VARDENAFIL KRKA 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VARDENAFIL KRKA 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vardénafil (sous forme dechlorhydrate de vardénafil trihydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange-brun, ovale, légèrement biconvexe avec unebarre de cassure sur une face et marqué d’un « 10 » sur l’autre face, de10,5 mm par 5,5 mm de dimension.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez l’homme adulte. La dysfonctionérectile correspond à l’incapacité d’obtenir ou de maintenir uneérection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante.

Une stimulation sexuelle est requise pour que VARDENAFIL KRKA soitefficace.

4.2. Posologie et mode d'administration

Utilisation chez l’homme adulte

La dose recommandée est de 10 mg à prendre selon les besoins, environ25 à 60 minutes avant toute activité sexuelle. En fonction de l'efficacitéet de la tolérance, la dose peut être portée à 20 mg ou réduite à 5 mg.La dose maximale recommandée est de 20 mg. Il est recommandé d’utiliser lemédicament au maximum une fois par jour. VARDENAFIL KRKA peut être pris avecou sans nourriture. Le délai d’action peut être retardé en cas de prise aucours d’un repas riche en graisse (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients âgés.Cependant, une augmentation jusqu’à la dose maximale de 20 mg doit êtreconsidérée avec prudence en tenant compte de la tolérance individuelle (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance hépatique

Une dose initiale de 5 mg doit être envisagée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et Bde Child-Pugh). En fonction de la tolérance et de l'efficacité, la dose pourraêtre augmentée ultérieurement. La dose maximum recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) estde 10 mg (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine <30 ml/min), l’utilisation d’une dose de 5 mg doit êtreenvisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peutêtre augmentée à 10 mg et 20 mg.

Population pédiatrique

VARDENAFIL KRKA n'est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans. Iln'y a pas d'utilisation justifiée de VARDENAFIL KRKA chez les enfants et lesadolescents.

Utilisation chez les patients prenant d’autres médicaments

Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

En cas d’association avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels quel'érythromycine ou la clarithromycine, la dose de vardénafil ne doit pasexcéder 5 mg (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

L'administration concomitante de vardénafil avec les dérivés nitrés oules donneurs de monoxyde d'azote (comme le nitrite d'amyle) quelle que soit laforme, est contre-indiquée (voir rubriques 4.5 et 5.1).

VARDENAFIL KRKA est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de lavision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure nonartéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à uneexposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5(PDE5) (voir rubrique 4.4).

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile nedoivent pas être utilisés chez les hommes pour qui l’activité sexuelle estdéconseillée (par exemple les patients avec des troubles cardiovascula­iressévères tels que l’angor instable ou l’insuffisance cardiaque sévère[NYHA III ou IV]).

La tolérance du vardénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupesde patients suivants et son utilisation chez ces patients est par conséquentcontre-indiquée jusqu’à ce que des informations complémentaires soientdisponibles :

· insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh),

· stade terminal d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse,

· hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg),

· antécédent récent d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctusdu myocarde (dans les derniers 6 mois),

· angor instable et troubles héréditaires dégénératifs connus de larétine comme la rétinite pigmentaire.

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole (forme orale) estcontre-indiquée chez les hommes de plus de 75 ans.

L’utilisation concomitante de vardénafil avec des inhibiteurs de protéaseanti-VIH tels que le ritonavir et l’indinavir est contre-indiquée car ce sontde très puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tel que levardénafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que leriociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension­symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer ladysfonction érectile et d’en déterminer les causes sous-jacentespoten­tielles avant d’envisager un traitement médicamenteux.

Avant d’instaurer un traitement de la dysfonction érectile, les médecinsdoivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs patients, dans la mesureoù toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque (voir rubrique 4.3).Le vardénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutionslégères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Lespatients présentant une obstruction à l’éjection du ventricule gauche, parexemple sténose aortique, sténose sub-aortique hypertrophique idiopathique,pe­uvent être sensibles à l’action de vasodilatateurs dont les inhibiteurs dela phosphodiestérase de type 5.

Des événements cardiovasculaires graves, incluant mort subite, tachycardie,in­farctus du myocarde, tachyarythmie ventriculaire, angor et troublescérébro-vasculaires (incluant accident ischémique transitoire et hémorragiecéré­brale), ont été rapportés, avec un lien de causalité temporel avec levardénafil. La plupart des patients chez qui ces événements ont étérapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.Tou­tefois, il n'est pas possible de déterminer avec certitude si cesévénements sont directement liés à ces facteurs de risque, au vardénafil,à l'activité sexuelle, à une combinaison de ces facteurs ou à d'autresfacteurs.

