramycine doit être uniquement surveillée à l’aide de méthodes validées. Le prélèvement de sang par piqûre au doigt est déconseillé en raison du risque de contamination de l'échantillon.

Bronchospasme

Un bronchospasme peut survenir avec l'inhalation de médicaments et des cas ont été rapportés avec l'utilisation de la tobramycine nébulisée. Tout bronchospasme doit faire l’objet d’un traitement médical approprié.

La première dose de Vantobra doit être administrée sous surveillance médicale, après utilisation d’un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le VEMS doit être mesuré avant et après la nébulisation.

En cas d’apparition de signes d’un bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices associés à la poursuite de l'utilisation de Vantobra sont supérieurs aux risques pour le patient. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par Vantobra doit être interrompu.

Troubles neuromusculaires

Vantobra doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une maladie neuromusculaire, y compris la myasthénie, puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur les fonctions neuromusculaires.

Hémoptysie

L'inhalation de solutions nébulisées de tobramycine est susceptible d’induire une toux réflexe. L’utilisation de Vantobra chez les patients présentant une hémoptysie sévère récente ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie.

Apparition de résistance

L'apparition de souches de P. aeruginosa résistantes aux antibiotiques et la surinfection par d'autres pathogènes constituent des risques potentiels associés à l'antibiothérapie. L'apparition d'une résistance au cours d’un traitement par de la tobramycine inhalée peut limiter les options thérapeutiques en cas d’exacerbations aiguës ; ceci doit être surveillé.

Autres précautions

Les patients recevant un traitement concomitant par aminosides administrés par voie parentérale (ou tout autre médicament modifiant l'excrétion rénale tel que les diurétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en tenant compte du risque de toxicité cumulée. Cela inclut la surveillance des concentrations sériques de tobramycine.

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patients colonisés par Burkholderia cepacia.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n’a été effectuée. Au vu du profil d'interactions de la tobramycine après administration intraveineuse ou en aérosol, l'utilisation concomitante et/ou séquentielle de Vantobra est déconseillée avec d'autres médicaments présentant un potentiel néphrotoxique ou ototoxique, tels que :

• amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque d’augmentation de la néphrotoxicité) ;
• dérivés du platine (risque d’augmentation de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité) ;

L'utilisation concomitante de Vantobra et des diurétiques (tels que l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol) est déconseillée. De telles molécules sont susceptibles d’accroitre la toxicité des aminosides par modification des concentrations sériques et tissulaires d'antibiotiques (voir rubrique 4.4).

Les autres médicaments ayant présenté une augmentation du potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale comprennent :

• anticholinestérasiques, toxine botulinique (effets neuromusculaires).

Dans des études cliniques, des patients recevant de la tobramycine inhalée ont continué à prendre de la dornase alpha, des bronchodilatateurs, des corticostéroïdes inhalés et des macrolides. Aucun signe d'interaction médicamenteuse avec ces médicaments n'a été identifié.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation parentérale de la tobramycine chez les femmes enceintes sont limitées. Les données sont également insuffisantes sur l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tobramycine (voir rubrique 5.3). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le fœtus (p. ex., surdité et néphrotoxicité congénitales) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. L'exposition systémique après inhalation de Vantobra est très faible (voir rubrique 5.2). En cas d’utilisation de Vantobra pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par Vantobra, la patiente doit être informée des risques encourus par le fœtus.

Vantobra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéfices pour la mère soient supérieurs aux risques pour le fœtus ou l’enfant.

Allaitement

La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine excrétée dans le lait maternel après administration par inhalation n'est pas connue, toutefois il est estimé qu'elle est très faible en raison de la faible exposition systémique. En raison du risque d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez les nourrissons allaités, il convient soit d'arrêter l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Vantobra, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a été observé au cours des études menées chez l'animal après administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Vantobra n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans les essais cliniques contrôlés avec Vantobra, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une infection à P. aeruginosa étaient la toux et la dysphonie. D’autres essais cliniques portant sur la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur mentionnent la dysphonie et les acouphènes comme étant les événements indésirables les plus fréquents, signalés chez un nombre significativement plus élevé de patients recevant le traitement que chez les patients sous placebo. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans interruption du traitement par tobramycine.

D’après les études menées en ouvert et l’expérience post-commercialisation, l'utilisation prolongée préalable ou concomitante d'aminosides administrés par voie intraveineuse s'accompagne d'une perte auditive chez certains patients. Une hypersensibilité, une ototoxicité et une néphrotoxicité ont été associées à l’administration par voie parentérale d’aminosides (voir rubrique 4.4).

On ne dispose pas de données de sécurité d’emploi à long terme pour Vantobra (voir aussi les rubriques 4.2 et 5.1).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés pour la solution pour inhalation par nébuliseur de tobramycine sont listés dans le Tableau 1.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes selon MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec les plus fréquents en premier lieu. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence correspondante est également donnée sur base de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Population pédiatrique

Aucune différence de profil de sécurité d’emploi n'a été constatée entre les populations de patients pédiatriques et adultes traitées par Vantobra.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. L’enrouement prononcé peut être un des symptômes de surdosage par aérosol.

