VARIVAX, poudre et solvant pour suspension injectable en seringue préremplie. Vaccin varicelleux (vivant) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VARIVAX, poudre et solvant pour suspension injectable en seringuepréremplie

Vaccin varicelleux (vivant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Après reconstitution, une dose (0,5 mL) contient :

Virus de la varicelle* souche Oka/Merck (vivant, atténué) ³1 350 UFP

* produit sur cellules diploïdes humaines (MRC-5)

UFP = unité formant plages

Ce vaccin peut contenir des traces de néomycine (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Poudre blanche à blanc cassé et solvant liquide clair, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

VARIVAX est indiqué chez les sujets à partir de 12 mois pour laprévention de la varicelle (voir rubriques 4.2 et 5.1).

VARIVAX peut être administré aux nourrissons à partir de l'âge de 9 moisdans certaines circonstances telles que conformément au calendrier vaccinalnational ou lors de situations épidémiques (voir rubriques 4.2,4.5 et 5.1).

VARIVAX peut aussi être administré aux sujets „réceptifs“ exposés àla varicelle. Une vaccination dans les 3 jours suivant l'exposition peutprévenir une infection clinique ou modifier son développement. De plus, ilexiste des données limitées indiquant que la vaccination jusqu'à 5 joursaprès l'exposition pourrait modifier le développement de l'infection (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

VARIVAX doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

· Sujets de moins de 9 mois

VARIVAX ne doit pas être administré aux sujets de moins de 9 mois.

· Sujets de 9 mois et plus

Les sujets doivent recevoir 2 doses de VARIVAX pour assurer une protectionoptimale contre la varicelle (voir rubrique 5.1).

· Sujets entre 9 mois et 12 mois

Dans le cas où la vaccination est initiée entre 9 mois et 12 mois, uneseconde dose est nécessaire et doit être administrée après un intervalleminimum de 3 mois (voir rubrique 5.1).

· Sujets de 12 mois à 12 ans

Pour les sujets de 12 mois à 12 ans, un intervalle d'au moins un mois doitêtre respecté entre la première et la deuxième dose (voirrubrique 5.1).

Note : Les recommandations officielles applicables peuvent varier pour ce quiconcerne le besoin d'une ou deux doses et l'intervalle entre les doses devaccins contenant la valence varicelle.

Les sujets âgés de 12 mois à 12 ans présentant une infection VIHasymptomatique [CDC classe 1] et ayant un pourcentage de lymphocytes T CD4+ ³25%, doivent recevoir deux doses administrées à un intervalle de12 semaines.

· Sujets de 13 ans et plus

Les sujets âgés de 13 ans et plus doivent recevoir deux dosesadministrées à un intervalle de 4 à 8 semaines. Si l'intervalle entre lesdoses excède 8 semaines, la deuxième dose doit être administrée le plustôt possible (voir rubrique 5.1).

Des données sur l'efficacité protectrice sont disponibles sur une périodede 9 ans après la vaccination (voir rubrique 5.1). Cependant, la nécessitéd'une dose de rappel n'a pas été établie.

Si VARIVAX doit être administré à des sujets séronégatifs vis-à-vis dela varicelle avant une période d'immunosuppression prévue ou possible (telsceux en attente d'une transplantation d'organe et ceux en rémission d'unemaladie maligne), le programme de vaccination devra tenir compte de l'intervalleaprès la deuxième dose pour que la protection maximale soit obtenue (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Il n'existe pas de donnée concernant l'efficacité ou la réponseimmunitaire à VARIVAX chez les personnes séronégatives âgées de plus de65 ans.

Le vaccin doit être injecté par voie intramusculaire (IM) ou par voiesous-cutanée (SC).

Le vaccin doit être injecté de préférence dans la régionantérola­térale supérieure de la cuisse chez les enfants plus jeunes et dansla région deltoïdienne chez les enfants plus âgés, les adolescents et lesadultes.

Le vaccin doit être administré par voie sous-cutanée chez les sujetsprésentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation.

NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAVASCULAIRE.

Précautions à prendre avant manipulation ou administration du produit :Voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à un vaccin contre la varicelle, à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à la néomycine (qui peut être présente àl'état de traces, voir rubriques 2 et 4.4).

Dyscrasies sanguines (troubles de la crase), leucémie, lymphomes de touttype ou tout autre néoplasie maligne touchant le système lymphatique etsanguin.

Les sujets recevant un traitement immunosuppresseur (y compris de fortesdoses de corticostéroïdes, voir rubrique 4.8).