Les médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectiledoivent être prescrits avec prudence chez les patients présentant unemalformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corpscaverneux ou la maladie de La Peyronie), ou chez les patients présentant despathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme unedrépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

La tolérance et l'efficacité de l’association de VARDENAFIL KRKA,comprimé pelliculé avec d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ontpas été étudiées. Il n'est donc pas recommandé de recourir à de tellesassociations.

La tolérance à la dose maximale de 20 mg peut être diminuée chez lespatients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Administration concomitante d'alpha-bloquants

L’administration concomitante d’alpha-bloquants et de vardénafil peutentraîner, chez certains patients, une hypotension symptomatique car ce sonttous deux des vasodilatateurs. Un traitement concomitant avec le vardénafil nepourra seulement être instauré que si le patient a été stabilisé sous sontraitement par alpha-bloquant. Chez les patients stabilisés sous traitement paralpha-bloquants, le traitement par vardénafil doit être instauré à la plusfaible dose initiale recommandée, soit 5 mg en comprimé pelliculé. Levardénafil peut être administré à tout moment avec la tamsulosine ou avecl’alfuzosine. Pour les autres alpha-bloquants, un intervalle de temps entreles prises doit être respecté en cas de prise concomitante du vardénafil(voir rubrique 4.5). Chez les patients déjà traités par une dose optimale devardénafil, le traitement par alpha-bloquants doit être initié à la plusfaible dose. Chez les patients traités par vardénafil, l’augmentation desdoses d’alpha-bloquants par paliers peut entraîner une diminutionsup­plémentaire de la pression artérielle.

Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de vardénafil avec de puissants inhibiteursdu CYP3A4 tels que l’itraconazole et le kétoconazole (forme orale) doit êtreévitée (voir rubrique 4.5), car des concentrations plasmatiques élevées devardénafil sont obtenues si ces médicaments sont associés (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Une adaptation de la posologie de vardénafil, peut être nécessaire en casd’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 telsque l’érythromycine ou la clarithromycine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

La prise concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de vardénafil. Cetteassociation doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Effet sur l'intervalle QTc

Il a été démontré que la prise unique de 10 mg et 80 mg de vardénafilprolonge, respectivement, de 8 msec et 10 msec en moyenne l’intervalle QTc.Aussi, la prise unique de 10 mg de vardénafil administré en association avec400 mg de gatifloxacine (une substance active présentant un effet comparablesur l’intervalle QT), engendre un allongement additionnel de l'intervalle QTcde 4 msec comparé à l’effet de chaque substance active prise séparément.L’impact clinique de ces modifications de QT est inconnu (voirrubrique 5.1).

La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue et ne peut pasêtre généralisée à tous les patients dans toutes les circonstances, carcela dépend des facteurs individuels de risque ainsi que des sensibilitéspouvant exister à un moment donné pour un patient donné. Les médicaments quipeuvent prolonger l’intervalle QTc, dont le vardénafil, sont fortementdécon­seillés chez des patients présentant des facteurs de risque, parexemple, une hypokaliémie, un allongement congénital de l’intervalle QT, uneadministration concomitante d’anti-arythmique de Classe IA (par exemple :quinidine, procainamide) ou de Classe III (par exemple : amiodarone,so­talol).

Effet sur la vision

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémiqueanté­rieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de laprise de VARDENAFIL KRKA et d’autres inhibiteurs de la PDE5. L’analyse desdonnées observationnelles suggère une augmentation du risque de NOIAN aiguëchez les hommes atteints d’une dysfonction érectile après une exposition àdes inhibiteurs de PDE5 tels que le vardénafil, le tadalafil et le sildenafil(voir rubrique 4.8). Comme cela peut concerner tous les patients exposés auvardénafil, le patient doit être averti qu’en cas d’anomalie visuellesoudaine, il doit arrêter la prise de VARDENAFIL KRKA et consulterimmé­diatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Effet sur les saignements

