VENLAFAXINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Venlafaxine Mylan 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Venlafaxine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50,00 mg

Sous forme de chlorhydrate de venlafaxine..­.............­.............­.............­.............­.............­....56,56 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 36.67 mg de lactosemonohydraté et de la laque aluminique de jaune orangé S (E 110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération immédiateest de 75 mg /jour répartis en deux ou trois prises à prendre au cours durepas. Les patients ne répondant pas à la posologie initiale de 75 mg/jourpeuvent bénéficier d'une augmentation de posologie jusqu'à une posologiemaximale de 375 mg/jour. Les augmentations posologiques peuvent êtreeffectuées par palier de 2 semaines ou plus. Si cela se justifie sur le planclinique en raison de la sévérité des symptômes, la posologie peut êtreaugmentée à intervalles de temps plus rapprochés, en respectant un minimum de4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie nedevra être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4).La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives des épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives des EDM est la même que celle utilisée pendantl'épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Patients âgés

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n'est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l'âge du patient. Cependant, laprudence s'impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d'insuffisance rénale, de l'éventualité de modifications liées àl'âge de la sensibilité et de l'affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

Population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans)

La venlafaxine n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n'ont pas permis de démontrerl'ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la venlafaxine dans d'autresindications chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas étéétablies.

Patients présentant une insuffisance hépatique

D'une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doit êtreenvisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, uneadaptation individuelle de la posologie parait néanmoins souhaitable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50 % de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un taux de filtration glomérulaire (GRF) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (GFR <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50 %. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d'adapter la posologie au cas par cas.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt de la venlafaxine

L'arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l'arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d'au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). En casde symptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors del'interruption du traitement, le retour à la posologie précédemment prescritepeut être envisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre la diminutionde la posologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les comprimés à libération immédiate devenlafaxine au cours d'un des repas, si possible à heure fixe.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation, destremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l'arrêt d'un traitement par un IMAOirréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d'untraitement par un IMAO (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Population pédiatrique (enfants et les adolescents de moins de 18 ans)

L’utilisation de Venlafaxine Mylan est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentativede suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pourdétecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescentcon­cernant la croissance, la maturation, et le développement cognitif etcomportemental.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’unsyndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, ou des réactionstype Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) peuvent survenir sous traitementpar venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitante avecd’autres agents sérotoninergiques (notamment les ISRS, les IRSN et lestriptans) avec les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergi­que(tels que les IMAO ex. : le bleu de méthylène) ou avec les antipsychotiques oud’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desmodifications de l’état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée).

Dans sa forme la plus sévère, le syndrome sérotoninergique peut ressemblerà un SMN, qui comporte une hyperthermie, une rigidité musculaire, uneinstabilité neurovégétative avec de possibles fluctuations rapides desconstantes vitales et des altérations de l'état mental.

Si l'association de la venlafaxine à d'autres substances pouvant affecter lesystème de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/ou dopaminergiques estcliniquement justifiée, une surveillance attentive du patient est conseillée,par­ticulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentationspo­sologiques.

L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pasrecommandée.

Une mydriase peut survenir au cours d’un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d’élévation sévère de la pression artérielle nécessitant untraitement immédiat ont été rapportés. L’existence d’une pressionartérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous lespatients, et toute hypertension artérielle préexistante devra êtrecontrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra êtrecontrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après lesaugmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desélévations de pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

La venlafaxine n’a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l’expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointe (TdP), detachycardie ventriculaire et d’arythmie cardiaque fatale ont été rapportésavec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez les patientsprésentant d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc/TdP. Les risques encourus doivent être soupesés au regard des bénéficesattendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant unrisque élevé d'arythmie cardiaque sévère ou d’allongement del’intervalle QTc.

Des convulsions peuvent survenir lors d’un traitement par venlafaxine.Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit êtreinstaurée avec prudence chez les patients présentant des antécédents deconvulsions, et les patients concernés doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite. En cas de crise convulsive, le traitement doit êtreinterrompu.