Déficit sévère de l'immunité humorale ou cellulaire (primaire ou acquis),par exemple déficit immunitaire combiné sévère, agammaglobulinémie et SIDA,ou infection symptomatique due au VIH ou avec un taux âge-dépendant delymphocytes T CD4+ chez les enfants de moins de 12 mois : CD4 + <25%;enfants de 12 à 35 mois : CD4 + <20%; enfants de 36 à 59 mois : CD4 +<15% (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les sujets ayant des antécédents familiaux de déficit immunitairehé­réditaire ou congénital, à moins que l'immunocompétence du sujet àvacciner ne soit démontrée.

Tuberculose active non traitée.

Toute maladie avec de la fièvre > 38,5°C ; une température inférieurene constitue pas en elle-même une contre-indication à la vaccination.

Grossesse. De plus, une grossesse doit être évitée dans le mois suivant lavaccination (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doitêtre disponible immédiatement et une surveillance effectuée au cas où uneréaction anaphylactique rare surviendrait après l'administration duvaccin.

Comme pour d'autres vaccins, des réactions d'hypersensibilité sontpossibles, vis-à-vis de la substance active, mais également de tous lesexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à la néomycine (qui peut êtreprésente à l'état de traces voir rubriques 2 et 4.3).

Comme d'autres vaccins, VARIVAX peut ne pas protéger tous les sujets contrela maladie. Les essais cliniques ont estimé que l'efficacité se manifestait6 semaines après une dose administrée chez les sujets âgés jusqu'à12 ans, ou 6 semaines après la deuxième dose chez les sujets plus âgés(voir rubrique 5.1).

La vaccination peut être envisagée chez les patients présentant certainsdéficits immunitaires chez qui les bénéfices attendus sont supérieurs auxrisques (par exemple sujets infectés par le VIH asymptomatiques, déficits ensous-classe d'IgG, neutropénie congénitale, maladie granulomateuse chronique,déficits en complément).

Les patients immunodéprimés ne présentant pas de contre-indication àcette vaccination (voir rubrique 4.3) peuvent ne pas répondre aussi bien queles sujets immunocompétents, par conséquent, certains de ces patients peuventcontracter la varicelle en cas de contact, malgré l'administration appropriéedu vaccin. Ces patients doivent être attentivement surveillés, afin dedétecter tout signe de varicelle.

Les personnes vaccinées doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant6 semaines après la vaccination (voir rubrique 4.5).

Transmission

La transmission du virus vaccinal varicelleux (souche Oka/Merck) entraînantune infection de la varicelle, y compris une maladie disséminée, peut survenirdans de rares cas entre les sujets vaccinés (qui développent ou non uneéruption de type varicelle) et des sujets « réceptifs » à la varicelle ycompris chez des sujets sains ainsi que chez des sujets à haut risque.(voirru­brique 4.8).

Ainsi, les sujets vaccinés doivent éviter, dans la mesure du possible,d'avoir des contacts proches avec des sujets „réceptifs“ à haut risque,pendant au moins 6 semaines suivant la vaccination.

S'il s'avère impossible au sujet vacciné d'éviter tout contact avec dessujets à haut risque, le risque potentiel de transmission du virus vaccinaldevra être évalué, avant de vacciner, par rapport au risque d'acquérir et detransmettre le virus sauvage de la varicelle (voir rubrique 4.8).

Sont considérés comme sujets à haut risque :

· les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.3),

· les femmes enceintes sans antécédent connu de varicelle ou présentantune sérologie négative,

· les nouveau-nés de mère sans antécédent connu de varicelle ouprésentant une sérologie négative.

· Sodium

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose etest considéré comme étant essentiellement « sans sodium ».

· Potassium

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose etest considéré comme étant essentiellement « sans potassium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

VARIVAX ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou un autremédicament dans la même seringue. Les autres vaccins injectables oumédicaments doivent être administrés séparément et en des sites d'injectiondif­férents.

Administration concomitante avec d'autres vaccins

VARIVAX a été administré à des enfants, de façon concomitante mais en unsite d'injection séparé, avec un vaccin combiné rougeole, oreillons,rubéole, un vaccin conjugué Haemophilus influenzae type b, un vaccin hépatiteB, un vaccin diphtérie/téta­nos/coqueluche à germes entiers, et un vaccin àvirus polio oral. Il n'y a pas eu de différence clinique notable de la réponseimmunitaire vis-à-vis des antigènes. Si le vaccin varicelleux (vivant) (soucheOka/Merck) n'est pas administré simultanément avec le vaccin à virus vivantrougeole, oreillons et rubéole, un intervalle d'un mois entre deux vaccins àvirus vivant doit être respecté.

L'administration simultanée de VARIVAX et des vaccins combinés tels quetétravalents, pentavalents ou hexavalents avec diphtérie, tétanos etcoqueluche acellulaire [DTaP] n'a pas été évaluée.

