VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VARIQUEL, 0,2 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

5 mL de solution injectable contient 1 mg d’acétate de terlipressine,co­rrespondant à 0,85 mg de terlipressine.

Chaque mL contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à0,17 mg de terlipressine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

Solution aqueuse limpide et incolore

pH : 5,7 – 6,3 et osmolalité : 270 – 330 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes.

Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal (type I), caractérisé parune insuffisance rénale aiguë spontanée chez les patients atteints decirrhose sévère et d’ascite.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’usage intraveineux. Inspecter visuellement avantadministra­tion. Ne pas utiliser VARIQUEL en présence de particules ou decoloration/dé­coloration de la solution.

Mode d’administration

Pour l'administration, le volume requis doit être extrait du flacon àl’aide d’une seringue, puis administré lentement par voie intraveineuse surune période d’au moins une minute.

Adultes

Saignements par rupture des varices œsophagiennes

La terlipressine est indiquée dans le traitement d’urgence deshémorragies variqueuses œsophagiennes en l’attente d’un traitementendos­copique. En dehors de la situation d’urgence, l’administration deterlipressine pour la prise en charge des varices œsophagiennes esthabituellement un traitement adjuvant à l’hémostase endoscopique.

Dose initiale : la dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d’acétatede terlipressine# (correspondant à 5 à 10 ml de solution) administré parinjection intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façonsuivante :

· moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml)

· entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine(7,5 ml)

· plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Dose d’entretien : après l’injection initiale, la dose peut êtrediminuée à 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 à1,7 mg de terlipressine

En général, la dose journalière maximale de VARIQUEL administrée est de120 μg/kg de masse corporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et doit être adapté àl’évolution de la maladie.

Syndrome hépatorénal

Le traitement chez l'adulte débute généralement par une dose de 1 mgd'acétate de terlipressine# (5ml de solution) à 4 à 6 heures d'intervalle.La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 mg d’acétate deterlipressine# (10ml de solution) toutes les 4 heures si la créatininémie nediminue pas d'au moins 25% après 3 jours de traitement.

# 1 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 0,85 mg deterlipressine ; 2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 1,7 mg deterlipressine

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que la créatinine sérique soitinférieure à 1,5 mg/dl (133 µmol/l). Chez les patients ayant une réponsepartielle (la créatinine sérique ne descend pas en dessous de 133 µmol/l) ouchez les patients dont la créatinine sérique ne diminue pas, le traitementdoit être arrêté dans les 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l'utilisation de laterlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, l'albumine humaine aété administrée simultanément à une dose de 1 g/kg de poids corporel lepremier jour et par la suite à une dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle du traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jourset la durée maximale recommandée est de 14 jours.

Sujets âgés

VARIQUEL doit être utilisée avec précaution chez les patients de plus de70 ans (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de recommandations posologiques pourles personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VARIQUEL chez les enfants et lesadolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible.L’u­tilisation de VARIQUEL n’est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la terlipressine ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution et sous surveillance strictedes patients dans les cas suivants :

· choc septique,

· asthme, insuffisances respiratoires,

· hypertension artérielle non contrôlée,

· maladies vasculaires cérébrales, coronariennes et périphériques (parex. artériosclérose avancée),

· antécédents de crises convulsives (épilepsie)

· arythmies cardiaques,

· antécédents de maladie cardiovasculaire ischémique car la terlipressinepeut induire une ischémie

· insuffisances coronariennes ou antécédent d’infarctus du myocarde,

· insuffisance rénale chronique,

· chez les patients de plus de 70 ans, l’expérience étant limitée danscette population de patients,

· grossesse (voir rubrique 4.6).

A noter également que les patients hypovolémiques ont souvent desréactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.

La terlipressine ayant un faible effet antidiurétique (seulement 3 % del’effet antidiurétique de la vasopressine native), il convient de porter uneattention particulière aux patients ayant des antécédents de troubles dumétabolisme électrolytique et de les surveiller pour une éventuellehypo­natrémie ou hypokaliémie.

