VENLAFAXINE MYLAN LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VENLAFAXINE MYLAN LP 37,5 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une gélule contient 42,43 mg de chlorhydrate de venlafaxine, correspondantà 37,5 mg de venlafaxine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque à libération prolongée, de couleur blanche, portant lamention « VEN » sur la coiffe de la gélule et « 37,5 » sur le corps de lagélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention des récidives des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble d’anxiété généralisée.

Traitement du trouble d’anxiété sociale (phobie sociale).

Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Episodes dépressifs majeurs

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d’une augmentation deposologie jusqu’à une posologie maximale de 375 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus. Sicela se justifie sur le plan clinique en raison de la sévérité dessymptômes, la posologie peut être augmentée à intervalles de temps plusrapprochés, en respectant un minimum de 4 jours.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut égalementêtre justifié pour la prévention des récidives des épisodes dépressifsmajeurs (EDM). Dans la plupart des cas, la posologie recommandée dans laprévention des récidives des EDM est la même que celle utilisée pendantl’épisode actuel.

Le traitement antidépresseur doit être poursuivi pendant au moins 6 moisaprès la rémission.

Trouble Anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongéeest de 75 mg en une prise quotidienne. Les patients ne répondant pas à laposologie initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d’une augmentation deposologie jusqu’à une posologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentationspo­sologiques peuvent être effectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

La posologie recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de75 mg en une prise quotidienne. Il n’a pas été démontré que desposologies plus élevées permettaient d’obtenir un bénéficeadditi­onnel.

Cependant, chez certains patients qui ne répondent pas à la posologieinitiale de 75 mg/jour, une augmentation de la dose peut être envisagéejusqu’à une posologie maximale de 225 mg/jour. La posologie peut êtreaugmentée par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d’utiliser une posologie de 37,5 mg/jour de venlafaxineà libération prolongée pendant 7 jours. La posologie doit ensuite êtreaugmentée à 75 mg/jour. Les patients ne répondant pas à la posologie de75 mg/jour peuvent bénéficier d’une augmentation de posologie jusqu’àune posologie maximale de 225 mg/jour. Les augmentations posologiques peuventêtre effectuées par paliers de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables dose-dépendants, la posologiene devra être augmentée qu’après une évaluation clinique (voir rubrique4.4). La posologie minimale efficace doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pour une durée suffisante,gé­néralement de plusieurs mois ou plus. Le traitement doit être réévaluérégulière­ment au cas par cas.

Utilisation chez les patients âgés

Aucun ajustement spécifique de la dose de venlafaxine n’est considérécomme nécessaire sur le seul critère de l’âge du patient. Cependant, laprudence s’impose au cours du traitement de patients âgés (ex : en raison durisque d’insuffisance rénale, de l’éventualité de modifications liées àl’âge de la sensibilité et de l’affinité des neurotransmet­teurs). Laposologie minimale efficace devra toujours être utilisée et les patientsdevront être attentivement surveillés lors de toute augmentation deposologie.

Population pédiatrique (enfants et les adolescents de moins de18 ans)

La venlafaxine n’est pas recommandée chez les enfants et lesadolescents.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescentspré­sentant un épisode dépressif majeur n’ont pas permis de démontrerl’ef­ficacité de la venlafaxine et ne soutiennent pas son utilisation chez cespatients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la venlafaxine dans d’autresindications chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pasété établies.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

D’une manière générale, une réduction de la posologie de 50 % doitêtre envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée. En raison de la variabilité interindividuelle de laclairance, une adaptation individuelle de la posologie parait néanmoinssouha­itable.

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées. La prudence est recommandée et une réduction de plusde 50% de la posologie doit être envisagée. Le bénéfice potentiel devraêtre soupesé au regard du risque en cas de traitement de patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Bien qu’aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patientsprésentant un taux de filtration glomérulaire (GRF) entre 30 et70 ml/minute, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés etchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (GFR <30 ml/min), la posologie devra être réduite de 50%. Du fait de lavariabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, il estsouhaitable d’adapter la posologie au cas par cas.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt de la venlafaxine

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par la venlafaxine, la posologie devra être progressivemen­tdiminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines afin de réduire lerisque de survenue de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En cas de symptômes mal tolérés après une diminution de dose ou lors del’interruption du traitement, le retour à la posologie précédemmentpres­crite peut être envisagé. Par la suite, le médecin pourra reprendre ladiminution de la posologie, mais à un rythme plus progressif.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules à libération prolongée devenlafaxine au cours d’un des repas, si possible à heure fixe. Les gélulesdoivent être avalées avec un peu de liquide, et ne doivent être ni coupées,ni écrasées, ni croquées ou dissoutes.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libérationimmédiate peuvent passer aux gélules à libération prolongée de venlafaxine,à la posologie quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, descomprimés à libération immédiate de 37,5 mg de venlafaxine en deux prisespar jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des ajustements posologiquesin­dividuels peuvent être nécessaires.

