VENLAFAXINE KRKA L.P. 37,5 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE KRKA L.P. 37,5 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Venlafaxine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.37,5 mg

Sous forme de chlorhydrate devenlafaxine­.............­.............­.............­.............­.............­.......42,43 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : 32,5 mg de saccharose par gélule àlibération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule de gélatine à libération prolongée opaque (corps : blanc, coiffe: brun-rose) contenant un granulé de couleur blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement du trouble anxiété sociale (phobie sociale).

Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg par jour en une prise. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par palier de 2 semaines ou plus. Sicela se justifie sur le plan clinique en raison de la sévérité dessymptômes, la posologie peut être augmentée à intervalles de temps plusrapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives des épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives des EDM est la même que celle utilisée pendantl'épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Trouble Anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation deposologie jusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg en une prise quotidienne. Il n'a pas été démontré que des posologiesplus élevées permettaient d'obtenir un bénéfice additionnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu'à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d'utiliser une posologie de 37,5 mg/jour de venlafaxineà libération prolongée pendant 7 jours. La posologie doit ensuite êtreaugmentée à 75 mg/jour. Les patients ne répondant pas à la posologie de75 mg/jour peuvent bénéficier d'une augmentation de posologie jusqu'à uneposologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentations posologiques peuvent êtreeffectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Patients âgées

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n'est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l'âge du patient. Cependant, laprudence s'impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d'insuffisance rénale, de l'éventualité de modifications liées àl'âge de la sensibilité et de l'affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

Population pédiatrique

La venlafaxine n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n'ont pas permis de démontrerl'ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la venlafaxine dans d'autresindications chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas étéétablies.

Patients présentant une insuffisance hépatique

D'une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doit êtreenvisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, uneadaptation individuelle de la posologie parait néanmoins souhaitable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d'adapter la posologie au cas par cas.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt de la venlafaxine

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).Cependant, le délai nécessaire à la diminution progressive ainsi que laquantité de dose réduite peuvent dépendre de la dose, de la durée dutraitement et des caractéristiques individuelles du patient. Chez certainspatients, l’arrêt du traitement peut devoir s’effectuer trèsprogressivement sur des périodes de plusieurs mois ou plus. En cas desymptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors de l'interruptiondu traitement, le retour à la posologie précédemment prescrite peut êtreenvisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre la diminution de laposologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d'un des repas, si possible à heure fixe. Les gélulesdoivent être avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées,ni écrasées, ni croquées ou dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés dans la rubrique 6.1.

L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, destremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAOirréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires,d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration­clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, lespatients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pourles patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Population pédiatrique

L'utilisation de VENLAFAXINE KRKA L.P. est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentativede suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pourdétecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­quepouvant engager le pronostic vital peut survenir sous traitement par lavenlafaxine, notamment en cas d'utilisation concomitante avec d'autressubstances susceptibles d’affecter le système de transmissionsé­rotoninergique (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, lesamphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum], le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorpha­ne,le tapentadol, la pethidine, la méthadone et la pentazocine), avec desmédicaments altérant le métabolisme de la sérotonine (tels que les IMAO, ex.: le bleu de méthylène), avec les précurseurs de la sérotonine (comme lessuppléments contenant du tryptophane), ou avec les antipsychotiques ou d'autresantago­nistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desmodifications de l'état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée). Dans sa forme la plus sévère, le syndromeséroto­ninergique peut ressembler à un SMN, qui comporte une hyperthermie, unerigidité musculaire, une instabilité neurovégétative avec de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales et des altérations de l'étatmental.

Si l'association de la venlafaxine à d'autres substances pouvant affecter lesystème de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/ou dopaminergiques estcliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentationspo­sologiques.

L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pasrecommandée.

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir au cours d'un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Pression artérielle

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d'élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitementimmédiat ont été rapportés. L'existence d'une pression artérielle élevéedevra être recherchée attentivement chez tous les patients, et toutehypertension artérielle pré-existante devra être contrôlée avant dedébuter le traitement. La pression artérielle devra être contrôléepéri­odiquement, après instauration du traitement et après les augmentationsde posologie. La prudence est de mise chez les patients qui présentent despathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations depression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Fréquence cardiaque

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

Pathologie cardiaque et risque d'arythmie

La venlafaxine n'a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l'expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointe (TdP), detachycardie ventriculaire et d'arythmie cardiaque fatale ont été rapportésavec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patientsprésentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc/TdP. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéficesattendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant unrisque élevé d'arythmie cardiaque sévère ou d’allongement del’intervalle QTc.