La vaccination doit être reportée de 5 mois au moins après unetransfusion sanguine ou plasmatique, ou l'administration d'immunoglobu­lineshumaines normales ou d'immunoglobulines spécifiques de la varicelle.

L'administration de produits sanguins contenant des anticorps contre le virusde la varicelle, y compris les immunoglobulines spécifiques de la varicelle oud'autres immunoglobulines, durant le mois qui suit l'administration d'une dosede VARIVAX, peut diminuer la réponse immunitaire au vaccin et, ainsi, réduireson efficacité. Aussi, l'administration d'un de ces produits doit êtreévitée pendant un mois après l'administration d'une dose de VARIVAX, à moinsque cela ne soit considéré comme essentiel.

Les sujets vaccinés doivent éviter l'utilisation de salicylés pendant les6 semaines suivant la vaccination avec VARIVAX car des cas de syndrome de Reyeont été rapportés après prise de salicylés en cas de varicelle (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes enceintes ne doivent pas être vaccinées avec VARIVAX.

Aucune étude n'a été conduite avec le vaccin chez la femme enceinte.Toutefois, aucun effet délétère sur le fœtus n'a été documenté aprèsl'adminis­tration chez la femme enceinte de vaccins contre la varicelle. On nesait pas si VARIVAX peut provoquer des dommages chez le fœtus lorsqu'il estadministré à une femme enceinte ou s'il peut affecter la reproduction. Toutegrossesse doit être évitée dans le mois suivant la vaccination. Il convientde conseiller aux femmes ayant l'intention de débuter une grossesse dedifférer leur projet.

En raison du risque théorique de transmission de la souche virale du vaccinde la mère à l'enfant, VARIVAX n'est généralement pas recommandé pour lesfemmes qui allaitent (voir aussi rubrique 4.4). La vaccination des femmesexposées n’ayant pas d’antécédent de varicelle ou connues pour êtreséronégatives devra être évaluée au cas par cas.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec VARIVAX.Le potentiel de VARIVAX à altérer la fécondité n'a pas été évalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de tolérance

Lors des essais cliniques, des formulations congelées et réfrigérées duvaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) ont été administrées àenviron 17 000 sujets sains âgés de 12 mois et plus, et surveillés pendant42 jours après chaque dose. Il n'y a pas eu d'augmentation du risqued'évènement indésirable en cas d'utilisation de VARIVAX chez les sujetsséropositifs vis-à-vis de la varicelle. Le profil de tolérance du vaccinvaricelleux (vivant) (souche Oka/Merck) réfrigéré était en généralsimilaire au profil de tolérance des formulations précédentes du vaccin.

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo conduite chez956 sujets sains âgés de 12 mois à 14 ans, dont 914 étaientsé­ronégatifs vis-à-vis de la varicelle, les seuls événements indésirablesob­servés à un taux significativement supérieur chez les vaccinés par rapportaux sujets ayant reçu le placebo, ont été douleur (26,7 % contre 18,1 %) etrougeur (5,7 % contre 2,4 %) au point d'injection, et éruption de typevaricelle en dehors du point d'injection (2,2 % contre 0,2 %).

Au cours d'un essai clinique, 752 enfants ont reçu VARIVAX soit par voieintramuscu­laire, soit par voie sous-cutanée. Le profil de tolérance généraldu vaccin administré par l'une ou l'autre des deux voies d'administrati­onétait comparable, bien que les réactions aux sites d'injection aient étémoins fréquentes dans le groupe IM (20,9%) par rapport au groupe SC(34,3%).

Dans une étude après commercialisation avec le vaccin varicelleux (vivant)(souche Oka/Merck), conduite pour évaluer sa tolérance à court terme (suivide 30 ou 60 jours) chez environ 86 000 enfants âgés de 12 mois à12 ans, et chez 3 600 sujets âgés de 13 ans et plus, aucun événementindé­sirable grave relié au vaccin n'a été rapporté.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Etudes cliniques

Dans les études cliniques au cours desquelles le lien de causalité a étéévalué (5185 sujets), les évènements indésirables suivants, reliéschronolo­giquement à la vaccination, ont été rapportés :

Les événements indésirables sont classés par catégories de fréquenceutilisant la convention suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000).

Sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans (une dose)

Sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans (2 doses reçues à 3 mois ouplus d'intervalle)

Les événements indésirables graves suivants, chronologiquement associésà la vaccination, ont été rapportés chez les sujets âgés de 12 mois à12 ans après l'administration du vaccin varicelleux (vivant) (soucheOka/Merck) : diarrhées, convulsions fébriles, arthrite post-infectieuse,vo­missements.