Les gélules de venlafaxine à libération prolongée contiennent dessphéroïdes qui libèrent lentement le médicament dans l’appareil digestif.La fraction insoluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut êtreretrouvée dans les selles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association à un traitement par inhibiteurs irréversibles de lamonoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée en raison du risque de survenued’un syndrome sérotoninergique, se manifestant notamment par une agitation,des tremblements et une hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être débutéedans les 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un IMAOirréversible.

La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début d’untraitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

L’utilisation de VENLAFAXINE MYLAN LP est déconseillée chez les enfantset adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoinsprise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pourdétecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne disposed’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescentcon­cernant la croissance, la maturation et le développement cognitif etcomportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’unsyndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, ou des réactionstype Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) peuvent survenir sous traitementpar venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitante avecd’autres agents sérotoninergiques (notamment les ISRS, les IRSN, lesamphétamines et les triptans) avec les médicaments altérant le métabolismesé­rotoninergique (tels que les IMAO ex. : le bleu de méthylène), ou avec lesantipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comporter desaltérations de l’état mental (ex : agitation, hallucinations, coma), desmanifestations dysautonomiques (ex : tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des atteintes neuromusculaires (ex : hyperréflexie,in­coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (ex : nausées,vomis­sements, diarrhée).

Dans sa forme la plus sévère, le syndrome sérotoninergique peut ressemblerà un SMN, qui comporte une hyperthermie, une rigidité musculaire, uneinstabilité neurovégétative avec de possibles fluctuations rapides desconstantes vitales et des altérations de l’état mental.

Si l’association de la venlafaxine à d’autres substances pouvantaffecter le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques et/oudopaminer­giques est cliniquement justifiée, une surveillance attentive dupatient est conseillée, particulièrement lors de l’instauration dutraitement et des augmentations posologiques.

L’utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de lasérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pasrecommandée.

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir au cours d’un traitement par la venlafaxine. Ilest recommandé de surveiller étroitement les patients présentant une pressionintra­oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu (glaucome à anglefermé).

Pression artérielle

Des élévations de pression artérielle dose-dépendantes ont étéfréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, descas d’élévation sévère de la pression artérielle nécessitant untraitement immédiat ont été rapportés. L’existence d’une pressionartérielle élevée devra être recherchée attentivement chez tous lespatients, et toute hypertension artérielle pré-existante devra êtrecontrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle devra êtrecontrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après lesaugmentations de posologie.

La prudence est de mise chez les patients qui présentent des pathologiessous-jacentes pouvant être aggravées par des élévations de pressionartérielle, comme une insuffisance cardiaque.

Fréquence cardiaque

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulierà des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients quiprésentent des pathologies sous-jacentes pouvant être aggravées par desaugmentations de la fréquence cardiaque.

Pathologie cardiaque et risque d’arythmie

La venlafaxine n’a pas été évaluée chez les patients ayant unantécédent récent d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable. Elledoit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Dans l’expérience acquise depuis la commercialisation, des casd’allongement de l’intervalle QTc, de torsades de pointes (TdP), detachycardie ventriculaire et d’arythmies cardiaques fatales ont étérapportés avec la venlafaxine, en particulier lors de surdosage ou chez lespatients présentant d’autres facteurs de risque d’allongement del’intervalle QTc/ TdP. Les risques encourus doivent être soupesés au regarddes bénéfices attendus avant de prescrire la venlafaxine chez des patientsprésentant un risque élevé d'arythmie cardiaque sévère ou d’allongementde l’intervalle QTc. (voir rubrique 5.1).

Convulsions

Des convulsions peuvent survenir lors d’un traitement par venlafaxine.Comme avec tous les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit êtreinstaurée avec prudence chez les patients présentant des antécédents deconvulsions et les patients concernés doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite. En cas de crise convulsive, le traitement doit êtreinterrompu.

Hyponatrémie

Des cas d’hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent être observés avec la venlafaxine.Cet effet a été signalé plus fréquemment chez des patients hypovolémiquesou déshydratés. Les sujets âgés, les patients sous diurétiques et lespatients hypovolémiques peuvent présenter un risque plus élevé de survenued’une hyponatrémie.