En cas d’ingestion accidentelle de Vantobra, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d’un tractus gastro-intestinal non pathologique.

En cas d'administration par inadvertance de Vantobra par voie intraveineuse, des signes et symptômes d’un surdosage de la tobramycine parentérale peuvent survenir, dont des étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l’acuité auditive, détresse respiratoire et/ou bloc neuromusculaire et altération de la fonction rénale.

En cas d’intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par Vantobra et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour surveiller un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses susceptibles de modifier l'élimination de Vantobra ou d'autres médicaments.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens pour usage systémique, antibactériens aminosides. Code ATC : J01GB01

Mécanisme d’action

La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir de Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entrainant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire et éventuellement la mort de la cellule. La tobramycine est bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptées à l'administration du médicament en aérosol. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine dans les expectorations après le traitement en aérosol doivent être dix à vingt-cinq fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour arrêter la croissance de P. aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97 % des patients recevant une solution nébulisée de tobramycine présentaient dans les expectorations des concentrations égales à dix fois la CMI la plus élevée de P. aeruginosa obtenue dans des cultures effectuées chez le patient, et 95 % des patients recevant une solution nébulisée de tobramycine présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée.

Sensibilité

En l’absence de concentrations critiques de sensibilité conventionnelles pour l’administration par voie nébulisée, il faut être prudent dans la définition de la sensibilité ou de la non sensibilité des microorganismes à la tobramycine nébulisée.

Au cours d’essais cliniques avec TOBI, la plupart des patients qui présentaient au début du traitement par TOBI des isolats de P. aeruginosa pour lesquels la CMI de tobramycine était <128 µg/mL ont eu une amélioration de leur fonction respiratoire après traitement par TOBI. Les patients présentant au début du traitement par TOBI un isolat de P. aeruginosa pour lequel la CMI 128 µg/mL ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, sept des 13 patients (54 %) ayant acquis sous traitement par TOBI des souches avec une CMI ≥ 128 µg/ml ont eu une amélioration de leur fonction respiratoire.

D'après les données in vitro et/ou l'expérience issue des études cliniques, la réponse prévisible au traitement par Vantobra de bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est la suivante:

Les études cliniques avec un schéma d’administration comportant une alternance de périodes de 28 jours avec et sans traitement ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des CMI de la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine vis-à-vis de souches de P. aeruginosa testées. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois des études contrôlées. Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de P. aeruginosa de patients atteints de mucoviscidose présentant une infection chronique est l’imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. Les souches de P. aeruginosa de patients atteints de mucoviscidose montraient en outre une résistance adaptative aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l’absence de l’antibiotique.

Autres informations

Il n’a pas été démontré que des patients ayant reçu jusqu’à 18 mois de traitement avec une solution nébulisée de tobramycine avaient un risque accru d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans par rapport aux patients non traités. Des espèces d’Aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients traités. Cependant des conséquences cliniques telles que l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA), ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle.

Caractéristiques de l'administration par aérosol

Tableau 2 : Données comparatives sur les performances de lots test clinique et de référence : Vantobra/nébuliseur Tolero¹ et TOBI/PARI LC PLUS².

*Résultats obtenus par simulation respiratoire et mesures à l’impacteur en cascade

¹ raccordé à une unité de commande eBase ou eFlow rapid.

² raccordé à un compresseur PARI Boy SX.

Pour Vantobra, la vitesse de libération du médicament est indépendante du profil respiratoire (adultes ou enfants), contrairement au nébuliseur à jet PARI LC PLUS.

Efficacité et sécurité cliniques

Des données limitées issues d'une étude clinique contrôlée portant sur un cycle de traitement ont montré que l'amélioration de la fonction respiratoire s'est maintenue au-dessus de l’état de base pendant la période de 28 jours sans traitement.

Dans l'étude 12012.101, l'amélioration de la fonction pulmonaire (VEMS) prédite par rapport à l’état de base s'est accrue de 8,2 ± 9,4 % avec Vantobra et de 4,8 ± 9,6 % avec le traitement de référence pendant le premier cycle de traitement, montrant une non-infériorité en termes d’efficacité (p = 0,0005). La réduction du nombre d'UFC, considérée comme un indicateur d’éradication de P. aeruginosa, était comparable entre Vantobra et le produit de référence.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de Vantobra devrait provenir principalement de la portion inhalée du médicament, la tobramycine n'étant pas absorbée de façon notable lorsqu'elle est administrée par voie orale. L'inhalation de tobramycine nébulisée entraîne des concentrations élevées dans les expectorations et des concentrations plasmatiques faibles.

