VENLAFAXINE BLUEFISH LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE BLUEFISH LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 37,5 mg de venlafaxine (sous forme de chlorhydratede venlafaxine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de taille « 3 » à coiffe gris clair opaque et corps pêche opaqueprésentant des bandes d'encre rouge radiales, circulaires épaisses et finessur la coiffe et le corps de la gélule.

La gélule est remplie de 3 micro-comprimés chacun de 12,5 mgblancs/blan­cs cassés, ronds, biconvexes, pelliculés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

· Prévention des récidives d'épisodes dépressifs majeurs.

· Traitement du trouble Anxiété sociale (phobie sociale).

4.2. Posologie et mode d'administration

La venlafaxine n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n'ont pas permis de démontrerl'ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la venlafaxine dans d'autresindications chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas étéétablies.

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg par jour en une prise. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation dedose jusqu'à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentations de dosepeuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus. Si la sévéritédes symptômes cliniques le justifie, la posologie peut être augmentée àintervalles de temps plus rapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nesera augmentée qu'après évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La posologieminimale efficace devra être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives d'épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives d'EDM est la même que celle utilisée pendantl'épisode traité.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg par jour en une prise. Il n'a pas été démontré que des posologiesplus élevées permettaient d'obtenir un bénéfice additionnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nesera augmentée qu'après évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La posologieminimale efficace devra être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Aucune adaptation spécifique de la dose de venlafaxine n'est considéréecomme nécessaire sur le seul critère de l'âge du patient. Cependant, laprudence s'impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d'insuffisance rénale, de l'éventualité de modifications liées àl'âge de la sensibilité et de l'affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

D'une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doit êtreenvisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, uneadaptation individuelle de la posologie peut être néanmoins nécessaire.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel dutraitement devra être soupesé par rapport à ses risques pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère.

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un taux de filtration glomérulaire (GRF) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (GFR <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d'adapter la posologie au cas par cas.

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). En casde symptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors del'interruption du traitement, le retour à la posologie précédemment prescritepeut être envisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre la diminutionde la posologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d'un des repas, si possible à heure fixe. Les gélulesdoivent être avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées,ni écrasées, ni croquées ou dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des adaptations posologiquesin­dividuelles peuvent être nécessaires.

Les gélules de venlafaxine à libération prolongée contiennent dessphéroïdes qui libèrent lentement le médicament dans l'appareil digestif. Lafraction insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut être retrouvéedans les selles.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, destremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAO irréversible.La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de VENLAFAXINE BLUEFISH LP est déconseillée chez les enfantset adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation, et le développement cognitif et comportemental.

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, le développement d’unsyndrome sérotoninergique ou d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)pouvant engager le pronostic vital, peut être observé sous traitement parvenlafaxine, notamment en cas d'association à d’autres agentssérotoni­nergiques (notamment les ISRS, les IRSN et les triptans), avec lesmédicaments altérant le métabolisme sérotoninergique tels que les IMAO (ex.: le bleu de méthylène), ou avec les antipsychotiques ou d’autresantago­nistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desaltérations de l'état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex: nausées,vomis­sements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndromeséroto­ninergique peut ressembler à un SMN, qui comporte une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité neurovégétative avec de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales et des altérations de l’étatmental.

Si l’association de la venlafaxine à d’autres substances pouvantaffecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/oudopaminer­giques est cliniquement justifiée, une surveillance attentive dupatient est conseillée, particulièrement lors de l’instauration dutraitement et des augmentations posologiques. Si un syndrome sérotoninergiqueest suspecté, une diminution de la dose ou un arrêt du traitement doit êtreenvisagé selon la sévérité des symptômes.

L’utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pasrecommandée.

Une mydriase peut survenir au cours d'un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d'élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitementimmédiat ont été rapportés. L'existence d'une pression artérielle élevéedevra être recherchée attentivement chez tous les patients, et toutehypertension artérielle préexistante devra être contrôlée avant de débuterle traitement. La pression artérielle devra être contrôlée périodiquemen­t,après instauration du traitement et après les augmentations de posologie. Laprudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologiessous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations de pressionartérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

La venlafaxine n'a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l'expérience acquise depuis la commercialisation, des cas d'arythmiecardiaque fatale ont été rapportés avec la venlafaxine, en particulier lorsde surdosage. Les risques encourus doivent être soupesés au regard desbénéfices attendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patientsprésentant un risque élevé d'arythmie cardiaque sévère.

