VASTAREL 20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VASTAREL 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate detrimétazidi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : Jaune orangé S (E 110) et rouge de cochenilleA (E 124).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitementsym­ptomatique des patients adultes atteints d’angine de poitrine (angor)stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance auxtraitements antiangineux de première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Un comprimé de trimétazidine 20 mg, trois fois par jour au momentdes repas.

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et latrimétazidine doit être arrêtée en l’absence de réponse.

Insuffisants rénaux

La posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénalemodérée (Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/min]) ( voir rubriques4.4 et 5.2), est d’un comprimé de 20 mg deux fois par jour, i..e. uncomprimé le matin et un le soir, au moment des repas.

Sujets âgés

Une augmentation de l’exposition à la trimétazidine, due à uneinsuffisance rénale liée à l’âge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chezles sujets âgés. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée(Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/min]), la posologie recommandéeest d’un comprimé de 20 mg deux fois par jour, i.e., un comprimé le matinet un le soir, au moment des repas. Chez les sujets âgés, l’adaptationpo­sologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la trimétazidine chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la trimétazidine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome desjambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

· Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament n’est pas un traitement curatif de la crise d’angor, iln’est pas non plus indiqué comme traitement initial de l’angor instable, oude l’infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant lespremiers jours d’hospitalisation.

En cas de survenue d’une crise d’angor, une réévaluation de lacoronaropathie s’impose, et une adaptation du traitement doit être discutée(traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens(trem­blement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrementrecher­chés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patientsdoivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens,un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale,doit conduire à l’arrêt définitif de la trimétazidine.

L’incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversiblesà l’arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les4 mois suivant l’arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniensper­sistent plus de 4 mois après l’arrêt du traitement, il faut demanderl’avis d’un neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou unehypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitementanti­hypertenseur (voir rubrique 4.8).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patientspour lesquels une augmentation de l’exposition est attendue :

· Insuffisance rénale modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2),

· Sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

Sportifs : Ce médicament contient une substance active pouvant induire uneréaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Ce médicament contient du jaune orangé S (E110) et du rouge cochenille A(E124) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la trimétazidine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviterl’uti­lisation de VASTAREL pendant la grossesse.

On ne sait pas si la trimétazidine/mé­tabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourissons ne peut être exclu.VASTAREL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Les études de reprotoxicité n’ont pas montré d’effet sur la fertilitédes rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La trimétazidine n’a pas montré d’effets hémodynamiques dans lesétudes cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont étéobservés après commercialisation (voir rubrique 4.8), pouvant affecterl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Concernant les effets indésirables associés à l’utilisation de latrimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues desnotifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1000) ; très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être calculée, à partirdes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les informations disponibles en cas de surdosage avec la trimétazidine sontlimitées. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEE ANTI-ANGINEUSE, code ATC :C01EB15

(C : système cardio-vasculaire)

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la celluleexposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du tauxintracellulaire de l'A.T.P. Elle assure ainsi le fonctionnement des pompesioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintientl'ho­méostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l’oxydation duglucose. L’énergie ainsi générée dans la cellule ischemiée par oxydationdu glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à laβ-oxydation. La potentialisation de l’oxydation du glucose optimise leprocessus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d’unmétabolisme énergétique adéquat pendant l’ischémie.

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agitcomme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les tauxintracellu­laires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sontobtenus en l’absence d’effets hémodynamiques concomitants.

Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la sécurité de latrimétazidine dans le traitement de patients atteints d’un angor chronique,en monothérapie ou en association à d’autres traitements antiangineux chezdes patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, latrimétazidine (60 mg/jour) en association au metoprolol 100 mg par jour(50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significativeles paramètres d’épreuves d’effort et les symptômes cliniques versusplacebo : durée totale de l’exercice + 20,1s, p=0,023, travail total+0,54 METs, p=0,001, délai d’apparition d’un sous-décalage du segment STde 1mm +33,4s, p=0.003, délai d’apparition de l’angor +33,9s, p<0,001,fréquence des crises angineuses/ semaine, –0,73, p=0,014, consommationheb­domadaire de dérivés nitrés d’action rapide –0,63, p=0,032, sanschangement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo(Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d’aténolol (une foispar jour), l’ajout d’un comprimé à libération modifiée (2 fois parjour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entrainé un allongementsig­nificatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai d’apparition d’unsous-décalage de 1 mm du segment ST à l’épreuve d’effort, dans unsous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différencesig­nificative a également été mise en évidence sur le délai d’apparitionde l’angor (p=0,049). Il n’y a pas de différence significative entre lesgroupes, sur les critères secondaires d’évaluation (durée totale del’exercice, travail total et critères d’évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduitependant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d’aténolol par jour,deux dosages de trimétazidine (70 mg/j et 140mg/j) ont été évalués versusplacebo. La trimétazidine n’a pas démontré de bénéfice dans la populationtotale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur lescritères d’évaluation ergométriques (durée totale de l’effort, délaid’apparition d’un sous décalage ST de 1 mm et délai d’apparition del’angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré defaçon significative la durée totale de l’effort (+23,8s versus +13,1splacebo, p=0,001) et le délai d’apparition de l’angor (+43,6s versus +32,5splacebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n=1574)défini dans une analyse post-hoc.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Par voie orale, l'absorption de la trimétazidine est rapide et le picplasmatique apparaît moins de 2 heures après la prise du médicament.

· La concentration plasmatique maximale atteinte, après administratio­nunique per os de 20 mg de trimétazidine, est d'environ 55 ng.ml-1.

· L'état d'équilibre, atteint entre 24 et 36 heures lors d'uneadministration répétée, est très stable au cours du traitement.

· Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ce qui préjuge d'unebonne diffusion tissulaire; la fixation protéique est faible : sa valeurmesurée in vitro est de 16 %.

· L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voieurinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

· La demi-vie d'élimination est en moyenne de 6 heures.

La pharmacocinétique de la Trimétazidine est linéaire suite àl’administration d’une dose unique allant jusqu’à 100 mg. Les dosesrépétées montrent une pharmacocinétique linéaire dans le temps.

Sujets âgés

L’exposition à la trimétazidine peut être augmentée chez les patientsâgés en raison de la diminution de la fonction rénale liée à l’âge. Uneétude de pharmacocinétique réalisée spécifiquement chez des participantsâgés de 75 à 84 ans ou très âgés (≥85 ans) a montré quel’exposition à la trimétazidine en cas d’insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine entre 30 et 60ml/min) était respectivemen­taugmentée d’un facteur 1.0 et 1.3 en comparaison aux participants plusjeunes (30–65 ans) présentant une insuffisance rénale modérée. Aucunproblème de sécurité n’a été observé chez les sujets âgés par rapportà la population générale.

Insuffisance rénale

L’exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliée par 1,7 chezles patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 60 mL/min) et par 3.1 chez les patientsatteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30ml/min) en comparaison aux volontaires sains ayant une fonctionrénale normale. Aucun problème de sécurité n’a été observé dans cettepopulation par rapport à la population générale.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n’ont pas étéévalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez lesrats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluantl’éva­luation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude invivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le ratn’ont pas montré d’embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, lafertilité n’a pas été altérée et aucun effet sur le développementpos­tnatal n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, mannitol, povidone, stéarate de magnésium, talc

Pelliculage : Mélange d'excipients pour enrobage rouge 37771 FRG (dioxydede titane (E 171), glycérol, laque aluminique jaune orangé S (E 110), laquealuminique rouge cochenille A (E 124), macrogol 6000, hypromellose, stéarate demagnésium).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 25, 30, 40, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 rue Carnot

92284 Suresnes

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 322 044 6 5 : plaquette(s) PVC-aluminium de 10 comprimé(s).

· 34009 322 045 2 6 : plaquette(s) PVC-aluminium de 15 comprimé(s).

· 34009 322 046 9 4 : plaquette(s) PVC-aluminium de 20 comprimé(s).

· 34009 322 047 5 5 : plaquette(s) PVC-aluminium de 25 comprimé(s).

· 34009 322 048 1 6 : plaquette(s) PVC-aluminium de 30 comprimé(s).

· 34009 322 049 8 4 : plaquette(s) PVC-aluminium de 40 comprimé(s).

· 34009 322 050 6 6 : plaquette(s) PVC-aluminium de 60 comprimé(s).

· 34009 322 051 2 7 : plaquette(s) PVC-aluminium de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie.Re­nouvellement non restreint.

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