Des données comparatives sur les administrations par aérosol sont fournies dans le Tableau 2 de la rubrique 5.1.

A la fin d'un cycle d'administration de 4 semaines de Vantobra (170 mg/1,7 ml deux fois par jour) à des patients atteints de mucoviscidose, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de tobramycine de 1,27 ± 0,81 µg/mL ont été atteintes environ une heure après l'inhalation. Les concentrations dans les expectorations ont été plus élevées et plus variables, avec une Cmax de 1,951 + 2,187 µg/g. Après administration d'une dose unique de Vantobra 170 mg à des volontaires sains, une Cmax de 1,1 + 0,4 µg/m a été atteinte après un tmax d'environ 4 heures.

Distribution

Moins de 10 % de la tobramycine est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La tobramycine n'est pas métabolisée et est essentiellement éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Élimination

L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée.

Après administration intraveineuse, la tobramycine absorbée par voie systémique est éliminée par filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination de la tobramycine systémique est d’environ 2 heures.

Il est probable que la tobramycine non absorbée après administration par inhalation soit éliminée principalement dans les expectorations.

5.3 Données de sécurité préclinique

Sur la base des données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement embryo-foetal, les principaux risques pour l'homme révèlent une toxicité rénale et une ototoxicité. Au cours des études de toxicité en administration répétée, il a été montré que les organes cibles de toxicité sont le rein et les fonctions vestibulaires/cochléaires. En général, cette toxicité apparait à des concentrations systémiques de tobramycine plus élevées que celles pouvant être atteintes par inhalation à la dose clinique recommandée.

Aucune étude de toxicologie sur les fonctions de reproduction n'a été réalisée avec la tobramycine administrée par inhalation.

L'administration sous-cutanée de tobramycine à des doses de 100 mg/kg/jour chez le rat et à la dose maximale tolérée de 20 mg/kg/jour chez le lapin pendant la période d'organogenèse ne s’est pas révélée tératogène. La tératogénicité n’a pu être évaluée à des plus élevées par voie parentérales chez le lapin, car ces doses induisaient une toxicité maternelle et desrésorptions foetales. Sur la base des données disponibles chez l’animal, un risque de toxicité (p. ex., ototoxicité) aux niveaux d’exposition prénatale ne peut être exclu. Administrée par voie sous-cutanée à des doses atteignant 100 mg/kg/jour, la tobramycine n'a pas affecté la fertilitédes rats mâles ou femelles.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium

Sulfate de magnésium

Acide sulfurique (pour l'ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans le nébuliseur.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Le contenu d'une ampoule à dose unique doit être utilisé immédiatement après ouverture (voir rubrique 6.6).

Stabilité après ouverture du sachet : le médicament peut être conservé au maximum 4 semaines s’il est conservé à une température inférieure à 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Vantobra est conditionné dans des ampoules en polyetylène (PE) emballées dans des sachets (8 ampoules par sachet).

L'emballage extérieur contient :

• Une boîte contenant le médicament : 56 ampoules de solution pour inhalation par nébuliseur dans 7 sachets.
• Une boîte contenant le nébuliseur Tolero.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

L'intégralité du contenu d'une ampoule doit être versée dans le réservoir à médicament du nébuliseur Tolero et être administrée par inhalation jusqu'à ce que le réservoir soit vide. Le nébuliseur Tolero peut être utilisé avec une unité de commande eBase ou eTrack. Les paramètres de performance des études de caractérisation de l'administration par aérosol in vitro, identiques pour les deux unités de commande.

• La nébulisation doit être réalisée dans une pièce bien ventilée.
• Le nébuliseur doit être maintenu à l'horizontale pendant l'opération.
• Le patient doit être assis, en se tenant en position verticale, pendant l'inhalation. L'inhalation doit être réalisée en respirant normalement, sans interruption.
• Le nébuliseur Tolero doit être nettoyé et désinfecté conformément aux instructions d'utilisation du dispositif.

Vantobra est une solution incolore à jaune clair, mais des variations de couleur peuvent être observées ; cela n'indique pas de perte d'activité si le produit a été conservé conformément aux recommandations.

Vantobra solution est une préparation aqueuse stérile exclusivement destinée à un usage unique. En raison de l'absence d'agents conservateurs, tout le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement après ouverture et toute solution non utilisée doit être jetée. Les ampoules ouvertes ne doivent jamais être conservées pour être réutilisées.

Un nouveau nébuliseur Tolero, tel qu'il est contenu dans le médicament, doit être utilisé à chaque cycle de traitement (période de traitement de 28 jours).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

PARI Pharma GmbH

Moosstrasse 3

D-82319 Starnberg

Allemagne

Tél. : +49 (0) 89 – 74 28 46 - 10

Télécopie : +49 (0) 89 – 74 28 46 - 30

E-mail : info@paripharma.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1350/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 février 2019

Date du dernier renouvellement : 15 septembre 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.