Des convulsions peuvent survenir lors d'un traitement par venlafaxine. Commeavec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être instaurée avecprudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions, et lespatients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas decrise convulsive, le traitement doit être interrompu.

Des cas d'hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del'hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued'une hyponatrémie.

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl'agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d‘ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro‑intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragies peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risqued’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). Comme avec d'autresmédicaments inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine doitêtre utilisée avec prudence chez les patients prédisposés aux saignements,comme les patients sous anticoagulants et sous antiagrégants plaquettaires.

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d'un traitement aulong cours.

La sécurité d'emploi et l'efficacité du traitement par venlafaxine enassociation à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n'ont pas étéétablies. L'administration concomitante de venlafaxine et de produitsamaigris­sants n'est pas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée pourperdre du poids, seule ou en association avec d'autres produits.

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l'humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d'autres antidépresseurs, lavenlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayantreçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl'instauration du traitement, lors de changements de posologie et à l'arrêt dutraitement.

Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'agressivité.

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l'arrêt dutraitement, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles essais cliniques, des événements indésirables étaient observés àl'arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive des doses ouaprès interruption du traitement) chez approximativement 31% des patientstraités par la venlafaxine et 17 % des patients sous placebo. Le risque desyndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée detraitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de la posologie.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés ; cependant chez certains patients, leur intensité peutêtre sévère. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivantl'arrêt du traitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ontété rapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger chez certainspatients (2–3 mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors del'arrêt du traitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxine surune durée de plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient (voirrubrique 4.2).

L'utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d'uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d'une incapacité àrester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souvent dèsles premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l'augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l'importance de l'hygiène dentaire.

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d’un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants par voie orale peuts’avérer nécessaire.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ainsi queles inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)peuvent provoquer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8).Des cas de dysfonctions sexuelles persistantes sur le long terme dans lesquellesles symptômes continuaient ont été rapportés malgré l’arrêt desISRS/IRSN.

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide, n'estpas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement parla venlafaxine peut être débuté après une période d'arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

+ IMAO réversible, non sélectif (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez des patientsayant récemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine,ou ayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuterun IMAO. Ces réactions incluaient des tremblements, des myoclonies, unediaphorèse, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, dessensations vertigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndromemalin des neuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­quepouvant engager le pronostic vital peut survenir sous traitement parvenlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante d'autressubstances susceptibles d'affecter le système de neurotransmet­teurssérotoni­nergiques (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, le lithium, lasibutramine, le tramadol, la buprénorphine ou le millepertuis [Hypericumper­foratum]), avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­que(incluant les IMAO ex. : le bleu de méthylène), ou avec les précurseurs de lasérotonine (comme les suppléments contenant du tryptophane).

Si l'association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'instauration du traitement et des augmentations posologiques. L'utilisation­concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que lessuppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avecd'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d'autres substances agissant sur le SNC.

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, commepour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d'éviter la consommation d'alcool.

+ Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del'ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 %chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4(ex: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d'un patient comprend une association d'un inhibiteur du CYP3A4 et devenlafaxine.

+ Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l'usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir paragraphe « Syndromeséroto­ninergique »).

+ Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'estconnue.

+ Imipramine

La venlafaxine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'imipramine et du2-OH-imipramine. Lors de l'administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l'ASC du2-OH-désipramine a été observée. L'imipramine n'a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue. L'administrati­onconcomitante de venlafaxine et d'imipramine doit être faite avec prudence.

+ Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l'halopéridol administré par voie oralea montré une réduction de 42 % de la clairance totale, une augmentation de70 % de l'ASC, une augmentation de 88 % de la Cmax, mais aucune modificationde la demi-vie de l'halopéridol. Ces observations doivent être prises encompte chez les patients traités par une association d'halopéridol et devenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pasconnue.

+ Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50 % l'ASC de larispéridone, mais n'a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

+ Métoprolol

L'administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d'interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d'environ 30 – 40 %, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l'alpha-hydroxymétoprolol. La pertinenceclinique de cette observation chez les patients hypertendus n'est pasconnue.

Le métoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de lavenlafaxine ou de son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. Laprudence est recommandée en cas d'administration concomitante de venlafaxine etde métoprolol.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une réduction de28 % de l'ASC et une réduction de 36 % de la Cmax pour cette substance.L'in­dinavir n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et de laO-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

+ Médicaments métabolisés par les isoenzyme du Cytochrome P450

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteurrela­tivement faible du cytochrome CYP2D6. La venlafaxine n’a pas inhibé leCYP3A4 (alprazolam et carbapazépine), le CYP1A2 (caféine), le CYP2C9(tolbutamide) ni le CYP2C19 (diazépam) dans les études in vivo.