Les fréquences des effets indésirables systémiques rapportés au cours desétudes cliniques après une seconde dose de VARIVAX étaient en généralsimilaires ou plus basses qu'après la première dose. La fréquence desréactions au site d'injection (principalement érythème et gonflement) étaitplus élevée après la seconde dose (voir rubrique 5.1 pour la description del'étude).

Sujets sains âgés de 13 ans et plus (la majorité recevant 2 doses à4 à 8 semaines d'intervalle)

Le lien de causalité n'a pas été évalué chez les sujets âgés de13 ans et plus, à l'exception des effets indésirables graves.

Cependant, parmi les études cliniques (1 648 sujets), les effets suivantsont été chronologiquement associés à la vaccination :

Surveillance après commercialisation

Les événements indésirables suivants ont été spontanément rapportés enrelation chronologique avec la vaccination après la commercialisation deVARIVAX dans le monde :

+ Comme ces événements indésirables ont été rapportés volontairement àpartir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possibled'évaluer leur fréquence ou d'établir une relation causale avec le vaccin.Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est classéecomme „indéterminée“.

* Ces effets indésirables rapportés avec le vaccin varicelleux (vivant)(souche Oka/Merck) sont aussi rapportés lors d'une varicelle de type sauvage.Le suivi de pharmacovigilance (actif ou passif) n'indique pas d'augmentation durisque de survenue de ces événements indésirables suite à la vaccination,comparé à ce qui est observé au cours de la maladie (voir rubrique 5.1).

± Voir „Description des réactions secondaires sélectionnées“

Les éruptions post-vaccinales de type varicelle dans lesquelles la soucheOka/Merck a été isolée étaient généralement bénignes (voirrubrique 5.1).

c. Description des réactions secondaires sélectionnées

Cas de zona dans les études cliniques

Au cours des études cliniques, 12 cas de zona ont été rapportés sur9 543 sujets vaccinés âgés de 12 mois à 12 ans, lors d'un suivirapporté à 84 414 personnes-années. L'incidence calculée représente doncau moins 14 cas pour 100 000 personnes-années après vaccination, comparéà 77 cas pour 100 000 personnes-années suite à une infection varicelle detype naturelle. Parmi 1 652 sujets vaccinés âgés de 13 ans et plus, 2 casde zona ont été rapportés. Les 14 cas rapportés lors des études cliniquesétaient tous bénins et aucune séquelle n'a été rapportée.

Dans une autre étude clinique chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans,2 cas de zona ont été rapportés dans le groupe recevant une dose de vaccinet aucun cas n'a été rapporté dans le groupe recevant deux doses. Les sujetsont été suivis durant les 10 années qui ont suivi la vaccination.

Des données de surveillance active chez des enfants vaccinés avec le vaccinvaricelleux vivant (Oka/Merck) et suivis pendant 14 ans après la vaccinationont montré qu'il n'y avait pas d'augmentation de la fréquence du zona parrapport aux enfants ayant présenté la varicelle de type sauvage pendant lapériode pré-vaccinale. Cependant, l'effet à long terme du vaccin varicelleuxvivant (Oka/Merck) sur l'incidence du zona est inconnu à ce jour (voirrubrique 5.1).

Complications associées à la varicelle

Des complications de la varicelle provenant de la souche vaccinale telles quele zona et une maladie disséminée comme la méningite aseptique etl’encéphalite ont été signalées chez des sujets immunodéprimés ouimmunocompétents.

Transmission

Sur la base de cas isolés rapportés lors de la surveillance aprèscommerci­alisation, le virus vaccinal peut dans de rares cas être transmis àdes personnes en contact avec une personne vaccinée développant ou non uneéruption de type varicelle (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck)avec d'autres vaccins pédiatriques

Lors de l'administration simultanée du vaccin varicelleux (vivant) (soucheOka/Merck) avec le vaccin rougeole, oreillons, rubéole (R.O.R. VAX) à dessujets âgés de 12 à 23 mois, de la fièvre (³ 38,9°C, température prisepar voie orale, 0 à 42 jours après vaccination) a été rapportée à untaux de 26–40% (voir également rubrique 4.5).

d. Autres populations particulières

Sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.3)

Rétinite nécrosante, rapportée après commercialisation chez des sujetsimmunodé­primés.

Personnes âgées

L'expérience des essais cliniques n'a pas permis d'identifier de différencedans le profil de tolérance entre les personnes âgées (sujets de 65 ans etplus) et les sujets plus jeunes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'administration par erreur d'une dose plus importante que la doserecommandée de vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) a étérapportée (exemples : injection d'une plus forte dose, injection de plus d'unedose, intervalle entre deux doses plus court que recommandé). Les évènementsindé­sirables suivants ont été rapportés : rougeur, douleur et inflammationau point d'injection, irritabilité, troubles gastro-intestinaux (par exemplehématémèse, vomissement fécal, gastro-entérite avec vomissement etdiarrhée), toux et infection virale. Aucun de ces cas n'a présenté deséquelles à long terme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : vaccins viraux – virus de la varicelle,code ATC : J07BK01.