En principe, l’utilisation de ce produit doit être confiée à lasurveillance d’un spécialiste. Des contrôles réguliers de la pressionartérielle, de l'ECG, de la fréquence cardiaque, des taux sériques de sodiumet de potassium et de l'équilibre hydrique sont nécessaires pendant letraitement.

Dans des situations d’urgence qui nécessitent un traitement immédiat dupatient avant son hospitalisation, les symptômes d'hypovolémie doivent êtreparticulière­ment bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d’éviter les nécroses locales au point d’injection, ce produitdoit être administré par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Les données cliniques obtenues après mise sur le marché du produit ontrévélé plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sans relationavec le site d’injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrantd’hy­pertension veineuse périphérique ou d’obésité morbide semblent plusenclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulièredoit être portée lors de l’administration de terlipressine chez ce type depatients.

Torsades de pointes :

Les données issues d’essais cliniques et obtenues en post-AMM ont montréplusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmiesven­triculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs deprédisposition comme par exemple un allongement de l’intervalle QT àl’état basal, des anomalies électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie) ou étaient sous traitement médicamenteux à effetconcomitant sur l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, uneattention particulière est de rigueur lors de l’utilisation de laterlipressine chez les patients ayant des antécédents d’allongement del’intervalle QT, d’anomalies électrolytiques ou sous traitement concomitantsus­ceptible de prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classesIA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certainsantidé­presseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l’origined’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques)(voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Populations spéciales

Une attention particulière est de rigueur dans la prise en charge del’enfant, de l’adolescent et du sujet âgé, du fait d’une expériencelimitée et du manque de données d’efficacité et de tolérance relatives auxposologies à recommander dans ce type de populations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La terlipressine augmente l’effet hypotenseur des bêtabloquants nonsélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaquesprovoquée par le traitement peut être attribuée à l’inhibitionré­flexogène de l’activité du cœur à travers le nerf vagal en raison del'augmentation de la pression artérielle.

Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire unebradycardie (par exemple propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardiesévère.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris destorsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attentiontoute particulière est de rigueur lors de l’utilisation de la terlipressinechez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolongerl'in­tervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III,l'érythro­mycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseur­stricycliques, ou des substances pouvant être à l’origine d’unehypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de la terlipressine n’est pas recommandée pendant lagrossesse car il a été montré qu’elle pouvait provoquer des contractionsu­térines, une pression intra-utérine accrue en début de grossesse et unediminution du flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effetsnocifs sur la grossesse et le fœtus. Chez le lapin, des avortements spontanéset des malformations ont été rapportés suite à un traitement par laterlipressine (voir rubrique 5.3).

VARIQUEL ne doit donc être utilisé qu'en situation d’urgence vitale,déterminée au cas par cas, en particulier pendant le premier trimestre,lorsque les saignements ne peuvent pas être contrôlés par un traitementendos­copique.

L’excrétion de la terlipressine dans le lait maternel n’est pas connueet n’a pas fait l’objet d’études chez l’animal. De fait, un risque pourle nourrisson allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrom­pre/de s’abstenir du traitement par la terlipressine en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques (fréquence 1–10%) sont la pâleur, l'hypertension artérielle, lesdouleurs abdominales, les nausées, les diarrhées et les maux de tête.

Les effets antidiurétiques de la terlipressine peuvent provoquer unehyponatrémie si l'équilibre hydrique n'est pas contrôlé.

Liste tabulée des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Description de certains effets indésirables

Les données issues d’essais cliniques et obtenues après l’autorisationde mise sur le marché ont montré plusieurs cas d’allongement del’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris de « torsades depointes » (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des données cliniques obtenues après l’autorisation de mise sur lemarché ont rapporté plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sansrelation avec le site d’injection (voir rubrique 4.4). Déclaration des effetsindésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risqued’apparition d’effets indésirables circulatoires sévères estdose-dépendant.

Une crise d’hypertension artérielle aiguë, plus particulièrement chezles patients hypertendus, peut être contrôlée à l’aide d’unalpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.