Des études in vitro sur les plaquettes sanguines humaines ont montré que levardénafil n'a pas d'effet antiagrégant plaquettaire à lui seul, mais àdoses élevées (supra-thérapeutiques), le vardénafil potentialise l'effetantiagrégant d’un donneur de monoxyde d'azote, le nitroprussiate de sodium.Chez l'homme, le vardénafil utilisé seul ou en association avec l'acideacétyl­salicylique n'a pas d'effet sur le temps de saignement (voir rubrique4.5). Il n'y a pas d’informations disponibles sur la tolérance du vardénafilchez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un ulcèregastrodu­odénal évolutif. Aussi, chez ces patients, le vardénafil ne doitêtre administré qu'après une évaluation minutieuse du rapportbénéfice-risque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d'autres médicaments sur le vardénafil

Etudes in vitro

Le vardénafil est principalement métabolisé par les enzymes hépatiquesvia l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP), avec la contribution des isoformesCYP3A5 et CYP2C. Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent de ce fait, diminuerla clairance du vardénafil.

Etudes in vivo

L'administration concomitante de l'antiprotéase, indinavir (800 mg troisfois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (10 mg sousforme de comprimé pelliculé) a entraîné une augmentation de 16 fois l'AUCet de 7 fois la Cmax du vardénafil. A 24 heures, les concentration­splasmatiques de vardénafil sont tombées à environ 4% de la concentration­plasmatique maximale du vardénafil (Cmax).

L’administration concomitante de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) et devardénafil 5 mg a entraîné une augmentation de 13 fois la Cmax duvardénafil et de 49 fois l’AUC0–24 du vardénafil. Cette interactionrésulte d’une inhibition du métabolisme hépatique du vardénafil par leritonavir, très puissant inhibiteur du CYP3A4 et également inhibiteur duCYP2C9. Le ritonavir prolonge significativement la demi-vie du vardénafil à25,7 heures (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg), un puissantinhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentation de10 fois l'AUC et de 4 fois la Cmax du vardénafil (voir rubrique 4.4).

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aientpas été conduites, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitanted'au­tres puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que l'itraconazole) induise uneconcentration plasmatique en vardénafil comparable à celle induite par lekétoconazole. L’administration concomitante de vardénafil avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que itraconazole et kétoconazole (par voieorale) doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les hommes âgésde plus de 75 ans, l’administration concomitante de vardénafil etd’itraconazole ou de kétoconazole est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg trois fois par jour),un inhibiteur du CYP3A4, et de vardénafil (5 mg) a entraîné une augmentationde 4 fois l'AUC et de 3 fois la Cmax du vardénafil. Bien qu’aucune étudeportant spécifiquement sur les interactions n’ait été conduite, il estpossible que la co-administration de clarithromycine induise un effet similairesur l’AUC et la Cmax du vardénafil. En cas d’utilisation concomitante avecun inhibiteur modéré du CYP3A4 tel que l’érythromycine ou laclarithromycine, une adaptation de la posologie du vardénafil peut êtrenécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). La cimétidine (400 mg deux fois parjour), inhibiteur non spécifique du cytochrome P450, associée au vardénafil(20 mg) chez le volontaire sain, n’a pas eu d’effet sur l’AUC et la Cmaxdu vardénafil.

Le jus de pamplemousse étant un inhibiteur léger du métabolisme du CYP3A4au niveau de la paroi intestinale, il pourrait augmenter faiblement lesconcentrations plasmatiques de vardénafil (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique du vardénafil (20 mg) n'a pas été modifiée parl'administration concomitante d’un antagoniste-H2, la ranitidine (150 mg deuxfois par jour), de digoxine, de warfarine, de glibenclamide, d'alcool (niveaud’alcool sanguin maximal moyen de 73 mg/dl) ou des doses uniques d'antiacidegas­trique (hydroxyde de magnésium ou d'aluminium).

Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aientpas été conduites pour tous les médicaments, l'analyse des donnéespharma­cocinétiques des populations n'a montré aucun effet sur lapharmacocinétique du vardénafil utilisé en association avec les médicamentssuivants : acide acétylsalicylique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC), bêta-bloquants, inhibiteurs faibles du CYP3A4, diurétiques etantidiabétiques (sulfamides et metformine).

Effets du vardénafil sur d'autres médicaments

Il n’existe pas de données sur l’interaction du vardénafil et lesinhibiteurs non-spécifiques de la phosphodiestérase, tels que la théophyllineou le dipyridamole.