Convulsions

Des convulsions peuvent survenir lors d'un traitement par venlafaxine. Commeavec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être instaurée avecprudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions, et lespatients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En cas decrise convulsive, le traitement doit être interrompu.

Hyponatrémie

Des cas d'hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del'hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued'une hyponatrémie.

Saignements anormaux

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl'agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d‘ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragie, peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine.

Comme avec d'autres médicaments inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprédisposés aux saignements, comme les patients sous anticoagulants et sousantiagrégants plaquettaires.

Les ISRS et IRSN peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Cholestérolémie

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d'un traitement aulong cours.

Co-administration avec des produits amaigrissants

La sécurité d'emploi et l'efficacité du traitement par venlafaxine enassociation à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n'ont pas étéétablies. L'administration concomitante de venlafaxine et de produitsamaigris­sants n'est pas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée pourperdre du poids, seul ou en association avec d'autres produits.

Manie/hypomanie

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l'humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d'autres antidépresseurs, lavenlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Agressivité

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayantreçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl'instauration du traitement, lors de changements de posologie et à l'arrêt dutraitement.

Comme avec d'autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'agressivité.

Arrêt du traitement

La survenue d’effets à l’arrêt d’un traitement par antidépresseurest bien connue, et ces effets peuvent parfois être prolongés et sévères.Des cas de suicide, d’idées suicidaires et d’agressivité ont étéobservés chez des patients à l’occasion de modifications posologiques devenlafaxine, y compris à l’arrêt du traitement. Les patients doivent doncêtre étroitement surveillés lorsque la dose est réduite ou à l’arrêt dutraitement (voir ci-dessus rubrique 4.4 – Suicide/idées suicidaires ouaggravation clinique, et Agressivité).

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l'arrêt dutraitement, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles essais cliniques, des événements indésirables étaient observés àl'arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive ou aprèsinterruption du traitement) chez approximativement 31 % des patients traitéspar la venlafaxine et 17 % des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements, céphalées, troubles visuels et hypertension.Gé­néralement, ces symptômes sont légers à modérés ; cependant chezcertains patients, leur intensité peut être sévère.

Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt dutraitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ont étérapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger chez certainspatients (2–3 mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors del'arrêt du traitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxine surune durée de plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient (voirrubrique 4.2). Chez certains patients, l’arrêt du traitement peut prendreplusieurs mois ou plus.

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d'uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d'une incapacité àrester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souvent dèsles premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l'augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Sécheresse buccale

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar la venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l'importance de l'hygiène dentaire.

Diabète

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d'un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d'insuline et/ou d'hypoglycémiants par voie orale peuts'avérer nécessaire.

Interactions médicamenteuses testées en laboratoire

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

VENLAFAXINE KRKA L.P. contient du saccharose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucraseisomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide n'est pasrecommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement par lavenlafaxine peut être débuté après une période d'arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

IMAO non sélectif, réversible (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez des patientsayant récemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine,ou ayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuterun IMAO. Ces réactions incluaient des tremblements, des myoclonies, unediaphorèse, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, dessensations vertigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndromemalin des neuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­que,pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement parvenlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante d'autressubstances susceptibles d'affecter le système de neurotransmet­teurssérotoni­nergiques (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, lesamphétamines, le lithium, la sibutramine, le millepertuis [Hypericumper­foratum], le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorpha­ne,le tapentadol, la péthidine, la méthadone et la pentazocine), avec lesmédicaments altérant le métabolisme sérotoninergique (tels que les IMAO, ex.: le bleu de méthylène), avec les précurseurs de la sérotonine (comme lessuppléments contenant du tryptophane) ou avec les antipsychotiques oud’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Si l'association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'instauration du traitement et des augmentations posologiques. L'utilisation­concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que lessuppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Substances agissant sur le SNC

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avecd'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d'autres substances agissant sur le SNC.

Éthanol

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, commepour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d'éviter la consommation d'alcool.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments allongeant l’intervalle QTc. L’administrati­onconcomitante de ces médicaments doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide)

· certains antipsychotiques (par exemple le thioridazine)

· certains macrolides (par exemple l’érythromycine)

· certains antihistaminiques

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple lamoxifloxacine)

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour augmenter significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Effet d’autres médicaments sur la venlafaxine

Kétoconazole (Inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del'ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 %chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4 (ex: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d'un patient comprend une association d'un inhibiteur du CYP3A4 et devenlafaxine.

Effet de la venlafaxine sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par les isoenzymes du Cytochrome P450

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteurrela­tivement faible du cytochrome CYP2D6. La venlafaxine n’a pas inhibé invivo le CYP3A4 (alprazolam et carbamazépine), le CYP1A2 (caféine) et le CYP2C9(tolbutamide) ou le CYP2C19 (diazépam).

Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l'usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir paragraphe « Syndromeséroto­ninergique »).

Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'estconnue.

Imipramine

La venlafaxine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'imipramine et du2-OH-imipramine. Lors de l'administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l'ASC du2-OH-désipramine a été observée. L'imipramine n'a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue. L'administrati­onconcomitante de venlafaxine et d'imipramine doit être faite avec prudence.

Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l'halopéridol administré par voie oralea montré une réduction de 42 % de la clairance totale, une augmentation de70 % de l'ASC, une augmentation de 88 % de la Cmax, mais aucune modificationde la demi-vie de l'halopéridol. Ces observations doivent être prises encompte chez les patients traités par une association d'halopéridol et devenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pasconnue.

Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50 % l'ASC de larispéridone mais n'a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Métoprolol

L'administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d'interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d'environ 30–40 %, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l'alpha-hydroxymétoprolol. La pertinenceclinique de cette observation chez les patients hypertendus n'est pas connue. Lemétoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine oude son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. La prudence estrecommandée en cas d'administration concomitante de venlafaxine et demétoprolol.

Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une réduction de28 % de l'ASC et une réduction de 36 % de la Cmax pour cette substance.L'in­dinavir n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et de laO-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

Contraceptifs oraux

Depuis la commercialisation, des grossesses non désirées ont étérapportées chez des patientes sous venlafaxine prenant des contraceptifs oraux.Cependant, il n’existe pas de preuve évidente indiquant que ces grossessessont le résultat d’interactions médicamenteuses avec la venlafaxine. Aucuneétude d’interaction avec des contraceptifs hormonaux n’a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pasconnu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte que siles bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSN dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu'à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenterle risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entreHTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec lavenlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de larecapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage,soit à des signes d'imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité des cas,ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl'accouche­ment.

La venlafaxine et son métabolite actif, l’O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l'enfant allaité ne peut êtreexclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou depoursuivre/a­rrêter le traitement par VENLAFAXINE KRKA L.P. doit être prise, entenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et de ceux dutraitement par VENLAFAXINE KRKA L.P. pour la mère.

Une diminution de la fertilité a été observée lors d’une étude danslaquelle des rats mâles et femelles ont été exposés àl'O-déméthylvenla­faxine. La pertinence de ces résultats pour l’hommen’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables rapportées commetrès fréquentes (> 1/10) ont été les nausées, la sécheresse buccale,les céphalées et l’hypersudation (incluant les sueurs nocturnes).

Les réactions indésirables sont énumérées ci-après, par classeanatomico-fonctionnelle, par catégorie de fréquence et dans l’ordredécroissant de gravité médicale pour chaque catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100),rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Effets indésirables identifié après commercialisation

*a Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

*bVoir rubrique 4.4

*c Dans les analyses cumulées d’études cliniques, l’incidence descéphalées était similaire dans le groupe venlafaxine et dans le groupeplacebo.

d Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSN (voir rubriques 4.4, 4.6).

Arrêt du traitement

L'arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu'il est brutal) conduithabitu­ellement à des symptômes de sevrage. Les réactions les plusfréquemment observées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (ycompris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêvesintenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements,ver­tiges, céphalées, syndrome grippal, troubles visuels et hypertension.Gé­néralement, ces symptômes sont légers à modérés et disparaissentspon­tanément ; cependant chez certains patients ils peuvent être sévèreset/ou prolongés. Par conséquent, lorsque le traitement par la venlafaxinen'est plus nécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement laposologie (voir rubriques 4.2 et 4.4). Cependant, chez certains patients, uneagressivité marquée et des idées suicidaires ont été observées lorsque lesdoses ont été réduites ou à l’arrêt du traitement (voir rubriques4.2 et 4­.4).

En général, le profil d'effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d'appétit, perte de poids, augmentation de la pressionartérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont été observés(voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables à type d'idées suicidaires ont étéobservées dans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd'hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d'auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised'alcool et/ou d'autres médicaments. Les événements les plus fréquemmentrap­portés au cours d'un surdosage comportent une tachycardie, des modificationsdu niveau de conscience (allant d'une somnolence à un coma), une mydriase, desconvulsions et vomissements. Les autres événements rapportés incluent desmodifications électrocardio­graphiques (ex : allongement de l'intervalle QT,bloc de branche, allongement du QRS), une tachycardie ventriculaire, unebradycardie, une hypotension, des vertiges, et un décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités parvenlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celuides patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé,la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas desurdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités parvenlafaxine, n'est pas clairement établie. Afin de réduire le risque desurdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petitequantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge dupatient.