Une bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par del’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : préparations hormones systémiques,hor­mones de la post hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC :H01BA04.

La terlipressine a une faible activité pharmacologique mais est convertie enlysine-vasopressine active par clivage enzymatique.

Des doses de 0,85 mg de terlipressine (correspondant à 1 mg d’acétatede terlipressine) et 1,7 mg de terlipressine (correspondant à 2 mgd’acétate de terlipressine) réduisent la pression de la veine porte etprovoquent une vasoconstriction notable. L'abaissement de la pression portale etla réduction du flux sanguin de la veine azygos dépendent de la dose. Lesdonnées hémodynamiques montrent que 1,7 mg de terlipressine est plus efficaceque 0,85 mg. L'effet de la faible dose disparaît après 3 heures, tandis quela dose plus élevée montre un effet plus fiable sur toute la durée detraitement (4 heures).

La terlipressine inhibe l’hypertension portale avec réduction simultanéede la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permetla contraction des muscles lisses de l’œsophage avec la compressioncon­sécutive des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de lalysine-vasopressine bioactive. L’élimination métabolique se dérouleconcomi­tamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, lesconcentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration efficaceminimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façonsuivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lissesvasculaires et extravasculaires. L’augmentation de la résistance vasculairearté­rielle conduit à la diminution de l’hypervolémie splanchnique. Ladiminution de l’apport en sang artériel conduit à la diminution de lapression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractentpa­rallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire del’œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture desvarices induites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement3 % de la vasopressine native. L’activité résiduelle n’a aucunesignification clinique.

La circulation sanguine rénale n’est pas affectée de manièresignifi­cative en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale esttoutefois accrue en cas d’hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmententmodé­rément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine aété observée chez les patients souffrant d’hypertension rénale et desclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Aucune étude n’a mis en évidence d’effet cardiotoxique de laterlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d’observer deseffets sur le cœur, comme une bradycardie, une arythmie, une insuffisanceco­ronarienne, en raison de l’action réflexe ou de l’effet constrictifvas­culaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin dumyomètre et de l’endomètre.

Peau :

L’effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminutionsig­nificative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ontmontré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de laterlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscleslisses. L’effet de centralisation en cas d’hypovolémie est un effetsecondaire recherché chez les patients souffrant d’hémorragies par rupturedes varices de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie plasmatique moyenne de la terlipressine est de 24 minutes.Après injection intraveineuse en bolus, l’élimination de la terlipressinesuit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique calculée est de8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de50 à 80 minutes lors de la phase d’élimination (40 à 180 minutes). Lalibération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes.En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, lalysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentration­smaximales après 120 minutes. L’urine contient seulement 1% de laterlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par lesendo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicitéen administration unique ou répétée et de génotoxicité n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme. Aucune étude decancérogénèse n’a été conduite avec la terlipressine. A des dosesappropriées à l’Homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceuxattribués à l’activité pharmacologique de la terlipressine.

Les données pharmacocinétiques animales ne sont pas disponibles pour êtrecomparer avec les concentrations plasmatiques chez l'homme auxquelles ces effetsse sont produits. Cependant, puisque l'administration est intraveineuse, uneexposition systémique substantielle peut être supposée.

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, VARIQUEL peutinduire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n’a montré aucun effet indésirablede la terlipressine. Chez le lapin, des avortements, probablement liés à latoxicité maternelle, ont été rapportés et des anomalies de l’ossificationont été observées chez un petit nombre de fœtus, avec un cas isolé depalatoschisis décrit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans son emballage d’origine à l’abri de lalumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après première ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons incolores (en verre de type I), munis d’un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle) serti d’une capsule en aluminium (vert).

Chaque flacon contient 5 ml de solution. Boîte de 5 flacons de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

À usage unique exclusivement. Tout produit non utilisé doit êtreéliminé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLIANCE PHARMA (IRELAND) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 586 635 9 8: 5 ml de solution en flacon (en verre) muni d'unbouchon en caoutchouc serti d'une capsule en aluminium. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgenceselon l’article R 5121–96 du code de la santé publique.

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