+ Contraceptifs oraux

Des études post-autorisation ont mis en évidence des grossesses nondésirées chez des patientes prenant des contraceptifs oraux lors de leurtraitement par venlafaxine. Il n’y a pas de preuve claire que ces grossessesrésultent d’une interaction avec venlafaxine. Aucune étude d’interactionavec le contraceptif n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte quesi les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de la grossesse, pourrait augmenterle risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’existence d’uneassociation entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut êtreexclu avec la venlafaxine, compte-tenu du mécanisme d’action impliqué(inhibition de la recapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage,soit à des signes d’imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité descas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl’accouche­ment.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8)

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peutêtre exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter­l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE BLUEFISHLP doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE BLUEFISH LP pourla mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psycho-actif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

En général, le profil d'effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d'appétit, perte de poids, augmentation de la pressionartérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont été observés(voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables à type d'idées suicidaires ont étéobservées dans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd'hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d'auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies

Au cours des études cliniques, les réactions indésirables les plusfréquemment rapportées (> 1/10) ont été les nausées, la sécheressebuccale, les céphalées et l'hypersudation (incluant les sueurs nocturnes).

Les réactions indésirables sont énumérées ci-après, par classeanatomo-fonctionnelle et par fréquence. Les fréquences sont définies commesuit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

Voir rubrique 4.4.

Dans les études cliniques poolées, l'incidence des céphalées est de30,3 % dans le groupe venlafaxine versus 31,3 % dans le groupe placebo.

**** Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

L'arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduithabitu­ellement à des symptômes de sevrage. Les réactions les plusfréquemment observées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (ycompris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêvesintenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements,ver­tiges, céphalées et syndrome grippal. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés et disparaissent spontanément ; cependant, chez certainspatients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Par conséquent, lorsquele traitement par la venlafaxine n'est plus nécessaire, il est conseillé dediminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemmentrap­portés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modificationsdu niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, desconvulsions et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent desmodifications électrocardio­graphiques (ex : allongement de l'intervalle QT,bloc de branche, allongement du QRS), une tachycardie ventriculaire, unebradycardie, une hypotension, des vertiges, et un décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités parvenlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celuides patients traités par ISRS.

Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilité dela toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certainescarac­téristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairementétablie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions devenlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicamentcom­patible avec une bonne prise en charge du patient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'inductionde vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqués'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques­.L'administra­tion de charbon activé peut également limiter l'absorption de lasubstance active.

La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et l'exsanguino-transfusionsont peu susceptibles de présenter un intérêt. Il n'existe pas d’antidotespé­cifique connu de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC :NO6AX16.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'hommesemble être associé à la potentialisation de l'activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, laO-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteurfaible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actifréduisent la sensibilité ß-adrénergique après administration aigüe (doseunique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture deneurotransmet­teurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sonttrès similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à courtterme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu,randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacitéde la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationpro­longée, soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour.

Dans l'étude à 6 mois, aucune démonstration n'a été faite d'uneefficacité supérieure dans le groupe ayant reçu des doses allant de 150 à225 mg/jour par rapport à celui ayant reçu des doses de 75 mg/jour.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthyl-venlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibrede la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéairepour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme pré-systémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules àlibération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximalesde venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures,respec­tivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxinesont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule àlibération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un tauxd'absorption plus lente mais le même niveau final d'absorption que le compriméà libération immédiate.

Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de la venlafaxine etde l'ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthyl-venlafaxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et invivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. Lavenlafaxine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urinesen 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODVconjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Lesclairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg et 0,4 ±0,2 L/h/kg.

Age et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chezles métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser desschémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est ànoter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine estallongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduited'environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitantune hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pasrévélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans unelarge gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l'homme. La dose seuil pour l'apparition de cesévènements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l'homme. Le risquepotentiel chez l'homme n'est pas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone, talc, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage : Ethylcellulose, copovidone.

Enveloppe : Oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d'impression : Gomme laque, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aclar/Alu­miniumou PVC/PVdC/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 924 6 8 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 346 925 2 9 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 346 926 9 7 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 346 927 5 8 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 346 928 1 9 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 346 929 8 7 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 300 186 6 8 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVdC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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