Traitement recommandé

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'inductionde vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqués'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques­.L'administra­tion de charbon activé peut également limiter l'absorption de lasubstance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion etl'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Iln'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanaleptique, autres Antidépresseur­s,code ATC : N06AX16.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'hommesemble être associé à la potentialisation de l'activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite,l’O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteurfaible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actifréduisent la sensibilité ß-adrénergique après administration aigüe (doseunique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture deneurotransmet­teurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sonttrès similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à courtterme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu,randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacitéde la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationprolongée soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

Trouble Anxiété généralisée

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de l'anxiété généralisée (TAG) a été établie dans deuxétudes contrôlées versus placebo de 8 semaines à dose fixe (75 à225 mg/jour), dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dosefixe (75 à 225 mg/jour) et dans une étude contrôlée versus placebo de6 mois à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), chez des patients adultesambula­toires.

Malgré l'existence de preuves en faveur de la supériorité d'une posologiede 37,5 mg/jour sur le placebo, cette posologie n'a pas été systématiquemen­taussi efficace que les posologies plus élevées.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour. Dans l'étude à 6 mois, aucunedémonstration n'a été faite d'une efficacité supérieure dans le groupeayant reçu des doses allant de 150 à 225 mg/jour par rapport à celui ayantreçu des doses de 75 mg/jour.

Trouble panique

L'efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement du trouble panique a été établie dans deux études en double insude 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre placebo, chez des patientsadultes ambulatoires présentant un trouble panique avec ou sans agoraphobie.Dans les études dans le trouble panique, la posologie initiale était de37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixesde 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dansl'autre étude.

L'efficacité a également été établie dans une étude long-terme endouble insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles sur lasécurité d'emploi, l'efficacité et la prévention des rechutes à long termechez des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu à un traitement enouvert. Les patients continuaient à être traités à la même posologie devenlafaxine qu'en fin de phase ouverte (75, 150 ou 225 mg/jour).

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude rigoureuse consacrée à l’intervalle QTC menée chez dessujets sains, la venlafaxine n’a pas prolongé l’intervalle QT de façoncliniquement significative par la prise d’une dose supra-thérapeutique de450 mg/jour (administrée en 225 mg deux fois par jour). Cependant, des cas deprolongation de l’intervalle QTc/TdP et d’arythmie ventriculaire ont étérapportés après la commercialisation, en particulier en cas de surdosage ouchez les patients ayant d’autres facteurs de risque de prolongation del’intervalle QTc/TdP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 5±2heures et 11±2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral à dosesrépétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéaire pourdes doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme présystémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures. Après administration de gélules àlibération prolongée de venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximalesde venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures,respec­tivement. Quand des posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxinesont administrées en comprimé à libération immédiate ou en gélule àlibération prolongée, la gélule à libération prolongée présente un tauxd'absorption plus lent mais le même niveau final d'absorption que le compriméà libération immédiate. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité dela venlafaxine et de l'ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de4,4±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthylvenla­faxine, par le CYP3A4.

Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est un faibleinhibiteur du CYP2D6. La venlafaxine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni leCYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urinesen 48 heures sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODVconjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Lesclairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3±0,6 L/h/kg heures et0,4±0,2 L/h/kg.

Âge et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chezles métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser desschémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l'ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle est ànoter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine estallongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduited'environ 56 %. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitantune hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pasrévélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans unelarge gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l'homme. La dose seuil pour l'apparition de cesévénements a été de 1,3 fois la dose utilisée chez l'homme. Le risquepotentiel chez l'homme n'est pas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Talc, dibutyl sebacate, povidone K 30, hydroxypropyl­cellulose,éthyl­cellulose, granulés sucrés (saccharose, amidon de maïs).

Enveloppe de la gélule

Corps : gélatine, dioxyde de titane (E171).

Coiffe : oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 et 100 × 1 gélules àlibération prolongée sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC/­/Aluminium).

Boîtes de 50, 100 et 250 gélules à libération prolongée dans un flacon(PEHD) avec un bouchon à vis en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 104 4 0 : 10 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 105 0 1 : 14 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 106 7 9 : 20 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 107 3 0 : 28 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 109 6 9 : 30 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 110 4 1 : 50 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 111 0 2 : 98 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC<­em>Aluminium)­.</em>

· 34009 496 112 7 0 : 100 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDCA­luminium).

· 34009 496 113 3 1 : 100 × 1 gélules à libération prolongée sousplaquettes (Aluminium/PVC/PVDC/­/Aluminium).

· 34009 496 115 6 0 : 50 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

· 34009 496 116 2 1 : 100 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

· 34009 496 436 7 7 : 250 gélules à libération prolongée en flacon(PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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