Saignements anormaux

Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent altérerl’agrégation plaquettaire Les évènements hémorragiques liés àl’utilisation des ISRS et des IRSN peuvent varier d’ecchymoses, hématomes,épistaxis et pétéchies à des hémorragies gastro-intestinales engageant lepronostic vital. Le risque d’hémorragie peut être augmenté chez lespatients sous venlafaxine.

Comme avec d’autres médicaments inhibiteurs de la recapture de lasérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprédisposés aux saignements, comme les patients sous anticoagulants et sousantiagrégants plaquettaires.

Cholestérolémie

Dans des études contrôlées contre placebo, des augmentations cliniquementsig­nificatives du cholestérol dans le sang ont été relevées chezrespectivement 5,3 % des patients traités par venlafaxine et 0,0 % despatients traités par placebo depuis au moins 3 mois. Des mesures de lacholestérolémie doivent être envisagées lors d’un traitement aulong cours.

Co-administration avec des produits amaigrissants

La sécurité d’emploi et l’efficacité du traitement par venlafaxine enassociation à des produits amaigrissants, dont la phentermine, n’ont pasété établies. L’administration concomitante de venlafaxine et de produitsamaigris­sants n’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquéepour perdre du poids, seul ou en association avec d’autres produits.

Manie/hypomanie

Un épisode maniaque/hypo­maniaque peut survenir chez une faible proportionde patients présentant des troubles de l’humeur et ayant reçu desantidépresseurs, dont la venlafaxine.

Comme avec d’autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiauxde trouble bipolaire.

Agressivité

Une agressivité peut être observée chez un faible nombre de patients ayantreçu des antidépresseurs, dont la venlafaxine. Ceci a été rapporté àl’instauration du traitement, lors de changements de posologie et àl’arrêt du traitement.

Comme avec d’autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utiliséeavec prudence chez les patients ayant des antécédents d’agressivité.

Arrêt du traitement

La survenue de symptômes de sevrage est fréquente à l’arrêt dutraitement, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles essais cliniques, des événements indésirables étaient observés àl’arrêt du traitement (au cours de la réduction progressive des doses ouaprès interruption du traitement) chez approximativement 31 % des patientstraités par la venlafaxine et 17 % des patients sous placebo.

Le risque de syndrome de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dontla durée de traitement et la posologie, ainsi que le degré de diminution de laposologie.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (dont des paresthésies), troubles du sommeil(dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ouvomissements, tremblements et céphalées. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés ; cependant chez certains patients, leur intensité peutêtre sévère. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivantl’arrêt du traitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ontété rapportés chez des patients ayant, par inadvertance, oublié une prise.Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, bien qu’ils puissent se prolonger chez certainspatients (2–3 mois ou plus). Par conséquent, il est conseillé, lors del’arrêt du traitement, de diminuer progressivement les doses de venlafaxinesur une durée de plusieurs semaines ou mois, suivant les besoins du patient(voir rubrique 4.2).

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la venlafaxine a été associée à la survenue d’uneakathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable oupénible, et par un besoin de bouger souvent, accompagnée d’une incapacitéà rester assis ou debout tranquillement. Celle-ci apparaît le plus souventdès les premières semaines du traitement. Chez les patients présentant cessymptômes, l’augmentation de la posologie peut être préjudiciable.

Sécheresse buccale

Une sécheresse buccale a été rapportée chez 10 % des patients traitéspar la venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries dentaires et lespatients doivent être informés de l’importance de l’hygiène dentaire.

Diabète

Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie peut êtredéséquilibré lors d’un traitement par un ISRS ou par la venlafaxine. Uneadaptation des doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants par voie orale peuts’avérer nécessaire.

Interactions médicamenteuses testées en laboratoire

Au cours des tests de dépistage urinaire de la phéncyclidine (PCP) et del’amphétamine, des résultats faussement positifs ont été rapportés chezles patients prenant de la venlafaxine. Cela est dû au manque de spécificitédes tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent êtreattendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par lavenlafaxine. Les tests de conformité tels que la chromatographie en phasegazeuse et la spectrométrie de masse sépareront la venlafaxine de la PCP et del’amphétamine.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par gélule (23 mg),c’est-à-dire « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

+ IMAO non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec les IMAO nonsélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être débutée dans les14 jours suivants l’arrêt d’un traitement par un IMAO non sélectifirréver­sible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avantl’instauration d’un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voirrubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l’association de lavenlafaxine à un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide n’estpas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, le traitement parla venlafaxine peut être débuté après une période d’arrêt de moins de14 jours. Il est recommandé d’arrêter la venlafaxine au moins 7 joursavant l’instauration d’un traitement par un IMAO irréversible (voirrubrique 4.4).