Evaluation de l'efficacité clinique

Efficacité chez les sujets de moins de 12 mois

L'efficacité clinique n'a pas été évaluée lorsque la vaccination a étéinitiée chez les sujets de moins de 12 mois.

Schéma à une dose chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

La compilation des études cliniques effectuées avec les formulationspré­cédentes du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des dosesallant de 1 000 à 17 000 Unité Formant Plages (UFP) environ, montre que laplupart des sujets qui ont reçu le vaccin varicelleux (vivant) (soucheOka/Merck) et qui ont été exposés au virus sauvage de la varicelle ont ététotalement protégés ou ont développé une forme bénigne de la maladie.

En particulier, l'efficacité protectrice du vaccin varicelleux (vivant)(souche Oka/Merck) débutant 42 jours après la vaccination a été évaluéeselon 3 modalités :

1) un essai en double aveugle contrôlé contre placebo sur une période de2 ans (N=956 ; efficacité de 95 à 100% ; formulation contenant17 430 UF­P),

2) l'évaluation de la protection contre la maladie après exposition au seindu foyer familial pendant une période d'observation de 7 à 9 ans (N=259 ;efficacité de 81 à 88% ; formulation contenant 1 000–9 000 UFP), et

3) la comparaison sur 7 à 9 ans du nombre de varicelle chez les vaccinéspar rapport aux données historiques datant de 1972 à 1978 (N=5404 ;efficacité de 83 à 94% ; formulation contenant 1 000– 9 000 UFP).

Dans un groupe de 9 202 sujets âgés de 12 mois à 12 ans ayant reçuune dose de vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck), 1 149 casd'in­fection (survenant plus de 6 semaines après la vaccination) ont étéobservés sur une période de plus de 13 ans. Sur les 1 149 cas, 20 (1,7 %)ont été considérés comme sévères (nombre de lésions ³ 300, températurebuccale ³ 37,8°C). Ces données, comparées aux 36% de cas d'infectionsévère observés après infection par le virus sauvage chez les sujetscontrôles non vaccinés (données historiques), correspondent à une baisserelative de 95% des cas d'infection sévère.

La prévention de la varicelle par la vaccination a été étudiée 3 joursaprès l'exposition dans 2 petits essais contrôlés. La première étudedémontrait qu'aucun des 17 enfants n'avait développé la varicelle à lasuite d'une exposition au sein du foyer comparé aux 19 enfants sur les19 contacts non vaccinés. Dans un deuxième essai contrôlé contre placebo,un seul des 10 enfants dans le groupe des vaccinés, contre 12 des 13 sujetsdans le groupe placebo, a développé la varicelle. Dans un essai non contrôléà l'hôpital, 148 patients, dont 35 étaient immunodéprimés, ont reçu unedose de vaccin varicelle 1 à 3 jours après exposition et aucun n'adéveloppé la varicelle.

Les données publiées sur la prévention de la varicelle à 4 et 5 joursaprès l'exposition sont limitées. Dans un essai randomisé en double aveuglecontre placebo, 26 enfants „réceptifs“ à la varicelle et ayant dans leurfamille un cas de varicelle (frère ou sœur) ont été inclus. Dans le groupedes vaccinés, 4 des 13 enfants (30,8 %) ont développé la varicelle, dont3 enfants avaient été vaccinés aux 4ème et 5ème jours. Cependant, lamaladie a été bénigne (1, 2 et 50 lésions). Au contraire, 12 des13 enfants (92,3 %) dans le groupe placebo ont développé une varicelletypique (60 à 600 lésions). Ainsi, la vaccination 4 à 5 jours aprèsexposition à la varicelle peut modifier le développement de cas secondaires devaricelle.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Dans une étude comparant une dose (N = 1 114) à deux doses (N = 1 102)administrées à 3 mois d'intervalle, l'efficacité estimée du vaccin contretoutes les formes de gravité de la varicelle sur une période d'observation de10 ans était de 94 % pour une dose et de 98 % pour deux doses (p <0,001). Sur cette période d'observation de 10 ans, le taux cumulé devaricelle était de 7,5 % après une dose et de 2,2 % après deux doses. Laplupart des cas de varicelle rapportés chez les sujets vaccinés avec une oudeux doses étaient modérés.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 13 ans et plus

L'efficacité protectrice après administration de deux doses à 4 à8 semaines d'intervalle chez des sujets âgés de 13 ans et plus a étéévaluée sur la base de l'exposition au sein du foyer pendant 6 à 7 ansaprès la vaccination. Le taux d'efficacité clinique allait de80 à 100%.