Etudes in vivo

Il n'a pas été observé de potentialisation de l’effet hypotenseur de lanitroglycérine par voie sublinguale (0,4 mg) en association avec levardénafil (10 mg) administré à des intervalles de temps variables (de1 heure à 24 heures) avant la dose de nitroglycérine au cours d'une étudechez 18 volontaires sains de sexe masculin. Le vardénafil 20 mg (comprimépelliculé) a potentialisé l’effet hypotenseur de la nitroglycérine par voiesublinguale (0,4 mg) administrée 1 heure et 4 heures après la prise devardénafil chez des sujets sains d’âge moyen. Aucun effet sur la pressionartérielle n’a été observé lors de la prise de nitroglycérine 24 heuresaprès l’administration d’une dose unique de vardénafil 20 mg (comprimépelli­culé). Toutefois, on ne dispose d’aucune information sur la possiblepoten­tialisation par le vardénafil de l'effet hypotenseur des dérivésnitrés. Par conséquent, leur utilisation concomitante est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Le nicorandil est une molécule hybride, activateur des canaux potassiques etdérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraînerune interaction grave avec le vardénafil.

Etant donné que l’administration d’alpha-bloquants en monothérapie peutentraîner une hypotension marquée, plus particulièrement une hypotensionor­thostatique et des syncopes, des études d’interactions médicamenteuses ontété menées avec le vardénafil. Des cas d’hypotension artérielle (parfoissympto­matiques) ont été observés dans deux études d’interaction chez unnombre significatif de volontaires sains normotendus, après titration forcéepar alpha-bloquants (tamsulosine ou térazosine) à doses élevées, enassociation avec du vardénafil. Chez les sujets traités par la térazosine,cette hypotension artérielle était plus fréquemment observée lorsque levardénafil et la térazosine étaient donnés simultanément que lorsque lesadministrations étaient séparées par un intervalle de temps de 6 heures.

Sur la base de résultats d’études d'interaction réalisées avec levardénafil chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de laprostate (HBP) sous traitement stable par tamsulosine, térazosine oualfuzosine :

· Aucune diminution symptomatique de la pression artérielle n’a étéobservée chez les patients recevant un traitement stable par tamsulosine,lorsque le vardénafil (comprimé pelliculé) était administré à des doses de5, 10 ou 20 mg, bien que 3 des 21 patients traités par tamsulosine aientprésenté des pressions artérielles systoliques transitoires inférieures à85 mmHg.

· Un cas d’hypotension orthostatique symptomatique a été observé chezun des 21 patients traités par 5 mg de vardénafil (comprimé pelliculé) enassociation avec 5 ou 10 mg de térazosine. Cette hypotension n’a pas étéobservée lorsque les administrations de 5 mg de vardénafil et de térazosineétaient espacées de 6 heures.

· Lorsque le vardénafil (comprimé pelliculé) était administré à desdoses de 5 ou 10 mg chez les patients recevant un traitement stable paralfuzosine, aucune diminution symptomatique de la pression artérielle n’aété observée chez ces patients, en comparaison au placebo.

Par conséquent, un traitement concomitant par vardénafil doit être initiéuniquement si le patient est stable sous traitement par alpha-bloquant. Chez cespatients, le vardénafil doit être instauré à la plus faible dose initialerecom­mandée, soit 5 mg. VARDENAFIL KRKA peut être administré à tout momentavec la tamsulosine ou avec l'alfuzosine. Comme pour les autres alpha-bloquants,un intervalle de temps entre les prises doit être respecté en cas de priseconcomitante de vardénafil (voir rubrique 4.4).

Aucune interaction spécifique n'a été constatée en cas d'administrati­onconcomitante de vardénafil (comprimé pelliculé à 20 mg) avec la warfarine(25 mg), substance métabolisée par le CYP2C9, ou avec la digoxine(0,375 mg). La biodisponibilité relative du glibenclamide (3,5 mg) n'est pasmodifiée par l’administration concomitante de vardénafil (20 mg). Dans uneétude spécifique au cours de laquelle le vardénafil (20 mg) a étéadministré avec la nifédipine à libération prolongée (30 ou 60 mg) chezdes patients hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire dela pression artérielle systolique de 6 mmHg en position couchée, et unediminution supplémentaire de 5 mmHg de la pression diastolique en positioncouchée, accompagnées d’une augmentation de la fréquence cardiaque de4 bpm.

Lors d'une prise simultanée, le vardénafil (comprimé pelliculé à 20 mg)ne potentialise pas les effets de l'alcool (concentration sanguine moyennemaximale d’alcool de 73 mg/dl) sur la pression artérielle ou la fréquencecardiaque et la pharmacocinétique du vardénafil n'est pas modifiée.

Le vardénafil (10 mg) ne potentialise pas l'allongement du temps desaignement induit par l'acide acétylsalicylique (2 × 81 mg).