+ IMAO réversible, non sélectif (linézolide)

Le linézolide (antibiotique) est un IMAO faible, réversible etnon-sélectif et ne doit pas être donné aux patients traités par lavenlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables graves ont été rapportées chez des patientsayant récemment arrêté un IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine,ou ayant récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant de débuterun IMAO. Ces réactions incluaient des tremblements, des myoclonies, unediaphorèse, des nausées, des vomissements, des bouffées vasomotrices, dessensations vertigineuses, et une hyperthermie pouvant faire évoquer un syndromemalin des neuroleptiques, des crises convulsives, et un décès.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique, pouvant engager le pronostic vital, peut survenir soustraitement par venlafaxine, en particulier en cas d’utilisation concomitanteavec d’autres substances susceptibles d’affecter le système deneurotransmet­teurs sérotoninergiques (notamment les triptans, lesamphétamines, les ISRS, les IRSN, le lithium, la sibutramine, le millepertuis[Hy­pericum perforatum], avec les médicaments altérant le métabolismesé­rotoninergique (tels que les IMAO ex. : le bleu de méthylène), ou avec lesprécurseurs de la sérotonine (comme les suppléments contenant dutryptophane).

Si l’association de la venlafaxine à un ISRS, un IRSN, ou un agoniste desrécepteurs de la sérotonine (triptans) est cliniquement justifiée, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del’instauration du traitement et des augmentations posologiques.L’u­tilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine(tels que les suppléments contenant du tryptophane) n’est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Substances agissant sur le SNC

Le risque lié à l’utilisation de la venlafaxine en association avecd’autres substances agissant sur le SNC n’a pas été systématiquemen­tévalué. En conséquence, la prudence est conseillée lorsque la venlafaxineest prise en association à d’autres substances agissant sur le SNC.

Ethanol

Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l’altération descapacités intellectuelles et motrices induite par l’éthanol. Cependant,comme pour toutes substances agissant sur le SNC, il doit être recommandé auxpatients d’éviter la consommation d’alcool.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et/ou d’arythmieven­triculaire (par exemple TdP) est augmenté avec l’utilisation concomitanted’au­tres médicaments allongeant l’intervalle QTc. L’administrati­onconcomitante de ces médicaments doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Les classes correspondantes incluent :

· les médicaments antiarythmiques de classe Ia et III (par exemple laquinidine, l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide)

· certains antipsychotiques (par exemple le thioridazine)

· certains macrolides (par exemple l’érythromycine)

· certains antihistaminiques

· certains antibiotiques de la famille des quinolones (par exemple lamoxifloxacine)

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments connuspour augmenter significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Effet de la venlafaxine sur d’autres médicaments métabolisés par lesisoenzymes du Cytochrome P450 :

Des études in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur faible duCYP2D6. La venlafaxine n’inhibe pas le CYP3A4 (alprazolam et carbamazépine),le CYP1A2 (caféine), et le CYP2C9 (tolbutamide) ou le CYP2C19 (diazépam)in vivo.

Effet d’autres médicaments sur la venlafaxine

+ Kétoconazole (Inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez des métaboliseurslents (ML) et rapides (MR) du CYP2D6 a mis en évidence une augmentation del’ASC (aire sous la courbe) de la venlafaxine (de respectivement 70 % et21 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) et d’e la O-déméthylvenla­faxine(de respectivement 33 % et 23 % chez les patients ML et MR du CYP2D6) aprèsadministration de kétoconazole. L’usage concomitant d’inhibiteurs du CYP3A4(ex : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole,po­saconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine)et de venlafaxine peut accroître les concentrations de venlafaxine etd'O-déméthylvenla­faxine. Par conséquent, la prudence est conseillée si letraitement d’un patient comprend une association d’un inhibiteur du CYP3A4et de venlafaxine.

Effet de la venlafaxine sur d’autres médicaments

+ Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut être induit par l’usage concomitant devenlafaxine et de lithium (voir Syndrome sérotoninergique).

+ Diazépam

La venlafaxine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique et lapharmacodynamie du diazépam, ni sur son métabolite actif, ledéméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétiquede la venlafaxine ni de l’O-déméthylvenla­faxine. Aucune autre interactionphar­macocinétique et/ou pharmacodynamique avec d’autres benzodiazépines­n’est connue.

