VELBE 10 mg, poudre pour solution injectable I.V. - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VELBE 10 mg, poudre pour solution injectable I.V.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate devinblastine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Quantité exprimée en vinblastine anhydre.

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable I.V.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens ;

· Cancer du testicule ;

· Sarcome de Kaposi ;

· Choriocarcinomes ;

· Cancer de l'ovaire ;

· Cancer du sein ;

· Cancer du rein ;

· Cancer de la vessie ;

· Certains cas d'histiocytose.

4.2. Posologie et mode d'administration

La vinblastine s'emploie par voie intraveineuse stricte, à intervallesminimum de 7 jours sous contrôle de la numération formule sanguine.

Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2000 élémentspar mm3 , retarder l'injection jusqu'à normalisation.

Il s'utilise parfois en perfusion continue sur 4 ou 5 jours.

· Chez l'enfant : La dose initiale est de 2,5 mg/m2 de surface corporelle.La posologie peut être augmentée par palier de 1,25 mg/m2 par semaine pouratteindre une dose maximale de 12,5 mg/m2 .

· Chez l'adulte : La dose initiale est de 4 à 7 mg/m2 de surfacecorporelle avec un maximum de 18,5 mg/m2 de surface corporelle par semaine.Pour la plupart des patients, la dose hebdomadaire se situe entre 5,5 à7,4 mg/m2. En perfusion continue la posologie est de 1,5 à 2 mg/m2/j pendant5 jours.

En cas d'élévation de la bilirubine directe supérieure à 50 µmol/l ladose de vinblastine doit être diminuée de 50 % (voir rubrique 5.2).

Ce médicament ne s'utilise que par VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

Il est recommandé de diluer la vinblastine dans des poches de 50 à 100 mlet de l'administrer en perfusion intraveineuse rapide de 5 à 10 minutes, ensurveillant l'absence d'extravasation. (Cette reconstitution vise à éviter leserreurs de voie d'administration).

La vinblastine doit être administrée par des personnes expérimentées.

Préparation des solutions

Pour préparer une solution titrée à 1 mg/ml de vinblastine, injecter dansle flacon stérile 10 ml de solution salée isotonique pour préparationsin­jectable. Ne pas utiliser d'autres solvants. Le produit se dissoutinstan­tanément en donnant une solution limpide.

Après reconstitution, les solutions non utilisées ne doivent pas êtreconservées plus de 24 heures

Il ne doit pas être mélangé dans la même seringue à d'autresproduits.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· grossesse, allaitement ;

· neutropénie non liée à la maladie traitée ;

· infections ;

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune et la phénytoïneà visée prophylactique. (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lesvaccins vivants atténués et avec l'itraconazole.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATTENTION VOIE INTRAVEINEUSE STRICTE.

« Décès ou séquelles neurologiques majeures en cas d'administration parvoie intrathécale. Lors de chimiothérapies anticancéreuses associant lavinblastine en administration intraveineuse à des médicaments administrés parvoie intrathécale, dissocier dans le temps l'administration intraveineuse devinblastine et l'administration intrathécale d'autres anticancéreux. Voirrubrique 4.2 pour modalités d'administration. »

Tout contact de la solution avec l'œil doit être évité (risqued'irritation importante voire d'ulcération de la cornée si le produit estprojeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'œilimmédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique.En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eaupuis au savon doux et rincer abondamment.

· Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaqueischémique (voir rubrique 4.8) ;

· Contrôler la numération formule sanguine avant chaque injection.L'ap­parition d'une leucopénie ou d'une thrombopénie nécessite unesurveillance étroite du risque infectieux et une éventuelle adaptationposo­logique pour la prochaine injection de vinblastine ;

· Chez des patients présentant un envahissement médullaire, la leucopénieou la thrombopénie peut être profonde et de survenue rapide avec des dosesmodérées de vinblastine ;

· Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins et lademi-vie plasmatique de la vinblastine avec majoration des effets indésirables.La posologie devra être adaptée chez ces patients en fonction de labilirubinémie (voir rubriques 4.2 et 5.2) ;

· Un régime préventif de la constipation est recommandé chez les patientstraités.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS COMMUNES À TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

+ Phénytoïne

(introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certainsantican­céreux).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine,car­mustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytostatique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne

(en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine,car­mustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

+ Ciclosporine

(décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

+ Tacrolimus

(par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lympho-prolifération.

INTERACTIONS SPÉCIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de sonmétabolisme hépatique.

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contre indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La prudence s'impose chez les patients sous vinblastine compte-tenu deseffets indésirables du produit.

4.8. Effets indésirables

Ils sont liés à la dose administrée. C'est la leucopénie qui est lefacteur dose-limitant. Les effets neurologiques viennent au second plan.

La dépression médullaire, en particulier la leucopénie est l'effet le pluscouramment observé avec la vinblastine. C'est le facteur dose-limitant. Lenadir survient entre le 5ème et le 10ème jour après l'administration, avecretour à la normale en 7 à 14 jours.

L'atteinte des plaquettes et de la lignée rouge reste modérée sauf en casde dépression médullaire due à une radiothérapie ou en cas d'association àdes médicaments hématotoxiques.

Des cas de constipation, anorexie, nausées, vomissements, douleursabdomi­nales, mucite, diarrhée, hémorragie digestive sur ulcère pré-existantet plus rarement d'entérocolite hémorragique ont été signalés avec lavinblastine à doses usuelles.