Immunogénicité du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck)

Schéma à une dose chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Des essais cliniques ont démontré que l'immunogénicité de la formulationré­frigérée est similaire à l'immunogénicité des formulations précédentesqui ont évalué l'efficacité du vaccin.

Il a été montré qu'un titre ³ 5 gp ELISA unités/mL (gp ELISA est untest hautement sensible non-commercialisé) 6 semaines après vaccination estcorrélé à la protection clinique. Cependant, il n'est pas démontré qu'untitre ³ 0,6 gp ELISA unités/mL soit corrélé à une protection àlong terme.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 12 mois à12 ans

Une séroconversion (qui correspond à un titre d'anticorps ³ 0,6 gp ELISAunités/mL) a été observée chez 98 % des 9610 sujets sensibles âgés de12 mois à 12 ans qui ont reçu des doses allant de 1 000 à 50 000 UFP.Des titres d'anticorps contre la varicelle ³ 5 gp ELISA unités/mL ont étéobservés chez environ 83% de ces sujets.

Chez les sujets âgés de 12 à 23 mois, l'administration de VARIVAX(8 000 UF­P/dose ou 25 000 UFP/dose) a induit, 6 semaines après lavaccination, des titres d'anticorps contre la varicelle ³ 5 gp ELISAunités/ml, chez 93% des sujets vaccinés.

Réponse immunitaire humorale chez les individus âgés de 13 anset plus

Sur 934 sujets âgés de 13 ans et plus, plusieurs essais cliniques avec levaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) à des doses variant de 900 à17 000 UFP, ont montré que le taux de séroconversion (titre d'anticorps ³0,6 gp ELISA unités/ml) observé après une dose de vaccin variait de 73 à100% et que la proportion des sujets avec des titres d'anticorps ³ 5 gp ELISAunités/ml variait de 22 à 80%.

Après deux doses de vaccin (601 sujets) contenant de 900 à 9 000 UFP,le taux de séroconversion variait de 97 à 100% et la proportion des sujetsavec des titres d'anticorps ³ 5 gp ELISA unités/ml variait de76 à 98%.

Il n'existe pas de données sur la réponse immunitaire de VARIVAX chez lespersonnes séronégatives vis-à-vis du virus Varicelle Zona âgées de plus de65 ans.

Immunité humorale en fonction de la voie d'administration

Une étude comparative chez 752 sujets recevant VARIVAX soit par voieintramusculaire soit par voie sous-cutanée a montré une immunogénicité­comparable avec les deux voies d'administration.

Schéma à deux doses chez des sujets sains âgés de 12 mois à 12 ans

Lors d'une étude multicentrique, les enfants sains âgés de 12 mois à12 ans ont reçu soit une dose de VARIVAX, soit deux doses administrées à3 mois d'intervalle. Les résultats d'immunogénicité sont présentés dans letableau ci-dessous :

Les résultats de cette étude et d'autres études au cours desquelles uneseconde dose de vaccin a été administrée 3 à 6 ans après la dose initialedémontrent un effet rappel significatif de la réponse en anticorps VZV avecune seconde dose. Les niveaux d'anticorps VZV après l'administration de deuxdoses avec un intervalle de 3 à 6 ans sont comparables à ceux obtenuslorsque les deux doses sont administrées à 3 mois d'intervalle. Les taux deséroconversion étaient approximativement de 100 % après la première dose etde 100 % après la seconde dose. Les taux de séroprotection du vaccin (≥5 gp ELISA unités/ml) étaient approximativement de 85 % après la premièredose et de 100 % après la seconde dose et les MGT (Moyenne Géométrique desTitres) été approximativement multipliés par 10 après la seconde dose (pourla tolérance, voir rubrique 4.8).

Schéma à 2 doses chez les sujets en bonne santé âgés de 9 mois à12 mois au moment de la première dose

Une étude clinique a été conduite avec un vaccin combiné rougeole,oreillons, rubéole et varicelle (Oka/Merck) (MMR V) administré avec un schémaen 2 doses, les doses étant données à 3 mois d'intervalle chez1 620 sujets en bonne santé âgés de 9 à 12 mois au moment de lapremière dose.

Le profil de tolérance après la 1ère et la 2ème dose étaitgénéralement comparable pour toutes les cohortes d'âge.

Dans le groupe d'analyse complet (sujets vaccinés indépendamment de leurtitre d'anticorps à l'inclusion) des taux de séroprotection de 100 % ontété mis en évidence pour la varicelle après l'administration de la deuxièmedose, indépendamment de l'âge du vacciné à la première dose.