+ Imipramine

La venlafaxine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’imipramine etde la 2-OH-imipramine. Lors de l’administration de 75 à 150 mg par jour devenlafaxine, une augmentation dose-dépendante de 2,5 à 4,5 fois de l’ASCde la 2-OH-désipramine a été observée.

L’imipramine n’a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine etde la O-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interactionn’est pas connue. L’administration concomitante de venlafaxine etd’imipramine doit être faite avec prudence.

+ Halopéridol

Une étude pharmacocinétique avec l’halopéridol administré par voieorale a montré une réduction de 42% de la clairance totale, une augmentationde 70% de l’ASC, une augmentation de 88% de la Cmax, mais aucune modificationde la demi-vie de l’halopéridol. Ces observations doivent être prises encompte chez les patients traités par une association d’halopéridol et devenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n’est pasconnue.

+ Rispéridone

La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50% l’ASC de larispéridone mais n’a pas affecté significativement le profilpharmaco­cinétique de la fraction active totale (rispéridone plus9-hydroxyrispéri­done). La signification clinique de cette interaction n’estpas connue.

+ Métoprolol

L’administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à desvolontaires sains dans une étude d’interaction pharmacocinétique de ces deuxmédicaments a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques demétoprolol d’environ 30–40%, sans modification des concentration­splasmatiques de son métabolite actif, l’alpha-hydroxymétoprolol. Lapertinence clinique de cette observation chez les patients hypertendus n’estpas connue. Le métoprolol n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de lavenlafaxine ou de son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine. Laprudence est recommandée en cas d’administration concomitante de venlafaxineet de métoprolol.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l’indinavir a montré une réduction de28 % de l’ASC et une réduction de 36 % de la Cmax pour cette substance.L’in­dinavir n’a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine et dela O-déméthylvenla­faxine. La signification clinique de cette interactionn’est pas connue.

+ Contraceptifs oraux

Au cours de la commercialisation, des grossesses non désirées ont étésignalées chez des sujets prenant des contraceptifs oraux pendant leurtraitement par la venlafaxine. Il n'y a aucune preuve claire que ces grossessesétaient le résultat d'une interaction médicamenteuse avec la venlafaxine.Aucune étude d'interaction avec les contraceptifs hormonaux n'a étéréalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu. La venlafaxine ne doit être administrée chez la femme enceinte quesi les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine(IS­RS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent apparaître chez les nouveau-néssi la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou juste avant. Certainsnouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisièmetrimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation parsonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Cescomplications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement.

Si la mère a été traitée par des ISRS/IRSN en fin de grossesse, lessymptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés :irritabilité, tremblement, hypotonie, pleurs persistants, succion ou sommeildifficiles. Ces signes peuvent correspondre, soit à des symptômes de sevrage,soit à des signes d’imprégnation sérotoninergique. Dans la majorité descas, ces complications apparaissent immédiatement ou dans les 24 heures aprèsl’accouche­ment.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRSpendant la grossesse, en particulier en fin de la grossesse, pourrait augmenterle risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) dunouveau-né. Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’existence d’uneassociation entre HTAP et traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut êtreexclu avec la venlafaxine, compte-tenu du mécanisme d’action impliqué(inhibition de la recapture de la sérotonine).

La venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenla­faxine, sontexcrétés dans le lait maternel. Des cas de nourrissons allaités quiprésentaient un tableau associant pleurs persistants, irritabilité et troublesdu sommeil ont été rapportés depuis la commercialisation. Des symptômesévoquant un syndrome de sevrage en venlafaxine ont également été rapportésaprès l’arrêt de l’allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peutêtre exclu. Par conséquent, une décision de poursuivre/arrêter­l’allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par VENLAFAXINE MYLAN LPdoit être prise, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pourl’enfant et de ceux du traitement par VENLAFAXINE MYLAN LP pour la mère.

Une diminution de la fertilité a été observée lors d’une étude danslaquelle des rats mâles et femelles ont été exposés àl’O-déméthylvenla­faxine. La pertinence de ces résultats pour l’Hommen’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Tout médicament psychoactif peut altérer les capacités de jugement, deréflexion et les capacités motrices. Par conséquent, tout patient recevant dela venlafaxine doit être mis en garde sur son aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées (> 1/10) aucours des études cliniques ont été les nausées, la sécheresse buccale, lescéphalées et l’hypersudation (incluant les sueurs nocturnes).