L'atteinte du système nerveux végétatif se manifeste par l'apparitiond'une constipation accompagnée de douleurs abdominales avec parfois uneévolution vers un iléus paralytique.

Ce tableau s'observe habituellement pour des posologies élevées.

Des neuropathies périphériques peuvent apparaître après administration­prolongée, annoncées par une diminution ou une abolition des réflexesostéo­tendineux et des paresthésies vers 5 à 6 mg en doses cumulées. Cessignes imposent l'arrêt du traitement ou une réduction de posologie; laréversibilité des symptômes demande plusieurs semaines ou mois.

Des céphalées et parfois des crises convulsives ont été observées lorsde l'utilisation de la vinblastine.

Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (II, V,VI, VII). Les troubles auditifs et vestibulaires par atteinte de la 8ème pairecrânienne sont peu décrits avec les vinca-alcaloïdes: la symptomatologie peutêtre une surdité partielle ou totale, transitoire ou définitive, ou destroubles de l'équilibration.

L'association de la vinblastine à des substances ototoxiques telles que lecisplatine doit être prudente.

Des troubles visuels et laryngés par atteinte des paires crâniennes ontété signalés.

Des cas de dyspnée et bronchospasme sévère ont été rapportés avec lesvinca-alcaloïdes.

Ils sont survenus le plus souvent lorsque les vinca-alcaloïdes étaientassociés à la mitomycine C (voir rubrique 4.5).

Ces réactions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suiventl'injection de vinca-alcaloïdes et peuvent survenir jusqu'à deux semainesaprès l'administration d'une dose de mitomycine C.

Des cas d'hypertension ont été rapportés.

Lors de chimiothérapie associant vinblastine, bléomycine et cisplatine, descas d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de syndrome deRaynaud ont été rapportés.

Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angoret/ou modifications transitoires de l'électrocardi­ogramme) ont étérapportés (voir rubrique 4.4).

Alopécies toujours transitoires (la réversibilité pouvant parfois êtreobservée avant la fin du traitement), malaise, azoospermie, douleurs osseuses,douleur de la mâchoire, douleur au site tumoral ont été décrits avec lavinblastine.

On a signalé à fortes doses la survenue d'hyponatrémies liées à unesécretion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie est proportionnelle à la dose administrée et résulteraen l'exacerbation des effets indésirables habituellement rencontrés.

Le risque majeur est la myélosuppression, une surveillance hématologique­quotidienne est nécessaire.

En cas de surdosage, la neurotoxicité est comparable à celle rencontréelors d'un traitement par vincristine.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Conduite à tenir:

· Surveiller et traiter une éventuelle sécrétion inappropriée en hormoneantidi­urétique ;

· Administration prophylactique d'anticonvulsi­vant ;

· Prévention et traitement de l'iléus paralytique ;

· Surveillance cardio-vasculaire ;

· Surveillance hématologique quotidienne.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Alcaloïdes végétaux, Vinca-alcaloïdeset analogues, code ATC : L01CA01.

Antinéoplasique cytostatique de la classe des vinca-alcaloïdes. Son moded'action n'est pas entièrement connu. Les caractéristiques suivantes ont étémises en évidence:

· fixation sur tubuline intracellulaire ;

· interférence dans les voies métaboliques des acides aminés quiconduisent de l'acide glutamique à l'acide citrique et à l'urée (étude enculture de tissus qui tendent à être confirmées par des expériences in vivoen expérimentation animale) ;

· action antitumorale antagonisée par l'acide glutamique ou par letryptophane, mais pas par l'acide aspartique (les acides glutamique etaspartique protègent la souris vis-à-vis des doses létales devinblastine) ;

· action sur la production d'énergie cellulaire nécessaire à lamitose ;

· interférence avec la synthèse des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Après injection I.V. rapide chez des patients cancéreux, la cinétiqueplas­matique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma,respecti­vement de 3,7 minutes; 1,6 heures et 24,8 heures ;

· Le volume du compartiment central représente 70 % du poids corporel,évoquant une liaison rapide aux éléments figurés du sang. La liaisontissulaire est importante et réversible ;

· On retrouve une faible accumulation dans l'organisme 48 à 72 heuresaprès l'injection ;

· Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzyme de la sous-famille des CYP 3A. Cette voie métabolique peut êtrealtérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant desinhibiteurs puissants de ces isoenzymes (voir rubrique 4.5 et 4.2) ;

· L'élimination est essentiellement biliaire: ainsi, toute modification dela fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux sanguins et dela demi-vie de la vinblastine avec risque de toxicité ;

· La vinblastine n'est pas hémodialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez le rat et la souris n'ont pas apporté depreuves de carcinogénicité.

Ceci est due à l'absence d'activité mutagène des vinca-alcaloïdes.

On a noté des anomalies du sperme chez les souris, toutefois, des étudescomplémen­taires n'ont pas montré de diminution de la fertilité chez lessouris mâle.

La dose IV létale médiane chez les souris est de 10 mg/kg de poidscorporel, et de 2,9 mg/kg chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide sulfurique à 1 %, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Le sulfate de vinblastine ne doit pas être mélangé dans la même seringueà d'autres produits.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 3 ans.

Après reconstitution: 24 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (auréfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I de 10 ml fermé par un bouchon enbromobutyle.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

En cas de contact du produit avec l'œil, faire immédiatement un lavageabondant et prolongé.

En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondantà l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé.

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objetd'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particulesou d'une décoloration.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 311 202 4 7 : poudre pour solution injectable en flacon (verreincolore), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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