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseursys­témique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec leriociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguataugmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas étémis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée.L’uti­lisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tel quele vardénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

VARDENAFIL KRKA n'est pas indiqué chez la femme. Aucune étude avec levardénafil n’a été réalisée chez la femme enceinte.

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont étérapportés au cours des études cliniques menées avec le vardénafil, lespatients doivent connaître la manière dont ils réagissent au VARDENAFIL KRKAavant de conduire un véhicule, ou de manipuler des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques menés avecVARDENAFIL KRKA, comprimé pelliculé, étaient généralement transitoires etd’intensité légère à modérée. Les effets indésirables les pluscouramment rapportés, se produisant chez au moins 10% des patients, sont lescéphalées.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés selon la convention MedDRA enmatière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à<1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à<1/1000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Description de certains effets indésirables

Lors de l’utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris levardénafil, des hémorragies péniennes, des hémospermies et des hématuriesont été rapportées dans les essais cliniques et signalées en spontané dansle cadre du suivi de pharmacovigilance post-commercialisation.

A la dose de 20 mg de VARDENAFIL KRKA, comprimé pelliculé, les patientsâgés (≥ 65 ans) ont présenté, comparativement aux patients plus jeunes(<65 ans), des fréquences plus élevées de maux de tête (16,2% versus11,8%) et de sensations vertigineuses (3,7% versus 0,7%). Il a été montré quel'incidence des effets indésirables (en particulier les „sensationsver­tigineuses“) était, en général, légèrement plus élevée chez lespatients ayant des antécédents d'hypertension.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors d’études menées chez des volontaires sains, des doses uniques devardénafil (comprimé pelliculé) allant jusqu'à 80 mg par jour ont étébien tolérées sans provoquer d'effets indésirables graves.

Le vardénafil administré à fortes doses répétées et supérieures à laposologie recommandée (comprimé pelliculé à 40 mg deux fois par jour) aentraîné l'apparition de dorsalgies sévères. Ceci n'était associé àaucune forme de toxicité musculaire ou neurologique.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne devraitpas accélérer la clairance du produit, celui-ci étant fortement lié auxprotéines plasmatiques et non éliminé de façon significative dans lesurines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Urologie, médicament utilisé dans ladysfonction érectile, code ATC : G04BE09.

Le vardénafil est un traitement oral pour l'amélioration de la fonctionérectile chez l'homme atteint de dysfonction érectile. Dans des conditionsnatu­relles, c'est à dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonctionérectile déficiente en augmentant l’afflux sanguin dans le pénis.

L'érection du pénis est un processus hémodynamique. Lors d'une stimulationse­xuelle, le monoxyde d'azote est libéré. Le monoxyde d'azote active alorsl'enzyme guanylate cyclase, entraînant une augmentation des concentrations deguanosine-monophosphate cyclique (GMPc) dans les corps caverneux. Il en résulteun relâchement des muscles lisses, favorisant une augmentation de l’affluxsanguin dans le pénis. La concentration de GMPc est régulée, à la fois parle taux de synthèse via la guanylate cyclase et par le taux de dégradation viala phosphodiestérase (PDE) hydrolysant le GMPc.

Le vardénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de laphosphodiestérase de type 5 (PDE5), la principale forme de PDE présente dansles corps caverneux de l’homme. Le vardénafil potentialise l'effet dumonoxyde d'azote endogène dans les corps caverneux en inhibant la PDE5. Lorsquele monoxyde d'azote est libéré en réponse à une stimulation sexuelle,l'in­hibition de la PDE5 par le vardénafil entraîne une augmentation des tauxde GMPc dans les corps caverneux. C’est pourquoi, une stimulation sexuelle estnécessaire pour que le vardénafil produise des effets pharmacologiqu­esbénéfiques.

Des études in vitro ont montré que le vardénafil était plus sélectifpour la PDE5 que pour les autres isoenzymes de phosphodiestérases connues(15 fois plus que pour la PDE6, 130 fois plus que pour la PDE1, 300 fois plusque pour la PDE11, et 1000 fois plus que pour les isoenzymes PDE2, PDE3, PDE4,PDE7, PDE8, PDE9 et PDE10).

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), le vardénafil20 mg a induit une érection suffisante pour une pénétration (60% derigidité) chez certains hommes dès la quinzième minute suivantl’admi­nistration. La réponse globale de ces sujets au vardénafil s’estavérée statistiquement significative comparativement au placebo 25 minutesaprès l’administration.