Tableau présentant la liste des effets indésirables

Les réactions indésirables sont énumérées ci-après, par classeanatomico-fonctionnelle, par fréquence et par ordre décroissant de gravitémédicale au sein de chaque catégorie.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables identifiés post-commercialisation

a Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu de temps après sonarrêt (voir rubrique 4.4).

b voir rubrique 4.4

c Dans les études cliniques poolées, l’incidence des céphalées estsimilaire pour la venlafaxine et le placebo.

L’arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu’il est brutal)conduit habituellement à des symptômes de sevrage. Les réactions les plusfréquemment observées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (ycompris paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêvesintenses), agitation ou anxiété, nausées et /ou vomissements, tremblements,ver­tiges, céphalées et syndrome grippal. Généralement, ces symptômes sontlégers à modérés et disparaissent spontanément ; cependant chez certainspatients ils peuvent être sévères et/ou prolongés. Par conséquent, lorsquele traitement par la venlafaxine n’est plus nécessaire, il est conseillé dediminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En général, le profil d’effets indésirables de la venlafaxine (dans desétudes contrôlées contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgésde 6 à 17 ans) était similaire à celui observé chez les adultes. Commechez les adultes, perte d’appétit, perte de poids, augmentation de lapression artérielle, et augmentation du cholestérol dans le sang ont étéobservés (voir rubrique 4.4).

Des réactions indésirables à type d’idées suicidaires ont étéobservées dans les études cliniques pédiatriques. Une augmentation des casd’hostilité et, principalement dans le trouble dépressif majeur,d’auto-agressivité, a également été rapportée.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chezles patients pédiatriques : douleur abdominale, agitation, dyspepsie,ecchy­moses, épistaxis et myalgies.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les données acquises depuis la commercialisation montrent que le surdosageen venlafaxine a été essentiellement rapporté en association avec la prised’alcool et/ou d’autres médicaments.

Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d’un surdosagecomportent une tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allantd’une somnolence à un coma), une mydriase, des convulsions et desvomissements.

Les autres événements rapportés incluent des modificationsé­lectrocardiograp­hiques (ex. : allongement de l’intervalle QT, bloc debranche, allongement du QRS [voir rubrique 5.1]), tachycardie ventriculaire,bra­dycardie, hypotension, vertiges et décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent qu’un surdosage envenlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport àcelui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celuiobservé avec les antidépresseurs tricycliques.

Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités parvenlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide est supérieur à celuides patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé,la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas desurdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités parvenlafaxine, n’est pas clairement établie. Afin de réduire le risque desurdosage, les prescriptions de venlafaxine devront se limiter à la plus petitequantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge dupatient.

Des mesures générales de maintien des fonctions vitales et un traitementsym­ptomatique sont recommandées ; la fréquence cardiaque et les constantesvitales doivent être contrôlées. En cas de risque d’inhalation,l’in­duction de vomissements n’est pas recommandée. Le lavage gastrique peutêtre indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion ou chez lespatients symptomatiques. L’administration de charbon activé peut égalementlimiter l’absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse,l’hémo­perfusion et l’exsanguino-transfusion sont peu susceptibles deprésenter un intérêt. Il n’existe pas d’antidotes spécifiques connus dela venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06A X16

Le mécanisme de l’action antidépressive de la venlafaxine chez l’Hommesemble être associé à la potentialisation de l’activité desneurotransmet­teurs au niveau du système nerveux central. Les étudesprécliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, laO-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine est également un inhibiteurfaible de la recapture de la dopamine.

La venlafaxine et son métabolite actif réduisent la sensibilitéß-adrénergique après administration aigüe (dose unique) et chronique. En cequi concerne l’action globale sur la recapture de neurotransmetteurs et laliaison aux récepteurs, la venlafaxine et l’ODV sont très similaires.

In vitro, la venlafaxine n’a virtuellement aucune affinité pour lesrécepteurs cérébraux muscariniques, cholinergiques, histaminergiques H1 ouα1-adrénergiques du rat. L’activité pharmacologique au niveau de cesrécepteurs peut être liée aux divers effets indésirables, tels que leseffets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires, observés avecd’autres antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède pas d’activité inhibitrice de lamonoamine-oxydase (MAO).

Les études in vitro ont révélé que la venlafaxine n’a aucune affinitépour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L’efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans letraitement des épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinqétudes à court terme, de 4 à 6 semaines, contrôlées contre placebo, endouble insu, randomisées, et à des posologies allant jusqu’à 375 mg/jour.L’ef­ficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitementdes épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à courtterme, de 8 à 12 semaines, contrôlées contre placebo, à des posologiesallant de 75 à 225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients adultes ambulatoires ayantrépondu à un traitement en ouvert de 8 semaines par la venlafaxine àlibération prolongée (75, 150, ou 225 mg) ont été randomisés, soit pourpoursuivre le traitement à la même posologie de venlafaxine à libérationprolongée soit pour recevoir un placebo, pour une durée d’observation desrechutes pouvant atteindre 26 semaines.