Les taux de séroprotection et les moyennes géométriques des titres (MGTs)contre la varicelle pour le groupe d'analyse complet sont donnés dans letableau suivant.

Durée de la réponse immunitaire

Schéma à une dose chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans

Dans les études cliniques impliquant les sujets sains âgés de 12 mois à12 ans et ayant été suivis à long terme après une dose de vaccin, desanticorps détectables contre la varicelle (gp ELISA ≥ 0,6 unités/mL)é­taient présents chez 99,1% (3 092/3 120) à 1 an, 99,4% (1 382/1 391) à2 ans, 98,7%

(1 032/1 046) à 3 ans, 99,3% (997/1 004) à 4 ans, 99,2% (727/733) à5 ans et 100% (432/432) à 6 ans après la vaccination.

Schéma à deux doses chez des sujets âgés de 12 mois à 12 ans

Sur une période de suivi de 9 ans, les MGT et le pourcentage de sujetsayant des titres en anticorps VZV ≥ 5 gp ELISA unités/mL chez les sujetsayant reçu deux doses étaient supérieurs à ceux des sujets ayant reçu unedose pour la première année de suivi, et comparables durant la période desuivi globale. Le taux cumulé de persistance des anticorps VZV avec les deuxschémas est resté très élevé après 9 ans de suivi (99,0 % pour le groupeayant reçu une dose et 98,8 % pour le groupe ayant reçu deux doses).

Sujets âgés de 13 ans et plus

Dans les études cliniques impliquant des sujets sains âgés de 13 ans etplus ayant reçu 2 doses de vaccin, des anticorps détectables contre lavaricelle (gp ELISA ³ 0,6 unités/mL) étaient présents chez 97,9% (568/580)à 1 an, 97,1% (34/35) à 2 ans, 100% (144/144) à 3 ans, 97% (98/101) à4 ans, 97,5% (78/80) à 5 ans et 100% (45/45) à 6 ans après lavaccination.

Une augmentation du taux des anticorps a été observée chez les sujetsvaccinés après exposition au virus sauvage de la varicelle, ce qui pourraitindiquer une persistance à long terme des anticorps après vaccination dans cesétudes. La durée de la réponse immunitaire suite à l'administration duvaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) en l'absence d’effet rappelnaturel n'est pas connue (voir rubrique 4.2).

La mémoire immunitaire a été démontrée par l'administration d'une dosede rappel du vaccin varicelleux (vivant) (souche Oka/Merck) 4 à 6 ans aprèsla première vaccination chez 419 sujets âgés de 1 à 17 ans au moment dela primovaccination. Les Moyennes Géométriques des Titres (MGT) sont passéesde 25,7 gp ELISA unités/ml avant la dose de rappel à 143,6 gp ELISAunités/ml environ 7 à 10 jours après la dose de rappel.

Efficacité sur le terrain du vaccin contre la varicelle (vivant) (soucheOka/Merck)

Etudes observationnelles de l'efficacité sur le terrain à long terme duvaccin contre la varicelle :

Les données de surveillance provenant de deux études américainesob­servationnelles de l'efficacité sur le terrain ont confirmé que lavaccination généralisée contre la varicelle réduit le risque de varicelled'environ 90 %. Par ailleurs, la protection est maintenue pendant au moins15 ans à la fois chez les sujets vaccinés et non vaccinés. Ces donnéessuggèrent également que la vaccination contre la varicelle pourrait réduirele risque de zona chez les sujets vaccinés.

Dans la première étude, une étude de cohorte prospective à long terme,environ 7 600 enfants vaccinés en 1995 avec le vaccin varicelleux dans leurdeuxième année de vie ont été activement suivis pendant 14 ans afind'évaluer la survenue de la varicelle et du zona. A la fin de l'étude en2009, 38 % des enfants inclus dans l'étude avaient reçus une deuxième dosedu vaccin contre la varicelle. Il faut noter qu'en 2006, une deuxième dose devaccin contre la varicelle a été recommandée aux Etats-Unis. Sur l'ensembledu suivi, l'incidence de la varicelle a été environ 10 fois plus faible chezles sujets vaccinés que chez les enfants du même âge dans la périodepré-vaccinale (l'efficacité sur le terrain du vaccin estimée pendant lapériode de l'étude était entre 73 % et 90 %). En ce qui concerne le zona,l'incidence de zona a été plus faible chez les sujets vaccinés contre lavaricelle pendant la période de suivi par rapport aux enfants du même âgeayant présenté des antécédents de varicelle de type sauvage dans la périodepré-vaccinale (risque relatif = 0,61, IC à 95 % 0,43 – 0,89). Les cas devaricelle et de zona ont généralement été bénins.