Le vardénafil donne lieu à des baisses légères et transitoires de lapression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduit par aucuneffet clinique. La baisse moyenne maximale de la pression artérielle systoliqueen position couchée, après administration de 20 mg et 40 mg de vardénafil aété respectivement de – 6,9 mmHg et de – 4,3 mmHg, comparativement auplacebo. Ces baisses sont compatibles avec les effets vasodilatateurs desinhibiteurs de la PDE5, probablement en raison de l’augmentation desconcentrations de GMPc dans les muscles vasculaires lisses. Le vardénafiladmi­nistré à doses uniques et répétées allant jusqu’à 40 mg, n’ainduit aucune modification cliniquement significative de l’ECG chez desvolontaires sains de sexe masculin.

Une étude randomisée, en double aveugle, croisée, en administration uniquea été conduite chez 59 volontaires sains de sexe masculin afin de comparerles effets sur l’intervalle QT du vardénafil (10 mg et 80 mg), dusildénafil (50 mg et 400 mg) et ceux d’un placebo. La moxifloxacine(400 mg) a été utilisée comme témoin interne actif. Les effets surl’intervalle QT ont été mesurés une heure après la prise (tmax moyen pourle vardénafil). L’objectif primaire de cette étude était d’exclure uneffet supérieur à 10 msec (afin de démontrer l’absence d’effet), d’unedose unique de vardénafil 80 mg administrée par voie orale, surl’intervalle QTc par comparaison au placebo et mesuré, à l’aide de laformule de correction de Fridericia (QTcF= QT/RR1/3), par la variation à partirde la valeur basale 1 heure après l’administration. Les résultatsconcernant le vardénafil ont montré une augmentation du QTc (Fridericia) de8 msec (90% IC: 6–9) et de 10msec (90% IC : 8–11) respectivement aux dosesde 10 mg et 80 mg par comparaison au placebo et une augmentation du QTci de4 msec (90% IC : 3–6) et 6 msec (90% IC : 4–7) respectivement aux doses de10 mg et 80 mg par comparaison au placebo, 1 heure après l’administration.Au tmax, seule la variation moyenne du QTcF pour le vardénafil 80 mg a étéen dehors des limites établies dans l’étude (moyenne 10 msec, 90% IC :8–11). En utilisant la formule de correction individuelle, aucune des valeursne s’est retrouvée en dehors des limites.

Une étude après commercialisation a été conduite chez 44 volontairessains recevant, en dose unique, 10 mg de vardénafil ou 50 mg de sildénafiladmi­nistré en association avec 400 mg de gatifloxacine, médicamentpré­sentant un effet comparable sur l’intervalle QT. Cette étude a montrépour le vardénafil comme pour le sildénafil une augmentation de l’effet deQTc (Frederica) de 4 msec (vardénafil) et 5 msec (sildénafil) en comparaisonà leur administration séparément. L’impact clinique de ces variations de QTest actuellement inconnu.

Autres informations concernant les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le vardénafil a été administré à plus de17000 hommes souffrant de dysfonction érectile (DE) âgés de 18 à 89 ans,dont beaucoup présentaient plusieurs pathologies comorbides. Plus de2500 patients ont été traités avec du vardénafil pendant 6 mois ou plus.Parmi eux, plus de 900 patients ont été traités pendant un an ou plus.

Les groupes de patients suivants étaient représentés : personnes âgées(22%), patients souffrant d’hypertension (35%), de diabète sucré (29%), decardiopathie ischémique et autres maladies cardiovasculaires (7%), depneumopathies chroniques (5%), d’hyperlipidémie (22%), de dépression (5%),d’une prostatectomie radicale (9%). En revanche, les groupes suivants étaientpeu représentés dans les études cliniques : personnes âgées (>75ans – 2,4%), et patients présentant certaines affections cardiovascula­ires(voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique n’a été conduit chez des patientssouffrant de maladies du SNC (à l’exception des patients ayant une lésionmédullaire), patients présentant une insuffisance rénale ou hépatiquesévère, patients ayant subi une chirurgie (à l’exception d’uneprostatectomie avec conservation des nerfs érecteurs), un traumatisme ou uneradiothérapie pelvienne et patients présentant des troubles de la libido oudes malformations anatomiques du pénis.