Dans une seconde étude à plus long terme, l’efficacité de la venlafaxinedans la prévention des récidives d’épisodes dépressifs a été démontréesur une période de 12 mois dans une étude en double insu, contrôlée contreplacebo, chez des patients adultes ambulatoires présentant des épisodesdépressifs majeurs récurrents et ayant répondu au traitement par venlafaxine(100 à 200 mg/jour, en deux prises par jour) lors de leur dernier épisode dedépression.

Trouble Anxiété généralisée

L’efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de l’anxiété généralisée (TAG) a été établie dans deuxétudes contrôlées versus placebo de 8 semaines à dose fixe (75 à225 mg/jour), dans une étude contrôlée versus placebo de 6 mois à dosefixe (75 à 225 mg/jour) et dans une étude contrôlée versus placebo de6 mois à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), chez des patients adultesambula­toires.

Malgré l’existence de preuves en faveur de la supériorité d’uneposologie de 37,5 mg/jour sur le placebo, cette posologie n’a pas étésystématiquement aussi efficace que les posologies plus élevées.

Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)

L’efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement de la phobie sociale a été établie dans quatre études en doubleinsu et groupes parallèles, de 12 semaines, multicentriques, contrôléesversus placebo, à dose variable, et dans une étude en double insu et groupesparallèles, de 6 mois, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable­conduites chez des patients adultes ambulatoires. Les patients avaient reçu desdoses allant de 75 à 225 mg/jour. Dans l’étude à 6 mois, aucunedémonstration n’a été faite d’une efficacité supérieure dans le groupeayant reçu des doses allant de 150 à 225 mg/jour par rapport à celui ayantreçu des doses de 75 mg/jour.

Trouble panique

L’efficacité des gélules à libération prolongée de venlafaxine dans letraitement du trouble panique a été établie dans deux études en double insude 12 semaines, multicentriques, contrôlées contre placebo, chez des patientsadultes ambulatoires présentant un trouble panique avec ou sans agoraphobie.Dans les études dans le trouble panique, la posologie initiale était de37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixesde 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dansl’autre étude.

L’efficacité a également été établie dans une étude long-terme endouble insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles sur lasécurité d’emploi, l’efficacité et la prévention des rechutes à longterme chez des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu à untraitement en ouvert. Les patients continuaient à être traités à la mêmeposologie de venlafaxine qu’en fin de phase ouverte (75, 150 ou225 mg/jour).

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude rigoureuse consacrée à l’intervalle QTC menée chez dessujets sains, la venlafaxine n’a pas prolongé l’intervalle QT de façoncliniquement significative par la prise d’une dose supra-thérapeutique de450 mg/jour (administrée en 225 mg deux fois par jour).

Cependant, des cas de prolongation de l’intervalle QTc/TdP et d’arythmieven­triculaire ont été rapportés après la commercialisation, en particulieren cas de surdosage ou chez les patients ayant d’autres facteurs de risque deprolongation de l’intervalle QTc/TdP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Au moins 92 % de venlafaxine sont absorbés après administration de dosesorales uniques de venlafaxine à libération immédiate. La biodisponibili­téabsolue est de 40% à 45% en raison d’un métabolisme présystémique. Aprèsadministration de venlafaxine à libération immédiate, les concentration­splasmatiques maximales de venlafaxine et d’ODV sont atteintes respectivementen 2 et 3 heures. Après administration de gélules à libération prolongéede venlafaxine, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine etd’ODV sont atteintes dans les 5,5 heures et 9 heures, respectivement. Quanddes posologies quotidiennes équivalentes de venlafaxine sont administrées encomprimé à libération immédiate ou en gélule à libération prolongée, lagélule à libération prolongée présente un taux d’absorption plus lentmais le même niveau final d’absorption que le comprimé à libérationimmé­diate. Les aliments n’affectent pas la biodisponibilité de lavenlafaxine et de l’ODV.

Aux concentrations thérapeutiques, la venlafaxine et l’ODV sont à peineliées aux protéines plasmatiques humaines (respectivement 27 % et 30 %). Levolume de distribution de la venlafaxine à l’état d’équilibre est de4,4 ± 1,6 L/kg après administration par voie intraveineuse.