Des cas d’hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued’une hyponatrémie.

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl’agrégation plaquettaire. Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d’ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragie peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine.

Comme avec d’autres médicaments inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprédisposés aux saignements, comme les patients sous anticoagulants et sousantiagrégants plaquettaires.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubrique 4.6 et 4.8).

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3% des patients traités par venlafaxine et 0,0% des patientstraités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d’un traitement aulong cours.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du traitement par venlafaxine enassociation à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n’ont pasété établies. L’administration concomitante de venlafaxine et de produitsamaigris­sants n’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquéepour perdre du poids, seule ou en association avec d’autres produits.

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l’humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine. Comme avec d’autres antidépresseurs,la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayantreçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl’instauration du traitement, lors de changements de posologie et àl’arrêt du traitement.

Comme avec d’autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d’agressivité.

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l’arrêt dutraitement, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles essais cliniques, des événements indésirables étaient observés àl’arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive des doses ouaprès interruption du traitement) chez approximativement 31% des patientstraités par la venlafaxine et 17% des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés ; cependant chez certains patients, leur intensité peutêtre sévère.

Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt dutraitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ont étérapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, bien qu’ils puissent se prolonger chez certainspatients (2–3 mois ou plus).

Par conséquent, il est conseillé, lors de l’arrêt du traitement, dediminuer progressivement les doses de venlafaxine sur une durée de plusieurssemaines ou mois, suivant les besoins du patient (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d’uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d’une incapacitéà rester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souventdès les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l’augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l’importance de l’hygiène dentaire.

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d’un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants par voie orale peuts’avérer nécessaire.

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquerdes réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide n'est pasrecommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement par lavenlafaxine peut être débuté après une période d'arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avantl'instauration d'un traitement par un IMAO réversible (voir rubrique 4.4).

+ IMAO réversible non sélectif, (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez des patientsayant récemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine,ou ayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuterun IMAO. Ces réactions incluaient des tremblements, des myoclonies, unediaphorèse, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, dessensations vertigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndromemalin des neuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergi­quepouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement parvenlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante d'autressubstances susceptibles d'affecter le système de neurotransmet­teurssérotoni­nergiques (notamment les triptans, les ISRS, les IRSN, le lithium, lasibutramine, le tramadol, le millepertuis [Hypericum perforatum]), avec lesmédicaments altérant le métabolisme sérotoninergique (tels que les IMAO ; ex: le bleu de méthylène), ou avec les précurseurs de la sérotonine (comme lessuppléments contenant du tryptophane).

Si l'association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'instauration du traitement et des augmentations posologiques. L'utilisation­concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que lessuppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avecd'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d'autres substances agissant sur le SNC.

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, commepour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d'éviter la consommation d'alcool.

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments allongeant l’intervalle QTc. L’administrati­onconcomitante de ces médicaments doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide) ;

· certains antipsychotiques (par exemple le thioridazine) ;

· certains macrolides (par exemple l’érythromycine) ;

· certains antihistaminiques ;

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple lamoxifloxacine).

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour augmenter significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Effet de la venlafaxine sur d’autres médicaments métabolisés par lesisoenzymes du Cytochrome P450 :

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur faible duCYP2D6. La venlafaxine n’inhibe pas le CYP3A4 (alprazolam et carbamazépine),le CYP1A2 (caféine), et le CYP2C9 (tolbutamide) ou le CYP2C19 (diazépam)in vivo.

+ Kétoconazole (Inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del'ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 %chez les patients ML et MR du CYP2D6) et de la O-déméthylvenlafaxine (derespectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L'usage concomitant d'inhibiteurs du CYP3A4(ex: atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d'un patient comprend une association d'un inhibiteur du CYP3A4 et devenlafaxine.

+ Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l'usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir paragraphe « Syndromeséroto­ninergique »).

+ Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de la O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'estconnue.

+ Imipramine

La venlafaxine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'imipramine et du2-OH-imipramine. Lors de l'administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l'ASC du2-OH-désipramine a été observée. L'imipramine n'a pas affecté lapharmacocinétique de la venlafaxine et de la O-déméthylvenla­faxine. Lasignification clinique de cette interaction n'est pas connue. L'administrati­onconcomitante de venlafaxine et d'imipramine doit être faite avec prudence.

+ Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l'halopéridol administré par voie oralea montré une réduction de 42 % de la clairance totale, une augmentation de70 % de l'ASC, une augmentation de 88 % de la Cmax, mais aucune modificationde la demi-vie de l'halopéridol. Ces observations doivent être prises encompte chez les patients traités par une association d'halopéridol et devenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pasconnue.

+ Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50 % l'ASC de larispéridone mais n'a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

+ Métoprolol

L'administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d'interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d'environ 30–40%, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l'alpha-hydroxymétoprolol. La pertinenceclinique de cette observation chez les patients hypertendus n'est pas connue. Lemétoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine oude son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. La prudence estrecommandée en cas d'administration concomitante de venlafaxine et demétoprolol.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une réduction de28% de l'ASC et une réduction de 36% de la Cmax pour cette substance.L'in­dinavir n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et de laO-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interaction n'estpas connue.

+ Contraceptifs oraux

Au cours de la commercialisation, des grossesses non désirées ont étésignalées chez des sujets prenant des contraceptifs oraux pendant leurtraitement par la venlafaxine. Il n'y a aucune preuve claire que ces grossessesétaient le résultat d'une interaction médicamenteuse avec la venlafaxine.Aucune étude d'interaction avec les contraceptifs hormonaux n'a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte quesi les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation d'ISRSpendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pouvait augmenterle risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAP). Bien qu'aucune étude n'ait étudié l’existence d’une associationentre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avecla venlafaxine, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (inhibition de larecapture de la sérotonine).

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage,soit à des signes d’imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité descas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl’accouche­ment.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédent la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l'arrêt de l'allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peutêtre exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter­l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par Venlafaxine Mylandoit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et de ceux du traitement par Venlafaxine Mylan pour la mère.

Une diminution de la fertilité a été observée lors d’une étude danslaquelle des rats mâles et femelles ont été exposés àl’O-déméthylvenla­faxine. La pertinence de ces résultats pour l’hommen’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les réactions indésirables les plusfréquemment rapportées (> 1/10) ont été les nausées, la sécheressebuccale, les céphalées et l’hypersudation (incluant les sueursnocturnes).

Les réactions indésirables sont énumérées ci-après, par classeanatomico-fonctionnelle et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

* Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

Voir rubrique 4.4.

Dans les analyses cumulées d’études cliniques, l’incidence descéphalées était similaire dans le groupe venlafaxine et dans le groupeplacebo.

**** Cet évènement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRSet IRSNA (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu’il est brutal)conduit habituellement à des symptômes de sevrage. Les réactions les plusfréquemment observées sont : sensations vertigineuses, troubles de lasensibilité (y compris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnieet rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements,trem­blements, vertiges, céphalées et syndrome grippal. Généralement, cessymptômes sont légers à modérés et disparaissent spontanément ; cependant,chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Parconséquent, lorsque le traitement par la venlafaxine n’est plus nécessaire,il est conseillé de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques4.2 et 4­.4).

En général, le profil d’effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d’appétit, perte de poids, augmentation de lapression artérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont étéobservés (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables à type d’idées suicidaires ont étéobservées dans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd’hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d’auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised'alcool et/ou d'autres médicaments.

Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d'un surdosagecomportent une tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allantd'une somnolence à un coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements.Les autres événements rapportés incluent des modificationsé­lectrocardiograp­hiques (ex. : allongement de l'intervalle QT, bloc debranche, allongement du QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie,une hypotension, des vertiges, et des décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiquesont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids desfacteurs de risque de suicide est supérieur à celui des patients traités parISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilitéde la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certainescarac­téristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairementétablie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions devenlafaxine devront se limiter à la plus petite quantité de médicamentcom­patible avec une bonne prise en charge du patient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d'inhalation, l'inductionde vomissements n'est pas recommandée. Le lavage gastrique peut être indiqués'il est effectué peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques­.L'administra­tion de charbon activé peut également limiter l'absorption de lasubstance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion etl'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles de présenter un intérêt. Iln'existe pas d'antidotes spécifiques connus de la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :NO6AX16.

Mécanisme d’action

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'hommesemble être associé à la potentialisation de l'activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, laO-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteurfaible de la recapture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actifréduisent la sensibilité ß-adrénergique après administration aigüe (doseunique) et chronique. En ce qui concerne l'action globale sur la recapture deneurotransmet­teurs et la liaison aux récepteurs, la venlafaxine et l'ODV sonttrès similaires.

In vitro, la venlafaxine n'a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L'activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd'autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d'activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n'a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq études à courtterme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, en double insu,randomisées, et à des posologies allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacitéde la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodesdépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, de 8 à12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologies allant de 75 à225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationprolongée soit pour recevoir un placebo, pour une durée d'observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d'épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La venlafaxine est fortement métabolisée, essentiellement en sonmétabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiquesmo­yennes ± Ecart Type de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l'état d'équilibrede la venlafaxine et de l'ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées. La venlafaxine et l'ODV présentent une cinétique linéairepour des doses comprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40 % à 45 % en raison d'un métabolisme présystémique.Après administration de venlafaxine à libération immédiate, lesconcentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesrespec­tivement en 2 et 3 heures.

Après administration de gélules à libération prolongée de venlafaxine,les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintesdans les 5,5 heures et 9 heures, respectivement. Quand des posologiesquo­tidiennes équivalentes de venlafaxine sont administrées en comprimé àlibération immédiate ou en gélule à libération prolongée, la gélule àlibération prolongée présente un taux d'absorption plus lent mais le mêmeniveau final d'absorption que le comprimé à libération immédiate. Lesaliments n'affectent pas la biodisponibilité de la venlafaxine etde l'ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l'ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l'état d'équilibre est de 4,4 ±1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. Des études invitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 enson principal métabolite actif, l'ODV. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moinsactif, la N-déméthylvenla­faxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et invivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. Lavenlafaxine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine sont retrouvés dans les urinesen 48 heures, sous forme inchangée (5 %), d'ODV non conjugué (29 %), d'ODVconjugué (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Lesclairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l'état d'équilibre de lavenlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 L/h/kg et 0,4 ±0,2 L/h/kg.

Age et sexe

L'âge et le sexe du sujet n'ont pas d'effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l'exposition totale (ASC) de venlafaxine et d'ODV est similaire chezles métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser desschémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l'ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale.

La clairance aussi bien de la venlafaxine que de l'ODV est réduite. Uneimportante variabilité interindividuelle est à noter. Les données chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine estallongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 %, par rapportaux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied'élimination de l'ODV est allongée d'environ 142 % et la clairance réduited'environ 56 %.

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitant une hémodialyse(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n'ont pasrévélé de carcinogénicité. La venlafaxine n'était pas mutagène dans unelarge gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l'homme.

La dose seuil pour l'apparition de ces évènements a été de 1,3 fois ladose utilisée chez l'homme. Le risque potentiel chez l'homme n'estpas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l'ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone K30,croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, eau purifiée.

Pelliculage : OPADRY orange : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400,laque aluminique de jaune orangé S (E 110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

30 comprimés dans des flacons haute densité avec bouchons enpolyéthylène basse densité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 353 6 5: plaquette(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s).

· 34009 385 354 2 6: flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de30 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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