Durant les études pivotales, le traitement avec le vardénafil (comprimépelliculé) s’est traduit par une amélioration de la fonction érectile,compa­rativement au placebo. Chez un petit nombre de patients, où le rapportsexuel est intervenu jusqu’à 4 à 5 heures après l’administration devardénafil, le taux de succès a constamment été supérieur à celuiconstaté avec le placebo pour ce qui concerne la pénétration et le maintiende l’érection.

Au cours des études à dose fixe (comprimé pelliculé) chez une largepopulation d’hommes souffrant de dysfonction érectile, le taux depénétration réussie (SEP2) a été de 68% (5 mg), 76% (10 mg) et 80%(20 mg), comparativement au placebo (49%) sur une durée d’étude de 3 mois.Dans cette large population atteinte de dysfonction érectile, la proportion depatients capables de maintenir leurs érections (SEP3) a été de 53% (5 mg),63% (10 mg) et 65% (20 mg) comparativement au placebo (29%).

En cumulant les données issues des principales études cliniquesd'ef­ficacité, la proportion de patients sous vardénafil ayant obtenu avecsuccès une pénétration était répartie de la manière suivante : troublesérectiles psychogènes (77–87%), troubles érectiles mixtes (69–83%),troubles érectiles organiques (64–75%), personne âgées (52–75%),cardiopathie ischémique (70–73%), hyperlipidémie (62–73%), pneumopathiechro­nique (74–78%), dépression (59–69%), patients sous traitementanti­hypertenseur concomitant (62–73%).

Au cours d'une étude clinique chez des patients diabétiques, le vardénafilà la dose de 10 mg et 20 mg a significativement amélioré le score dudomaine de la fonction érectile, la capacité à obtenir et à maintenir uneérection suffisamment longue pour permettre un rapport sexuel et une rigiditépénienne comparativement au placebo. Les taux de réponse concernantl’ob­tention et le maintien de l’érection ont été de 61% et 49% avec10 mg et de 64% et 54% avec 20 mg de vardénafil, comparativement à 36% et23% avec le placebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois detraitement.

Au cours d'une étude clinique chez des patients ayant subi uneprostatectomie, le vardénafil à la dose de 10 et 20 mg a significative­mentamélioré le score du domaine de la fonction érectile, la capacité à obteniret à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre un rapportsexuel et une rigidité pénienne comparativement au placebo. Les taux deréponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ont été de47% et 37% avec 10 mg et de 48% et 34% avec 20 mg de vardénafilcom­parativement à 22% et 10% avec le placebo, chez les patients parvenus auterme des trois mois de traitement.

Au cours d’une étude clinique réalisée à doses variables chez despatients présentant une lésion médullaire, le vardénafil a amélioré defaçon significative le score du domaine de la fonction érectile, la capacitéà obtenir et à maintenir une érection suffisamment longue pour permettre unrapport sexuel et la rigidité pénienne, par rapport au placebo. Le nombre depatients pour lesquels le score du domaine IIEF s’est normalisé (> 26)était de 53% avec le vardénafil comparativement à 9% avec le placebo. Lestaux de réponse concernant l’obtention et le maintien de l’érection ontété de 76% et 59% avec le vardénafil comparativement à 41% et 22% avec leplacebo, chez les patients parvenus au terme des trois mois de traitement. Cesdifférences étaient cliniquement et statistiquement significatives(p<0,001).

La tolérance et l’efficacité du vardénafil se maintenaient dans lesétudes à long terme.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonctionérectile (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Des études de bioéquivalence ont montré que le vardénafil 10 mg,comprimé orodispersible n’est pas bioéquivalent au vardénafil 10 mg,comprimé pelliculé ; la forme orodispersible ne doit donc pas être utiliséecomme un équivalent au vardénafil 10 mg, comprimé pelliculé.

Le vardénafil, sous la forme vardénafil, comprimé pelliculé, estrapidement absorbé. Chez certains patients, les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes à peine 15 minutes après administration orale.Toutefois, dans 90% des cas, les concentrations plasmatiques maximales sontobtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après administrationorale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 15% enmoyenne. Après administration orale de vardénafil, l'augmentation de l'AUC etde la Cmax est proportionnelle à la dose sur l’intervalle recommandé (de5 à 20 mg).

Lorsque le vardénafil, comprimé pelliculé est pris avec un repas riche engraisse (contenant 57% de matières grasses), la vitesse d'absorption estdiminuée, avec un allongement médian du tmax de 1 heure et une baisse moyennede la Cmax de 20%. L'AUC du vardénafil n'est pas modifiée. Après un repascontenant 30% de matières grasses, les caractéristiques de l'absorption duvardénafil (tmax, Cmax, et AUC) sont inchangées comparativement à sonadministration à jeun.