La venlafaxine subit un important métabolisme hépatique. La venlafaxine estfortement métabolisée, essentiellement en son métabolite actif, laO-déméthylvenlafaxine (ODV). Des études in vitro et in vivo indiquent que lavenlafaxine est métabolisée par le CYP2D6 en son principal métabolite actif,l’ODV. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine estmétabolisée en un métabolite mineur moins actif, laN-déméthylvenla­faxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et in vivoindiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. La venlafaxinen’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, ni le CYP3A4.

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voierénale. Environ 87 % d’une dose de venlafaxine sont retrouvés dans lesurines en 48 heures sous forme inchangée (5 %), d’ODV non conjugué(29 %), d’ODV conjugué (26 %), ou d’autres métabolites inactifs mineurs(27 %). Les clairances plasmatiques moyennes ± Ecart Type à l’étatd’équilibre de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 1,3 ±0,6 L/h/kg heures et 0,4 ± 0,2 L/h/kg. Les demi-vies plasmatiques moyennes± Ecart Type de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 5 ±2 heures et 11 ± 2 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre dela venlafaxine et de l’ODV sont atteintes en 3 jours de traitement oral àdoses répétées.

La venlafaxine et l’ODV présentent une cinétique linéaire pour des dosescomprises entre 75 mg et 450 mg/jour.

Âge et sexe

L’âge et le sexe du sujet n’ont pas d’effet significatif sur lapharmacocinétique de la venlafaxine et de l’ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont supérieures chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6 comparés aux métaboliseurs rapides. Dans lamesure où l’exposition totale (ASC) de venlafaxine et d’ODV est similairechez les métaboliseurs lents et rapides, il n’est pas nécessaired’u­tiliser des schémas posologiques différents pour ces deux groupes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients de stade A (insuffisance hépatique légère) et de stade B(insuffisance hépatique modérée) de la classification de Child-Pugh, lesdemi-vies de la venlafaxine et de l’ODV sont allongées par rapport aux sujetsayant une fonction hépatique normale. La clairance aussi bien de la venlafaxineque de l’ODV est réduite. Une importante variabilité interindividuelle està noter. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez des patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxineest allongée d’environ 180 % et la clairance réduite d’environ 57 %, parrapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vied’élimination de l’ODV est allongée d’environ 142 % et la clairanceréduite d’environ 56 %.

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitant une hémodialyse(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études menées sur la venlafaxine chez des rats et des souris n’ontpas révélé de carcinogénicité. La venlafaxine n’était pas mutagène dansune large gamme de tests in vitro et in vivo.

Des études animales de toxicité sur la reproduction chez les rats ontrévélé une diminution du poids des petits, une augmentation des mort-nés etune augmentation des décès des petits au cours des 5 premiers joursd'allaitement. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets sont survenus à30 mg/kg/jour, soit 4 fois la posologie quotidienne (calculée en mg/kg) de375 mg/jour de venlafaxine chez l’Homme.

La dose seuil pour l’apparition de ces évènements a été de 1,3 fois ladose utilisée chez l’Homme. Le risque potentiel chez l’Homme n’estpas connu.

Une réduction de la fécondité a été observée dans une étude exposantdes rats mâles et femelles à l’ODV. Cette exposition était environ 1 à2 fois supérieure à la posologie humaine de venlafaxine de 375 mg/jour. Lapertinence de cette observation chez l’Homme n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu d'une gélule : hypromellose, EUDRAGIT RS 100, laurylsulfate desodium, stéarate de magnésium.

Enrobage des comprimés contenus dans la gélule : EUDRAGIT E 12,5.

Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 70, 90, 100, 500 et 1000 gélules sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

30×1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Conditionnement multiple contenant 90 gélules (3 boîtes de 30 gélules)ou 100 gélules (2 boîtes de 50 gélules)

7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 70, 90, 100 ou 250 gélules en flacon(PEHD) de 60 ml, 100 ml, 400 ml et 600 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 408 6 5: 7 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 409 2 6: 10 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 410 0 8: 14 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 411 7 6: 20 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 412 3 7: 25 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 414 6 6: 28 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 415 2 7: 30 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 897 5 7 : 30×1 gélules sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires en (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 34009 388 416 9 5: 50 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 388 417 5 6: 56 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 573 633 2 1: 70 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 573 634 9 9: 100 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 573 635 5 0: 500 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 573 636 1 1: 1000 gélules sous plaquettes en (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 577 059 9 2: 100 gélules en flacon (PEHD) de 100 ml.

· 34009 300 789 2 1 : 30 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page