Dans une seconde étude de surveillance à long terme, cinq enquêtestransver­sales sur l'incidence de la varicelle, chacune à partir d'unéchantillon randomisé d'environ 8 000 enfants et adolescents de 5 à19 ans, ont été menées sur 15 ans, de 1995 (période pré-vaccinale) à2009. Les résultats ont montré une baisse progressive des taux de varicelled'un total de 90 à 95 % (environ 10 à 20 fois) de 1995 à 2009 dans tousles groupes d'âge, à la fois chez les enfants et les adolescents vaccinés etnon vaccinés. En outre, une diminution d'environ 90 % (environ 10 fois) destaux d'hospitalisation liés à la varicelle a été observée dans tous lesgroupes d'âge.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas demandée pourles vaccins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de tolérance pré-cliniques classiques n'ont pas étéeffectuées, dans la mesure où il n'y a pas de données pré-cliniquesparti­culières concernant la tolérance, autres que les données déjà inclusesdans les autres sections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

Saccharose, gélatine hydrolysée, urée, chlorure de sodium, L-glutamatemono­sodique, phosphate disodique anhydre, phosphate monopotassique, chlorure depotassium.

Pour toute information concernant les traces de composants résiduels, voirrubriques 2, 4.3 et 4.4.

Solvant :

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement­.Cependant, la stabilité a été démontrée pendant 30 minutes entre +20°Cet +25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (2°C – 8°C). Conserver leflacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon

Poudre en flacon de 3 mL (verre de Type I) muni d'un bouchon (caoutchoucbutyle) et un capuchon amovible (aluminium).

Seringue préremplie

Solvant en seringue préremplie de 1 mL (verre de Type I) munie d'unbouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et d'un capuchon d'embout (caoutchoucstyrène-butadiène), sans aiguille.

Solvant en seringue préremplie de 1 mL (verre de Type I) munie d'unbouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle), et d'un capuchon d'embout (caoutchoucstyrène-butadiène), avec deux aiguilles séparées dans une plaquettether­moformée.

Boîte de 1 ou 10 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant reconstitution, le flacon contient une poudre blanche à blanc casséet la seringue préremplie contient un solvant liquide clair, incolore. Levaccin reconstitué est un liquide clair, incolore à jaune pâle.

Eviter tout contact avec des désinfectants.

Pour reconstituer le vaccin, utiliser uniquement le solvant fourni avec laseringue préremplie.

Il est important d’utiliser une seringue et une aiguille stérilesdistinctes pour chaque patient afin de prévenir la transmission d’agentsinfectieux d’un sujet à un autre.

Une aiguille doit être utilisée pour la reconstitution et une nouvelleaiguille distincte pour l’injection.

Instructions pour la préparation du vaccin

Pour fixer l’aiguille, elle doit être fermement placée sur l'embout de laseringue et sécurisée par une rotation d’un quart de tour (90°).

Injecter la totalité du contenu de la seringue préremplie dans le flaconcontenant la poudre. Agiter doucement afin de mélanger parfaitement.

Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre enévidence la présence de particules étrangères et/ou tout changement del'aspect physique. Le vaccin ne doit pas être utilisé s'il est noté laprésence de particules ou si l'apparence n'est pas celle d'un liquide clairincolore à jaune pâle après reconstitution.

Il est recommandé d’administrer le vaccin immédiatement aprèsreconstitution afin de minimiser la perte d’activité. Jeter le vaccinreconstitué s’il n’est pas utilisé dans les 30 minutes.

Ne pas congeler le vaccin reconstitué.

Prélever la totalité du contenu du flacon avec une seringue, changerl’aiguille et injecter le vaccin par voie sous-cutanée ouintramusculaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MSD VACCINS

162, AVENUE JEAN JAURES

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 766 2 8 : poudre en flacon (verre de Type I) avec un bouchon(caoutchouc butyle) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de TypeI) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchoucstyrène-butadiène) – boîte de 1.

· 34009 364 677 7 4 : poudre en flacon (verre de Type I) avec un bouchon(caoutchouc butyle) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de TypeI) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchoucstyrène-butadiène) – boîte de 10.

· 34009 368 764 1 5 : poudre en flacon (verre de Type I) avec un bouchon(caoutchouc butyle) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de TypeI) avec un bouchon-piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchoucstyrène-butadiène), avec 2 aiguilles séparées – boîte de 1.

· 34009 368 765 8 3 : poudre en flacon (verre de Type I) avec un bouchon(caoutchouc butyle) + 0,5 mL de solvant en seringue préremplie (verre de TypeI) avec un bouchon piston (caoutchouc chlorobutyle) et un capuchon (caoutchoucstyrène-butadiène), avec 2 aiguilles séparées – boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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