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre du vardénafil est de208 L, ce qui suggère une distribution tissulaire.

Le vardénafil et son principal métabolite circulant (M1) sont fortementliés aux protéines plasmatiques (environ 95% pour le vardénafil ou M1). Pourle vardénafil ainsi que pour M1, la liaison aux protéines est indépendantedes concentrations médicamenteuses totales.

Chez des volontaires sains recevant du vardénafil, moins de 0,00012% de ladose administrée se retrouvait dans l’éjaculat obtenu 90 minutes aprèsl’adminis­tration.

Le vardénafil, sous la forme comprimé pelliculé, est principalemen­tmétabolisé par métabolisme hépatique via l'isoforme 3A4 du cytochrome P450(CYP) avec la contribution des isoformes CYP3A5 et CYP2C.

Chez l'homme, le principal métabolite circulant (M1) est produit parN-déséthylation du vardénafil et est ensuite lui-même métabolisé ; sademi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 4 heures. Une partie de cemétabolite M1 se retrouve sous forme glucuronoconjuguée dans la circulationsys­témique. Le profil de sélectivité de ce métabolite M1 pour lesphosphodies­térases est similaire à celui du vardénafil ; in vitro, sapuissance d’inhibition vis-à-vis de la phosphodiestérase de type5 équivaut à environ 28% de celle du vardénafil, contribuant ainsi àhauteur d’environ 7% à l’efficacité du médicament.

Le coefficient d’épuration totale du vardénafil est de 56 l/h ; lademi-vie d'élimination terminale qui en résulte est de l’ordre de 4 à5 heures. Après administration orale, le vardénafil est éliminé sous formede métabolites, principalement dans les fèces (environ 91–95% de la doseadministrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 2–6% de ladose administrée).

Patients âgés

Chez des volontaires sains âgés de 65 ans et plus, la clairance hépatiquedu vardénafil était diminuée par rapport à celle observée chez desvolontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En moyenne, les hommesâgés prenant du vardénafil, comprimé pelliculé présentaient une AUC duvardénafil augmentée de 52% et une Cmax augmentée de 34% par rapport à celledes hommes plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine : 30 à 80 ml/min), le profilpharmaco­cinétique du vardénafil était comparable à celui d’un groupetémoin ayant une fonction rénale normale. Chez les volontaires présentant uneinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),l’AUC moyenne était augmentée de 21% et la Cmax moyenne diminuée de 23% parrapport aux volontaires sans insuffisance rénale. Aucune corrélationsta­tistiquement significative n’a été observée entre la clairance de lacréatinine et l’exposition au vardénafil (AUC et Cmax) (voir rubrique 4.2).Les caractéristiques pharmacocinétiques du vardénafil n’ont pas étéétudiées chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (classes A et B de Child-Pugh), la clairance du vardénafil étaitdiminuée proportionnellement au degré de l'atteinte hépatique.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classeA de Child-Pugh), l'AUC et la Cmax moyennes du vardénafil étaient augmentéesde 17% et 22% respectivement, comparativement aux sujets sains. Chez lespatients avec insuffisance modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC et la Cmaxmoyennes étaient augmentées de 160% et de 133% respectivement, comparativementaux sujets sains (voir rubrique 4.2). Les caractéristiques pharmacocinéti­quesdu vardénafil n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiquessévères (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).

Informations complémentaires

Les données in vitro suggèrent que des effets du vardénafil sur lessubstrats de la glycoprotéine P plus sensibles que la digoxine, ne peuventêtre exclus. Le dabigatran étexilate est un exemple de substrat intestinal dela glycoprotéine P très sensible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, crospovidone (type A), silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 2, 4, 8, 12 et 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Boîtes de 2×1, 4×1, 8×1, 12×1 et 20×1 comprimés pelliculés sousplaquettes unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 411 0 6 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 2

· 34009 301 411 1 3 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 4

· 34009 301 411 2 0 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 8

· 34009 301 411 3 7 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 12

· 34009 301 411 4 4 : Comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 20

· 34009 301 411 5 1 : Comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 2×1

· 34009 301 411 6 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 4×1

· 34009 301 411 7 5 : Comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 8×1

· 34009 301 411 8 2 : Comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 12×1

· 34009 301 411 9 9 : Comprimés pelliculés sous plaquettes unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 20×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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